CISTANCHE ALLE ERBE PER LA MALATTIA RENALE PRODUTTRICE DI IGA - La nefropatia da immunoglobulina A è caratterizzata da risposte immunitarie umorali anticommensali

Discussione

Il segno distintivo diagnostico dell'IgAN è la deposizione di complessi immunitari contenenti IgA nefritogenici carenti di galattosio nel mesangio glomerulare; tuttavia, l'origine e l'innesco della Gd-IgA1 patogena non sono noti. Studi di associazione sull'intero genoma hanno dimostrato che una variante di TNFSF13 (APRIL) è associata alla suscettibilità agli IgAN (9) e contribuisce alla patologia IgAN in un modello sperimentale, e livelli elevati di APRIL sono documentati nei pazienti con IgAN. Il nostro lavoro suggerisce che, nel contesto di alti livelli di BAFF/APRIL, le IgA specifiche del patobionte vengono prodotte in situ all'interno delreneda cellule secernenti anticorpi derivate dalla mucosa che possono contribuire allo sviluppo di IgAN.

Figura 2. La risposta anti-Neisseria nel plasma di pazienti con nefropatia da IgA. I pazienti con IgAN hanno mostrato risposte anti-Neisseria esagerate, influenzate dalle IgA, sia verso le specie Neisseria patogene che non patogene. Gli anticorpi specifici per Neis seria sono stati valutati in un pannello di 4 ceppi di N. meningitidis (Nme) (90/18311, H4476, 208 e 860800) e 4 ceppi commensali (N. lactamica, N. flavescens, N. sicca e N. cinerea). Media e SD mostrate, test U di Mann-Whitney, 2-valore P in coda).

Data l’associazione clinica e sperimentale tra esposizione microbica della mucosa e IgAN, inizialmente abbiamo ipotizzato che ci sarebbero state differenze nel microbiota commensale della mucosa nei pazienti con IgAN. Abbiamo osservato tassi significativamente più elevati di colonizzazione delle tonsille con Neisseria in un'ampia coorte di pazienti con IgAN rispetto ai controlli sani non imparentati con famiglie. Inoltre, i pazienti con IgAN hanno dimostrato un aumento dei livelli sierici di IgA specificamente mirati contro le specie Neisseria sia commensali che patogene.

NUOVA FORMULAZIONE A BASE DI ERBEMALATTIA RENALE PRODUTTRICE DI IGA

Abbiamo ipotizzato che un aumentatoRisposta IgAa Neisseria può contribuire aPatogenesi delle IgAN. Sebbene sia improbabile che le specie Neisseria siano l’unico fattore microbico che contribuisce alla patogenesi dell’IgAN, questa scoperta è stata una preziosa opportunità per esplorare come una risposta immunitaria umorale a un patogeno della mucosa possa contribuire all’immunopatogenesi dell’IgAN. Ci siamo rivolti al nostro modello sperimentale di IgAN in cui abbiamo precedentemente dimostrato che la sovraespressione di BAFF promuove unMalattia renale di tipo IgANche dipende dalla presenza del microbiota commensale (8).

Considerato il requisito del recettore CEACAM umano di colonizzare i nostri topi B-Tg con Neisseria, il nostro modello ha fornito l'opportunità di valutare l'impatto della colonizzazione da parte di un organismo selezionato sulle risposte immunitarie della mucosa e sulla migrazione delle cellule secernenti anticorpi. I nostri risultati in questo modello hanno confermato le nostre osservazioni negli esseri umani secondo cui la risposta dell'ospite a un patobionte orofaringeo, come Neisseria, è associata ad un accumulo aberrante diCellule produttrici di IgA nel renee che l’asse BAFF/APRIL è un cofattore chiave in questa risposta.

Non abbiamo osservato differenze significative nell'istopatologia renale dopo l'infezione da Nme, probabilmente a causa dei limiti del nostro modello. La generazione di marcate differenze nella patologia renale richiederebbe probabilmente più tempo. Tuttavia, il periodo di tempo durante il quale potevamo mantenere la colonizzazione Nme in modo sicuro senza compromettere la salute dei topi era relativamente breve e questo limitava la nostra capacità di valutare la colonizzazione a lungo termine.lesione renale

Esistono prove emergenti che le cellule produttrici di IgA reattive contro gli antigeni presenti sulle superfici della mucosa possono essere trovate oltre i tessuti linfoidi associati alla mucosa. Ad esempio, le plasmacellule produttrici di IgA con bersaglio commensale possono essere rilevate nel sangue e nel midollo osseo (13). Abbiamo recentemente scoperto che plasmacellule e/o plasmablasti produttori di IgA escono dall'intestino e migrano nel sistema nervoso centrale in risposta all'induzione di encefalite sperimentale (2). Il nostro attuale lavoro suggerisce che le cellule produttrici di IgA indotte dall’esposizione a Nme nelle vie aeree migrano verso il rene. Un recente articolo suggerisce la presenza di cellule B CD19-positive che colocalizzano con IgA nelle biopsie umane di IgAN (14). Sono necessari ulteriori lavori per determinare il fenotipo dell'anti-NmeCellule produttrici di IgA localizzate nel renee i meccanismi responsabili di facilitare l'uscita delle cellule verso siti remoti.

Il contributo relativo del tessuto linfoide tonsillare rispetto a quello associato all'intestino allo sviluppo di IgAN è un argomento di dibattito in corso nella comunità nefrologica e ha implicazioni perassistenza clinica (15, 16). 

Figura 3. L'effetto della sovraespressione di BAFF sull'immunità sterilizzante contro N. meningitidis 90/18311. (A) Tasso di colonizzazione Nme in base al genotipo durante l'infezione naive. (B) Carico batterico 24 ore dopo l'infezione secondaria nei controlli della cucciolata. Topi hC-Tg naive sono stati utilizzati come confronto per la carica batterica. (C) 24 ore dopo l'infezione nasale, i topi B × hC-Tg non hanno mostrato una risposta IgA anti-Neisseria esagerata nel rinofaringe. Nei topi non è stata rilevata alcuna IgG anti-Neisseria (non mostrata). (D) Dopo l'infezione nasale, i topi hC-Tg hanno mostrato una risposta sistemica anti-Nme IgG potenziata, ma i topi B × hC-Tg no (1-modo ANOVA F 5.0, P < {{17 }}.01, P aggiustato < 0,05 per i confronti indicati). (E) I topi B × hC-Tg hanno mostrato una risposta sistemica di IgA anti-Nme potenziata con una produzione di IgA anti-Nme 10- volte maggiore (1- modo ANOVA F 2.6, P=0.07) . (F) Il rapporto tra IgA/IgG anti-Nme ha rivelato una risposta sistemica distorta da IgA nei topi B × hC-Tg (1-way ANOVA F 2.3, P=0.09, valore P non aggiustato come mostrato). Tutti i test sono 1-modo ANOVA con il test di Tukey; Vengono visualizzati il ​​valore P corretto, la media e la DS.

La tonsillectomia viene eseguita di routine per trattare l'IgAN in Giappone, supportata dastudi clinicidimostrando efficacia (4, 17). La produzione di APRIL nei campioni di tonsillectomia è aumentata nei pazienti con IgAN rispetto ai campioni non IgAN (18).

Dato l’importante ruolo del tessuto linfoide associato all’intestino nella produzione di IgA, è sorprendente che non abbiamo osservato differenze nel microbiota fecale nei pazienti con IgAN, soprattutto perché questo risultato è in contrasto con precedenti rapporti (19). Ci sono diverse possibili spiegazioni. Il nostro studio potrebbe non essere stato adeguatamente potenziato per rilevare queste differenze. Come dimostrato nella malattia infiammatoria intestinale, potrebbe essere necessario un approccio più sensibile, come il sequenziamento mirato dei batteri rivestiti di IgA, per identificare le specie che causano la malattia (20). È anche possibile che nei topi o negli individui che iperproducono IgA, il trasporto di IgA nel lume attraverso il recettore polimerico delle IgA possa essere un passaggio limitante la velocità e la saturazione di questo meccanismo di trasporto potrebbe comportare un effetto limitato o trascurabile sul microbioma. Nonostante queste potenziali limitazioni, si è tentati di ipotizzare che i nostri dati supportino la possibilità che le esposizioni microbiche alle tonsille svolgano un ruolo più dominante nella produzione di IgA nefritogeniche.

Figura 4. Patologia renale ed espressione di IgA nella nefropatia sperimentale da IgA. (A) Il punteggio semiquantitativo ha rivelato l'espansione mesangiale nei topi che sovraesprimevano BAFF. (B) Immagini rappresentative corrispondenti al punteggio della matrice mesangiale (colorazione PAS, 40× ingrandimento originale) in BAFF-Tg × hCEACAM+ (a), BAFF-tg × hCEACAM + (B × hC-Tg) (b) , BAFF-peso × hCEACAM–/– (c) e BAFF-peso × hCEACAM1–/– (d). La freccia rossa mostra la proliferazione cellulare; la freccia blu mostra l'espansione mesangiale. (C) Sezioni rappresentative che mostrano la colorazione IgA mediante immunoistochimica (stesso ordine di B), confermando la deposizione mesangiale di IgA. (D) Valutazione quantitativa dell'espressione dell'RNA IgA (forma di giunzione secreta) nel tessuto renale. I reni ottenuti da topi doppi transgenici (B × hC-Tg) hanno dimostrato il più alto grado di espressione di mRNA di IgA (P aggiustato di Dunn < 0,05 per confronti con altri gruppi mediante test ANOVA 1- di Kruskal-Wallis). Ingrandimento totale originale, ×40. Vengono mostrati la media e la SD.

Nonostante la sospetta relazione di lunga data tra esposizioni microbiche e IgAN, gli studi sulle risposte sistemiche IgA microbiche specifiche sono limitati. Il nostro studio ha dimostrato che le risposte IgA a un microbo commensale delle vie aeree superiori erano aumentate nell’IgAN. Il nostro modello murino ha dimostrato che l’asse BAFF/APRIL può provocare risposte IgA potenzialmente disadattive alle sfide batteriche delle vie aeree superiori. Inoltre, nel tessuto renale erano rilevabili cellule produttrici di IgA specifiche dell'organismo. Pertanto, nel caso di individui geneticamente predisposti, un organismo commensale normalmente innocuo può assumere il ruolo di patogeno nella misura in cui ha la capacità, di concerto con il sistema immunitario ospite, di provocare una risposta patogena che causa una malattia renale a dominanza di IgA.