Come farla franca con l'immunità innata del fegato? Una storia di virus

Astratto

Nella loro ricerca senza fine verso la persistenza all'interno del loro ospite, i virus dell'epatite hanno sviluppato numerosi modi per contrastare l'immunità innata del fegato. Questa recensione evidenzia i diversi e comuni meccanismi impiegati da questi virus per (i) stabilirsi nel fegato (ingresso passivo o evasione attiva dal riconoscimento immunitario) e (ii) inibire attivamente la risposta immunitaria innata (cioè modulazione dell'espressione del recettore per il riconoscimento del pattern e/ o vie di segnalazione, modulazione della risposta all'interferone e modulazione della conta o del fenotipo delle cellule immunitarie).

L'interferone è un importante regolatore immunitario, che può migliorare l'immunità del corpo attivando varie cellule e molecole immunitarie. Tuttavia, l'interferone può anche causare reazioni all'interferone, tra cui aumento della temperatura corporea, affaticamento, anoressia e altre reazioni avverse.

Pertanto, quando si utilizza l'interferone per il trattamento, è necessario prestare attenzione alla corretta regolazione del dosaggio e dei tempi di utilizzo, per massimizzare il suo effetto immunomodulatore e ridurre l'insorgenza di reazioni avverse. Inoltre, migliorando l'immunità del corpo, è possibile ridurre l'insorgenza di reazioni all'interferone, in modo da ottenere un migliore effetto terapeutico. Pertanto, per i pazienti che devono essere trattati per l'interferone, stili di vita sani come il mantenimento di un'alimentazione adeguata, il miglioramento della resistenza corporea e l'organizzazione razionale della vita e del lavoro svolgono un ruolo importante nel migliorare l'immunità e ridurre le reazioni avverse. Da questo punto di vista, dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità perché Cistanche ha anche effetti antivirus e antitumorali, che possono rafforzare la capacità del sistema immunitario di combattere e migliorare l'immunità del corpo.

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PAROLE CHIAVE

antinfiammatori, virus epatici, immunità innata, interferone, fegato, MHC, NF-κB, pro-infiammatori, PRR.

1|INTRODUZIONE

Il fegato è costantemente esposto a una grande varietà di agenti patogeni (cioè virus, batteri e parassiti) che possono principalmente infettare l'ospite attraverso 4 diversi percorsi, tra cui (i) fluidi contaminati, (ii) punture di zanzara infette, (iii) cibo contaminato e (iv) aerosol. Questa recensione si concentrerà sui virus dell'epatite che si replicano nel fegato. Le infezioni batteriche e parassitarie del fegato sono state discusse altrove.1,2

I virus epatotropici infettano circa 540 milioni di persone/anno, causando circa 1,4 milioni di morti (rapporti dell'OMS) (Figura 1). Sebbene rappresentino solo il 65,7% di tutte le infezioni epatiche/anno, i virus che infettano attraverso fluidi contaminati rappresentano il 92% dei decessi correlati (rapporti dell'OMS). Una volta stabilite le infezioni, i virus dell'epatite B (HBV), C (HCV) e Delta (HDV) possono portare a epatite acuta (AH), fibrosi, cirrosi e/o carcinoma epatocellulare (HCC).3 Un vaccino mirato sia all'HBV che il suo virus satellite, HDV, è disponibile.

Tuttavia, i pazienti non vaccinati soffrono ancora di epatite cronica B (CHB) o di epatite B più D (CHBD) e quindi devono essere trattati per tutta la vita con analoghi nucleos(t)idici (NA) e/o episodicamente con interferone alfa pegilato. peg-IFN , 1 anno o 2 anni di durata), o una combinazione; tuttavia, questi trattamenti portano a una cura funzionale in<10% of patients, highlighting the need for the development of new therapeutic approaches.3 Co-infection with HDV, diagnosed in around 5% of CHB patients,3,4 accelerates the pathogenesis with a low response rate to peg-IFNα. Importantly, Bulevirtide, a viral entry inhibitor, has recently received a conditional authorisation to treat HDV-infected patients (under the name Hepcludex or Myrcludex B). Regarding HCV, new direct anti-viral agents (DAAs) can cure the infection in chronically infected patients.3 The human cytomegalovirus (HCMV) can also infect the liver but only as a secondary site and therefore will not be further discussed in this review.

Due virus infettano il fegato attraverso la contaminazione enterica (Figura 1): virus dell'epatite A (HAV) e virus dell'epatite E (HEV). Rappresentano il 24,9% di tutte le infezioni del fegato e il 4% dei decessi correlati (OMS). Le infezioni da HAV e HEV possono essere prevenute da un vaccino e potrebbero causare AH. È stato inoltre riportato che l'HEV causa infezioni croniche in pazienti immunocompromessi.5

Infine, 4 virus epatotropici infettano il loro ospite tramite punture di zanzara (Figura 1), vale a dire il virus della dengue (DENV), il virus del Nilo occidentale (WNV), il virus della febbre gialla (YFV) e il virus Zika (ZIKV). Rappresentano il 9,3% delle infezioni del fegato, per lo più attribuite a DENV e il 4% dei decessi correlati. Tuttavia, a causa della mancanza di informazioni sull'effetto di questi 4 virus sulle risposte immunitarie innate nell'ospite, in questa recensione verranno ulteriormente discussi solo i virus dell'epatite (vale a dire HAV, HBV, HCV, HDV e HEV).

È importante sottolineare che il fegato, che è esposto ad alte concentrazioni di antigeni di origine alimentare, è descritto come tollerogenico.6 Tuttavia, spesso visto come un organo linfoide secondario, tutte le cellule sono attrezzate per riconoscere e avvisare l'ospite di un'invasione di agenti patogeni.7 Questo la dicotomia è principalmente attribuita all'elevata soglia di stimolazione che le cellule epatiche richiedono per essere attivate rispetto ad altri organi.8 Di conseguenza, rappresenta un rifugio perfetto per i patogeni in grado di non essere riconosciuti e/o per i quali l'infezione avviene con scarsa attivazione immunitaria.

Un fegato sano è composto da (i) cellule parenchimali, gli epatociti (70% delle cellule epatiche; partecipano alla risposta immunitaria del fegato), (ii) tre cellule non parenchimali specifiche del fegato (NPC): le cellule endoteliali sinusoidali del fegato (LSEC) ) (20 percento; compongono la parete sinusoidale), le cellule stellate epatiche (HSC) (5 percento -8 percento quando quiescenti; fibroblasti epatici) e cellule di Kupffer (KC) (4 percento; macrofagi residenti) e (iii) NPC aspecifici del fegato, presenti nella circolazione (monociti) e/o infiltranti il ​​fegato: cellule dendritiche (DC) e linfociti.9 Riguardo a questi ultimi, alcuni sottoinsiemi mostrano funzioni innate, come le cellule Natural Killer T (NKT) e le cellule mucose cellule T invarianti associate (MAIT) che sono dotate di capacità di riconoscimento dell'antigene.10 Le cellule MAIT possono essere attivate dalle citochine durante le infezioni virali.11 Inoltre, le cellule linfoidi innate (ILC), nonostante manchino di recettori specifici per l'antigene, possono mediare le risposte immunitarie e regolare l'omeostasi e l'infiammazione dei tessuti. Le cellule Natural Killer e le cellule linfoidi innate di tipo 1 sono le ILC più abbondanti nel fegato.10

Il sistema immunitario innato rileva un'ampia gamma di modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP) e modelli molecolari associati al pericolo (DAMP; correlati alla disregolazione delle funzioni cellulari). Questi motivi conservati sono riconosciuti dai Pattern Recognition Receptors (PRR), di cui i Toll-like receptors (TLR) sono la famiglia più numerosa.12 Molti PRR sono espressi dalle cellule residenti nel fegato, consentendo un ampio rilevamento.7,13 L'attivazione del PRR determina un tentativo immediato di controllare la crescita o la replicazione dei microrganismi, seguito da una presentazione sulla molecola del Complesso Maggiore di Istocompatibilità II (MHC-II) per attivare una risposta più specifica.14 Complessivamente, tali meccanismi di rilevamento consentono l'attivazione di varie vie immunitarie a valle (fattore nucleare kappa B [NF-κB], Akt, JAK-STAT o percorsi del fattore regolatore dell'interferone [IRF]), che a loro volta portano alla produzione di effettori (citochine o IFN) responsabili dell'appropriata orchestrazione della risposta immunitaria.{ {9}} Questi mediatori immunitari possono stimolare i rispettivi percorsi in modo autocrino e/o paracrino, aumentando così l'attivazione delle cellule immunitarie sia professionali che non professionali

Pertanto, per stabilire e mantenere l'infezione all'interno del fegato, i patogeni richiedono l'evasione da questi meccanismi.

2|COME STABILIRE UN'INFEZIONE NEL FEGATO: LA PROSPETTIVA DI UN VIRUS

2.1|La strategia del cavallo di Troia

Come gli antichi greci, 2 virus dell'epatite hanno sviluppato mezzi per entrare nelle cellule senza essere rilevati, eludendo/ritardando così l'attivazione di una risposta immunitaria. Per stabilire l'infezione, potrebbero sorgere diversi problemi (i) accesso al fegato, (ii) accesso alle cellule permissive dalla circolazione sanguigna e (iii) penetrazione efficiente nelle cellule.

Gli agenti patogeni raggiungono principalmente il fegato attraverso la circolazione sanguigna. Pertanto, l'accesso alle cellule parenchimali dalla sinusoide, cioè l'attraversamento dell'endotelio formato dalle LSEC, è spesso la prima barriera incontrata. Gli LSEC sono dotati di una finestratura unica che consente il passaggio dei nutrienti e della maggior parte dei virus. Vale la pena ricordare che in caso di specifiche patologie epatiche come la fibrosi, le finestre vengono perse, il che potrebbe quindi impedire a diversi virus di accedere alle cellule permissive.18 Di conseguenza, questi agenti patogeni avrebbero bisogno di un "piano B" per garantire una potente infezione. Duck-HBV e HCV, quindi, utilizzano la transcitosi attraverso LSEC e KC. Mentre Duck-HBV sembra essere eliminato dagli LSEC in modo non specifico,19 l'HCV utilizza un meccanismo mediato dal recettore.

Infatti, l'HCV-E2 interagisce con la molecola di adesione intercellulare specifica per DC-3-che afferra la non integrina (DC-SIGN) e con la molecola di adesione intercellulare specifica per fegato/linfonodi-3-che afferra l'integrina (L-SIGN) su KC e LSEC rispettivamente.20-22 Tuttavia, non è ancora chiaro se questo processo serva solo a indirizzare le particelle di HCV alle LSEC fenestrae (ingresso passivo) o se l'HCV dirotti questo percorso della lectina verso la sua traslocazione nello spazio di Disse (ingresso attivo ). Da notare che l'HIV-gp120 (Human Immunodeficiency Virus; che nonostante non sia un virus specifico per il fegato, ha dimostrato di infettare le cellule del fegato in vitro e in vivo) ha anche dimostrato di interagire con DC-SIGN. Tuttavia, non è ancora noto se questa interazione sia rilevante per la transcitosi virale in LSEC e/o KC, e la rilevanza in vivo di questi meccanismi rimane poco chiara.23,24 Tuttavia, sia i meccanismi di transcitosi attivi che quelli passivi offrono anche il vantaggio di proteggere il virus dal riconoscimento da parte dei PRR intracellulari, che come effetto collaterale aiuta i virus a eludere il riconoscimento immunitario.

Infine, una volta raggiunto gli epatociti, l'HCV utilizza l'associazione delle sue proteine ​​dell'involucro con lipoproteine ​​ad alta/bassa/bassa densità (HDL/VLDL/LDL) per migliorare l'ingresso cellulare mediato dal recettore o per entrare attraverso la fusione della membrana. 25

Quindi, l'HBV e l'HCV sono in grado di nascondersi dal sistema immunitario e di utilizzare le proteine ​​dell'ospite, verso la loro efficiente interiorizzazione nelle cellule permissive.

2.2|Prendimi se puoi: come i virus del fegato sfuggono al riconoscimento

2.2.1|Fuga extracellulare: via del complemento ed evasione patogena

La via del complemento consente un riconoscimento efficiente dei patogeni circolanti con conseguente produzione di citochine infiammatorie, reclutamento di fagociti e lisi del patogeno riconosciuto; meccanismi che i virus devono evitare per la loro efficiente infezione virale e diffusione.26

L'evasione dal riconoscimento dell'anticorpo dipendente dal complemento può essere ottenuta mediante diversi meccanismi: (i) rivestimento di particelle virali da parte delle proteine ​​dell'ospite, (ii) formazione di quasi-specie per mutazione e (iii) esca virale. È stato suggerito che l'HCV eviti il ​​riconoscimento anticorpale mediante l'associazione delle proteine ​​dell'involucro con le lipoproteine ​​e i glicani dell'ospite. un mantello della membrana ospite.27 Un altro fattore ospite reclutato attivamente sulla superficie virale dell'HCV è il CD59 (inibitore di membrana della lisi reattiva).28,29 Infatti, il CD59 è una proteina di membrana ancorata al glicosilfosfatidilinositolo che funge da inibitore dell'attivazione del complemento e quindi la formazione del complesso di attacco alla membrana mediato dal complemento.30 Le prove dai pazienti suggeriscono anche l'incorporazione del CD59 nei virioni dell'HCV28 (Figura 2, punto n. 1). Infine, HCV e HBV utilizzano gli esosomi dell'ospite per racchiudere le loro proteine ​​strutturali e il materiale genetico (DNA e RNA) così come si trovano nei pazienti. facilitare l'ingresso cellulare mediante fusione dell'esosoma con la membrana cellulare. Questo meccanismo è stato osservato anche in altri tipi di infezioni (ad es. batteriche, fungine, parassitarie), evidenziando un meccanismo ridondante impiegato dai patogeni per evitare l'attivazione immunitaria e raggiungere e infettare facilmente le cellule bersaglio.

Come secondo meccanismo di evasione del complemento, HCV – ma anche altri virus a RNA della famiglia Flaviviridae (DENV, ZIKV, YFV e WNV) – e HDV selezionano mutazioni emergenti negli epitopi più mirati, spesso proteine ​​di superficie, ostacolando così il riconoscimento dell'epitopo e la successiva presentazione dell'antigene da parte delle molecole MHC. Questa strategia genera un bisogno costante di nuovi anticorpi specifici per l'epitopo nei pazienti.33,34 A tal fine, come parte essenziale della struttura dell'epitopo, la composizione e la localizzazione dei glicani attaccati alle proteine ​​dell'involucro virale, come l'HCV-E2, possono anche essere modulato.35 La formazione di quasi-specie, oltre a ostacolare l'eliminazione virale attraverso la via del complemento, rappresenta anche un grave inconveniente nello sviluppo di un vaccino efficace contro i virus con mutazioni che emergono rapidamente.

Infine, durante l'infezione da HBV, le particelle subvirali non infettive (contenenti solo HBV-HBsAg incorporato in una membrana lipidica) vengono secrete in eccesso (104 -105 in più rispetto alle particelle infettive).28,36 In effetti, questo eccesso di particelle subvirali serve come esca contro il sistema immunitario e quindi permette alle particelle infettive con la stessa struttura esterna (HBV-HBsAg) di nascondersi in bella vista. Di conseguenza, gli inibitori dell'ingresso o gli anticorpi specifici per l'HBV che mediano l'eliminazione virale devono essere somministrati in un eccesso sufficiente di molecole per assicurare il targeting sia delle particelle virali che subvirali.

Complessivamente, queste diverse strategie consentono a HAV, HBV, HCV (così come altri flavivirus) e HEV di sfuggire alla morte mediata da anticorpi e complemento.

2.2.2|Peek-a-Boo: occultamento intracellulare di virus

Una volta entrati nelle cellule permissive, i virus devono evitare il riconoscimento immunitario intracellulare da parte dei PRR.

A tale scopo, l'HBV stabilisce una forma/stato simile all'ospite che porta alla presenza prolungata del virus all'interno del fegato e alla possibile riattivazione della malattia. Il genoma dell'HBV si trova nel nucleo delle cellule infette come una struttura simile al cromosoma, il cccDNA (DNA circolare chiuso in modo covalente), quindi non costituisce PAMP. Pertanto, anche se in alcune particolari condizioni sperimentali, i PRR citosolici sono stati in grado di riconoscere il genoma dell'HBV,37 negli epatociti vengono rilevate solo risposte immunitarie innate transitorie e deboli o assenti dopo l'infezione naturale da HBV.38,39 Al di fuori del nucleo, il nucleocapside protegge HBV dal riconoscimento del PRR.40 Di conseguenza, i farmaci che destabilizzano il nucleocapside dell'HBV possono ripristinare la rilevazione immunitaria da parte dei sensori del DNA e hanno mostrato risultati promettenti in vivo e in vitro.41

L'HCV può anche eludere il riconoscimento citosolico e assicurare la concentrazione locale di fattori rilevanti per la replicazione modulando le membrane dell'ospite e generando un nuovo compartimento (cioè vescicole a doppia membrana del diametro di 150 nm).42

Complessivamente, queste strategie riducono la quantità di PAMP disponibili per il riconoscimento.

3|I VIRUS DEL FEGATO COLPISCONO DI NUOVO: INIBIZIONE ATTIVA DEL SENSORE IMMUNITARIO INNATO

3.1|Targeting per sensori immunitari professionali

3.1.1|PRR

Il rilevamento e l'attivazione del PRR inducono i percorsi NF-κB e IFN (discussi nella Sezione 3b), che sono essenziali per avviare la clearance del patogeno. Pertanto, i virus hanno sviluppato strategie per smorzare l'espressione/attività del PRR.

L'espressione di TLR9, TLR3 e TLR2 è sottoregolata in PBMC, macrofagi epatici e/o epatociti da pazienti cronici HBV-HBeAg43-45 (Figura 2, punto 2). Inoltre, la proteina HBV-HBsAg, legandosi al CD14 (co-recettore TLR4), può ridurre la segnalazione TLR4 sia in vitro che in vivo46,47 (Figura 2, punto 2). Tuttavia, la downregulation dei TLR non può essere ricapitolata ex vivo quando si utilizzano forti induttori immunitari, suggerendo che l'inibizione da parte dell'HBV può essere superata al di sopra di una certa soglia di attivazione. il PRR intracellulare, RIG-I 50 (Figura 2, punto 3).

Pertanto, tra i virus dell'epatite, l'HBV, l'unico virus che non innesca risposte immunitarie in caso di infezione primaria, è anche l'unico virus che si è evoluto verso un'efficace inibizione dell'espressione e/o dell'attività del PRR.

3.1.2|Targeting presentazione MHC

Il riconoscimento efficiente del patogeno determina il caricamento di peptidi derivati ​​intracellulari o extracellulari su molecole MHC-I o MHC-II, rispettivamente. Il fegato è l'unico organo in cui la presentazione non è ostacolata dalla barriera endoteliale, consentendo l'attivazione delle cellule CD8 più T.51

L'esaurimento delle cellule CD8 più T (ovvero la riduzione della funzione delle cellule CD8 più T) è un segno distintivo dei pazienti affetti da CHB. Recentemente, questo meccanismo è stato, almeno in parte, attribuito a un priming inadeguato tramite epatociti o LSEC.52-54 Al contrario, il priming di KC e DC epatiche ha portato all'attivazione delle cellule T, presumibilmente correlata alla clearance virale.52,53 Complessivamente, ciò indica una modulazione differenziale e un'efficienza della presentazione dell'MHC nelle cellule epatiche durante l'infezione da HBV. Tuttavia, il meccanismo specifico deve ancora essere svelato. Nei pazienti co-infetti da HBV-HDV, l'HDV, inducendo la via dell'IFN, aumenta la presentazione dell'HBV. l'importanza di progettare nuove terapie antivirali per attivare la risposta immunitaria innata. D'altra parte, la presentazione di MHC-I è attenuata nelle cellule infette da HCV trattate con IFN, portando a una riduzione delle funzioni effettrici delle cellule CD8 più T56 (Figura 2, punto 4).

Complessivamente, HBV e HCV possono aggirare l'attivazione delle risposte immunitarie (i) diminuendo il riconoscimento innato e (ii) beneficiando di ambienti tolerogenici o modulando la presentazione mediata da MHC.

3.2|Modulazione delle vie immunitarie innate intracellulari

3.2.1|Percorsi di segnalazione a valle dei PRR

Come già accennato, l'attivazione dei PRR innesca 2 principali vie di segnalazione: IRF e NF-κB. La loro induzione è controllata da molecole adattatrici chiave, vale a dire la proteina di segnalazione antivirale mitocondriale (MAVS; rilevamento dell'RNA), STING (rilevamento del DNA) e l'adattatore contenente il dominio MyD88 o TIR che induce IFN (TRIF; la maggior parte della segnalazione TLR).

Dopo il riconoscimento del virus RNA da parte di RIG-I o MDA5, MAVS viene attivato con conseguente induzione della segnalazione NF-κB e secrezione di citochine proinfiammatorie. Tuttavia, il MAVS è compromesso nella sua funzione da HAV, HCV e HBV,57,58 portando a una diminuzione della segnalazione immunitaria (Figura 2, punto#5i-5ii). Questa compromissione si ottiene attraverso la scissione o la degradazione del MAVS, mediata da (i) HCVNS3/4A (serina proteasi), (ii) HAV-3ABC (cisteina proteasi)57,59,60 e (iii) HBV-HBx ( attraverso l'ubiquitinazione di Lys136).58 Da notare, ad eccezione dell'HCV, per il quale è stata osservata in vivo anche una scissione da parte delle proteasi codificate dal virione, la maggior parte di questi studi è stata eseguita solo in vitro (infezione o sovraespressione di proteine ​​virali). Questo fenotipo potrebbe, tuttavia, spiegare le ridotte citochine pro-infiammatorie osservate nei pazienti.

STING, un sensore di DNA citosolico, interagisce indipendentemente sia con MAVS che con TBK1 (una proteina all'incrocio tra la segnalazione NF-κB e IRF), portando all'attivazione di NF-κB e IRF3/7 e alla successiva produzione di IFN e citochine. Questa interazione di STING con TBK1 è inibita da HCV-NS4B61 (Figura 2, punti #6-7). Allo stesso modo, l'interazione tra TBK1/IKKε e la DEAD box RNA helicase (DDX3; implicata nell'induzione di IFN-I) è abrogata da HBVPol62 (Figura 2, punto 8) e dal processo di deubiquitinazione, richiesto per RIG-I/TBK1 l'attivazione, è ridotta dai domini della cisteina proteasi (PCP) simili alla papaina HEV-ORF1 (Figura 2, punto n. 9).63 Successivamente, l'attivazione IRF3/7 a valle viene impedita. Inoltre, IRF3/7 sono direttamente inibiti in vitro attraverso il blocco della fosforilazione di IRF3 mediata da poli(I: C) o la degradazione dell'mRNA di IRF7 come implementato dal dominio HEV-ORF1 X e HBV-HBsAg, rispettivamente (Figura 2, punto 10 ).63,64

In vitro, la segnalazione di TLR3 e TLR4 può essere compromessa modulando l'espressione della loro molecola adattatrice TRIF. TRIF viene scisso e degradato direttamente o attraverso l'attivazione della caspasi da parte delle proteasi virali HCVNS3/4A, HCV-NS4B e HAV-3CD65,66 (Figura 2, punto 11). Inoltre, HBV e HCV possono inibire la segnalazione TLR dipendente da MyD88- (ovvero la maggior parte degli altri membri della famiglia TLR) attraverso il sequestro o la degradazione delle molecole di segnalazione TRAM e TRAF6, impedendo così l'attivazione immunitaria67,68 (Figura 2 , punto#12-13).

Più a valle, le molecole di segnalazione del percorso NF-κB sono prese di mira in diverse infezioni del fegato. Mentre sono state descritte 2 vie di segnalazione NF-κB (cioè via canonica indotta attraverso NEMO e via non canonica indotta attraverso NIK), solo la via canonica è presa di mira dai virus dell'epatite. Uno dei principali obiettivi della cascata è il complesso IKK, formato da NEMO (chiamato anche IKKy), IKK e IKK. L'associazione del complesso di assemblaggio della catena dell'ubiquitina lineare (LUBAC) con NEMO è essenziale per la sua attivazione appropriata, un processo che è precluso dal legame competitivo di HCV-NS3 a LUBAC69 (Figura 2, punto 14i). Inoltre, il complesso IKK può essere degradato attraverso la scissione NEMO da parte di HAV-3C al residuo Q30470 (Figura 2, punto #14ii). Più a valle, il percorso canonico segnala attraverso il complesso IκB, composto da IκB e IκB . L'indirizzamento mediato dall'ubiquitina del complesso IκB al proteasoma da parte dell'ubiquitina ligasi E3 TRCP rilascia il complesso NF-κB, consentendone la traslocazione nel nucleo. Questo processo è impedito dal legame di HEV-pORF2 all'ubiquitina ligasi E3 TRCP71,72 (Figura 2, punto 15). Infine, la traslocazione di diverse subunità NF-κB, in particolare RelA (o p65), nel nucleo è inibita dal nucleo dell'HCV e dalla poliproteina dell'HCV, come mostrato nelle DC umane73 (Figura 2, punto 16).

Complessivamente, l'inibizione dei sensori (MAVS e STING), delle molecole adattatrici (TRIF e MyD88) o del percorso NF-κB, evidenzia un'attivazione subottimale delle risposte immunitarie in caso di infezione da virus dell'epatite. Sebbene manchi la conferma nei pazienti, questi meccanismi inibitori delle vie di segnalazione NF-κB e IRF potrebbero contribuire alla diminuzione dei livelli di mediatori infiammatori osservati nei pazienti infetti.

3.2.2|Segnalazione a valle del recettore dell'IFN

IFN-I (IFN e IFN ) e IFN-II (IFN ) si legano ai rispettivi recettori, IFNAR e IFNGR, e attivano la segnalazione a valle. Successivamente, vengono indotti i geni stimolati dall'interferone (ISG), che promuovono l'attività antivirale. Vale la pena notare che, a parte i meccanismi inibitori descritti, alcuni virus attivano la produzione di IFN attraverso il riconoscimento PRR dei loro acidi nucleici, come il rilevamento di HCV mediante RIG-I e il rilevamento di HDV mediante MDA-5. Tuttavia, alcune prove suggeriscono un'interferenza con il percorso IFN, che potrebbe smorzare un'ulteriore attivazione immunitaria anche dopo il riconoscimento riuscito del patogeno.

In primo luogo, nelle cellule dell'epatoma, l'espressione di IFNAR o la sua attivazione e segnalazione attraverso la molecola dell'adattatore Tyk2 è preclusa rispettivamente da HCV e HDV 74,75 (Figura 2, punti #17-18). Più a valle, l'attività dei fattori di trascrizione STAT1/2 (trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione) è impedita dalle proteine ​​HBV-Pol e HDV compromettendone la fosforilazione e/o la traslocazione nucleare in vitro74,76 (Figura 2, punto #19) . L'inibizione HBV-mediata della traslocazione nucleare STAT1/2 è stata confermata nelle biopsie epatiche dei pazienti CHB. Sebbene manchino studi sui pazienti HDV, l'inibizione osservata potrebbe in parte spiegare la scarsa efficacia del trattamento con IFN nei pazienti HDV.76

Inoltre, alcune prove indicano l'inibizione diretta dell'espressione di ISG, portando a una ridotta produzione di importanti effettori antivirali, come la resistenza del mixovirus A (MxA), osservata solo in Huh7 trasfettato con HBV, e la proteina del motivo tripartito 22 (TRIM22) , come osservato negli epatociti umani primari e nelle biopsie epatiche77,78 (Figura 2, punto n. 20). Questa doppia inibizione (cioè della segnalazione e dell'espressione dell'effettore) potrebbe essere un meccanismo evolutivo per garantire il controllo delle risposte immunitarie antivirali durante l'infezione. Inoltre, in vitro, gli studi hanno dimostrato una ridotta attività del promotore dell'IFN-ß causata dall'autofagia indotta da HCV nelle cellule ospiti.79

In sintesi, la segnalazione dell'IFN, che porta all'espressione degli ISG, è fondamentale per controllare l'infezione virale, rendendola un bersaglio privilegiato per HBV, HCV e HDV per eludere il sistema immunitario e impostare un'infezione persistente.

3.3|Modulazione delle cellule immunitarie innate

I virus dell'epatite sono anche in grado di modulare il numero di cellule immunitarie innate con funzioni antivirali, attraverso (i) un aumento delle cellule immunitarie soppressori o (ii) un'inibizione della proliferazione/un'induzione dell'apoptosi.

Le cellule soppressori derivate da mieloidi (MDSC), ad esempio, favoriscono un ambiente immunosoppressivo. Si trovano ampiamente reclutati nel fegato nei pazienti con infezione da HBV80,81 e aumentati nella circolazione dei pazienti con infezione da HCV82 (Figura 3-A). Nei pazienti con CHB, un aumento delle MDSC è stato anche collegato a una ridotta attivazione delle cellule T.80,81 Da notare che l'aumento delle cellule pro-infiammatorie può anche deteriorare la patogenesi come osservato nei pazienti con CHB, mostrando correlazioni tra i numeri di ILC1 e il danno epatico10 (Figura 3A).

Al contrario, i pazienti cronici con HCV mostrano un numero inferiore di cellule NK epatiche, a seguito di un aumento dell'espressione di KLRG1 (un recettore co-inibitore dei linfociti)83 (Figura 3A). Il livello di KLRG1 è inversamente associato alla capacità delle cellule NK di proliferare e produrre IFN. Le cellule NKT invarianti di tipo innato sono significativamente ridotte nei pazienti con CHB e le cellule iNKT residue mostrano un'attivazione aberrante in risposta al suo specifico agonista 84 (Figura 3A). Inoltre, le cellule MAIT sono diminuite nel sangue dei pazienti con infezione cronica da HBV, HCV e HDV, nonché nella coinfezione da HCV/HIV85 (Figura 3A). Nei pazienti con HBV, il numero di cellule MAIT epatiche è inversamente correlato alla fibrosi epatica e all'infiammazione.11 Tuttavia, l'induzione dell'apoptosi MAIT da parte di questi virus non è stata dimostrata e la diminuzione cellulare è stata piuttosto spiegata da una persistente attivazione immunitaria durante l'infezione cronica.

Oltre al numero di cellule, i virus sviluppano strategie per interferire con la polarizzazione delle cellule immunitarie (cioè fenotipi pro-infiammatori vs. anti-infiammatori) e in particolare, il profilo di secrezione di citochine, un aspetto chiave dei fenotipi delle cellule immunitarie. In effetti, l'aumento delle secrezioni anti-infiammatorie mentre si inibiscono le secrezioni pro-infiammatorie offre un ambiente altamente tolerogenico adatto per l'instaurazione e il mantenimento dell'infezione.

Citochine pro-infiammatorie come IL-12 derivato da PBMC (stimolazione ex vivo) e/o IFNy e TNF derivati ​​da cellule MAIT sono sottoregolati nei pazienti cronici con HBV e HCV85,86 (Figura {{6} }B, punto#1-2). La riduzione di altre citochine come IL-1 , TNF , IL-6 o IFN-I è per lo più descritta in vitro (es. KC umane), utilizzando virioni o specifiche proteine ​​virali, ma potrebbe anche contribuire alla risposte pro-infiammatorie ridotte osservate nei pazienti con HBV e HCV8,87 (Figura 3-B, punto 1,3).

D'altra parte, le citochine antinfiammatorie (IL-10, TGF-) e/o i marcatori di superficie (CD163) sono sovraregolati nei pazienti con HBV8,86,88 (Figura 3-B , punto#4-5) ​​nonché sieri di pazienti ricoverati e modelli in vitro di infezione da HCV (Figura 3-B, punto#4).89

I virus dell'epatite smorzano ulteriormente le risposte immunitarie modulando i recettori di superficie e i loro ligandi che influenzano l'attivazione, l'inibizione e l'apoptosi delle cellule immunitarie. In effetti, la sovraregolazione di FasL è osservata nei KC dei pazienti con HBV, favorendo la morte cellulare90 (Figura 3B, punto n. 6). Da notare che osservazioni simili si trovano con altre infezioni virali, ma devono ancora essere confermate nei pazienti.87 Più evidente è l'aumentata espressione di proteine/recettori del checkpoint inibitorio, che compromette l'attività delle cellule CD8 più T e NK e quindi le risposte immunitarie antivirali , che è stato mostrato su fegati di pazienti CHB (cioè PD-1) e cellule MAIT di pazienti cronici con HBV e HCV (cioè PD-1, CTLA-4). Questo profilo di espressione indica un fenotipo di cellule immunitarie esaurite 91-93 (Figura 3B, punto 7). L'attivazione delle cellule NK è anche direttamente inibita dalla downregulation del recettore di attivazione NKG2D nei pazienti con HCV89 e CHB94 (Figura 3B, punto n. 8). Inoltre, l'HCV sottoregola l'espressione dei recettori attivanti NKp46 e NKp30 in vitro 95 (Figura 3B, punto n. 9).

Infine, l'attivazione e la migrazione delle DC verso gli organi linfoidi, che è importante per l'induzione delle risposte immunitarie adattative, è compromessa nei pazienti con infezione da HCV.73,96

Pertanto, HBV, HCV e HDV possono modulare il numero, il fenotipo e la risposta delle cellule immunitarie innate per creare un ambiente tolerogenico in cui l'attivazione dei linfociti è fortemente compromessa. Di conseguenza, questi virus possono mantenere un'infezione cronica per decenni, portando a una progressione incontrollata della malattia, come l'HCC.

4|VERSO IL FUTURO DEL TRATTAMENTO DEI VIRUS DELL'EPATITE

Esiste già un ampio spettro di trattamenti contro i virus dell'epatite. Questi trattamenti possono mirare a diverse fasi del ciclo di vita del patogeno, come l'ingresso virale (bulevirtide contro HBV e HDV...), la replicazione (nucleos(t)ides analoghi contro vari virus...) e l'uscita (Nucleic Acid Polymers contro HBV, HCV e HDV ). Tuttavia, anche se questi trattamenti sono efficaci per controllare l'infezione, spesso non sono sufficienti per eliminarla completamente e/o presentano forti effetti collaterali. Pertanto, è ancora necessario lo sviluppo di nuove terapie.

Nell'ultimo decennio è stato compiuto un grande sforzo per eliminare l'infezione da epatite e in particolare l'infezione epatica cronica. Recentemente è stato sviluppato un trattamento che porta al controllo e all'eliminazione dell'HCV. Glecaprevir e pibrentasvir (MAVIRET) prendono di mira le proteine ​​virali NS3/4A e NS5A, che, come descritto in questa recensione, sono coinvolte in diversi meccanismi di fuga immunitaria e hanno mostrato una grande efficienza nel ridurre i parametri virali, un fenotipo di lunga durata.97 Tuttavia, il costo di questo trattamento ne limita l'accessibilità a tutti i pazienti con infezione da HCV. Sforzi simili sono stati compiuti per trovare una cura per i pazienti con infezione da CHB e HDV. Sebbene diversi tipi di DAA (ad es. Bulevirtide, Lonafarnib, modulatori del capside. …)98-100 siano attualmente in fase di studio per il trattamento di questi pazienti, nessuno di essi ha ancora mostrato un effetto curativo in vivo.

Mentre si perseguono gli sforzi per sviluppare DAA specifici per colpire questi virus, è stato perseguito un altro asse terapeutico, che è il ripristino e/o la modulazione delle risposte immunitarie innate.

Tali trattamenti potrebbero essere usati come mono o co-terapia con molecole già esistenti (cioè DAA). Infatti, la prima riduzione della pressione virale sul sistema immunitario innato con un DAA e poi l'attivazione delle risposte immunitarie potrebbe essere la chiave mancante per l'eliminazione del virus dell'epatite, come suggerito per l'eliminazione dell'HBV.101 In particolare, le vie immunitarie specifiche che sono disregolate dai virus dovrebbero essere considerata nello sviluppo della terapia. Potrebbero infatti essere il risultato di un meccanismo evolutivo per garantire la sopravvivenza virale, evidenziando che la loro attivazione potrebbe eliminare l'infezione.

In primo luogo, in linea con tali approcci, gli anticorpi ampiamente neutralizzanti (bNAb) sono ampiamente studiati, con attività sia di inibizione dell'ingresso che di neutralizzazione.102 I bNAb isolati da pazienti guariti da HCV hanno mostrato un'efficace attività di neutralizzazione contro l'HCV. via di fuga (ovvero eHAV, eHEV e HBV; Tabella 1). Tuttavia, il potenziamento dipendente dall'anticorpo (ADE) rappresenta una sfida importante nello sviluppo di bNAbs. Alcuni virus abusano di anticorpi "neutralizzanti" (con debole attività neutralizzante e/o basse concentrazioni nel sangue) per infettare la cellula tramite un meccanismo FcR-dipendente.105,106

Inoltre, il fragile equilibrio tra risposte pro e antinfiammatorie è cruciale per l'eliminazione dei patogeni e la prevenzione del danno epatico. Si possono prevedere diversi modi per contrastare la manipolazione della risposta infiammatoria da parte dei patogeni.

Da un lato, un aumento delle risposte pro-infiammatorie può essere ottenuto con mezzi diversi. I trattamenti con agonisti del PRR sono stati ampiamente presi in considerazione nell'ultimo decennio in quanto possono (i) indurre la produzione di citochine pro-infiammatorie e altre molecole anti-patogene, (ii) aumentare attraverso un ciclo di feedback positivo l'espressione dei sensori stessi, ( iii) modificano i fenotipi cellulari (anti-pro-infiammatori) e (iv) favoriscono il reclutamento di altre cellule immunitarie. Al giorno d'oggi, gli agonisti del PRR sono utilizzati principalmente come adiuvanti nei vaccini, ma sono progressivamente considerati come agenti autonomi. Diversi test in vitro e in vivo di questi agonisti sono attualmente in corso nel contesto delle infezioni da virus dell'epatite, e alcuni sono già in fase di sperimentazione in studi clinici107-116 (Tabella 1). Dovrebbe essere presa in considerazione l'estensione di questi test a patogeni noti per disregolare determinate vie, come agonisti TLR3 contro l'infezione da HBV, poiché l'HBV diminuisce l'espressione di TLR3 nei pazienti110 (Tabella 1).

Inoltre, la somministrazione sistemica diretta di mediatori dell'infiammazione è stata utilizzata per decenni come trattamento contro le infezioni virali (ad es. peg-IFN contro HBV e HDV), ma la sua limitata efficacia (ovvero il basso tasso di eliminazione virale) e i forti effetti collaterali non renderlo un agente promettente per il futuro del trattamento del virus dell'epatite. Per decenni, altri mediatori dell'infiammazione sono stati testati per il trattamento dei virus dell'epatite, ma hanno mostrato un'efficacia limitata o nessun beneficio aggiuntivo rispetto alle terapie già disponibili (es. IFN contro l'HBV). Potrebbero essere previsti altri mediatori pro-infiammatori con effetti antivirali più potenti (ad es. IL-1 , recettore della linfotossina).117,118 Tuttavia, la quantità e la tempistica di questi trattamenti devono essere attentamente monitorate poiché un'infiammazione a tremendi effetti collaterali come le tempeste di citochine.119,120 Un altro problema da considerare è l'adeguato trattamento del fegato e l'assorbimento di questi trattamenti suggeriti, che rimane, ad oggi, un problema impegnativo. Infatti, la somministrazione endovenosa è irragionevole per il trattamento a lungo termine, soprattutto se si considerano agenti immunoattivanti, mentre la somministrazione orale richiede un efficiente attraversamento della parete intestinale.

Oltre ad aumentare gli effettori pro-infiammatori, la diminuzione delle risposte anti-infiammatorie potrebbe essere sufficiente o almeno un primo passo verso l'attivazione di una risposta immunitaria innata funzionale. L'inibizione diretta delle citochine antinfiammatorie (ad es. TGF-, IL-10) da parte di piccole molecole o anticorpi neutralizzanti, ha mostrato grandi risultati nel trattamento di diversi tumori e dovrebbe essere prevista per i patogeni epatici che prendono di mira queste risposte (ad es. HBV)121-123 (Tabella 1). Inoltre, diverse molecole sono state utilizzate per mirare al fenotipo antinfiammatorio spesso mostrato dai macrofagi associati al tumore (TAM), come ampiamente descritto da altri.124 Questi modulatori, che spesso prendono di mira marcatori di superficie o vie metaboliche chiave (ad es. CCR2 e CB839 rispettivamente), dovrebbero essere testati nella gestione dell'infezione da HBV e HCV in cui i macrofagi mostrano un fenotipo simile (Tabella 1). Anche le MDSC, reclutate nelle infezioni da HBV e HCV, potrebbero essere bersagli terapeutici. Sono attualmente in fase di sviluppo strategie volte a esaurire queste cellule o ad inibirne il reclutamento, come suggerito per alcune infezioni che utilizzano, tra gli altri, Gemcitabina o agonisti LXR.125 Un altro approccio terapeutico è la differenziazione delle MDSC in tipi cellulari non soppressivi utilizzando, ad esempio, , acido all-trans retinoico, che ha dimostrato di ripristinare le risposte antivirali e limitare la replicazione virale nelle cellule di pazienti con infezione da HBV. Sono in corso studi clinici con questi composti per la terapia antitumorale, ma finora sono disponibili dati limitati.126 Parallelamente, l'aumento del reclutamento di cellule immunitarie "positive" nel fegato, in particolare DC, aiuterà a implementare potenti risposte immunitarie e ad attivare cellule T specifiche. L'aumento della conta delle DC e/o il ripristino dell'inibizione delle DC sono stati studiati in diverse patologie e dovrebbero essere presi in considerazione per le infezioni da HCV, nelle quali si osserva una modulazione simile127 (Tabella 1). Allo stesso modo, la modulazione della conta delle cellule NK ha mostrato risultati promettenti.128

Ultimo ma non meno importante, la modulazione dei recettori inibitori è stata utilizzata nel trattamento di diversi tumori e potrebbe/dovrebbe essere riutilizzata per il trattamento delle infezioni epatiche. Trattamenti anti-PD-1/PD-L1 sono già stati testati contro l'infezione da HBV e HCV che hanno migliorato l'attivazione di una risposta immunitaria funzionale129,130 ​​(Tabella 1). Tuttavia, i dati degli studi clinici con pazienti infetti senza cancro sono ancora sfuggenti. Inoltre, il blocco di altri recettori inibitori ha mostrato risultati incoraggianti nell'infezione da HBV, da solo o in combinazione con anti-PD-1/PD-L1, e quindi dovrebbe essere preso in considerazione.131 Tutte queste strategie hanno beneficiato della terapia di combinazione con un DAA che riduce la viremia, dimostrando la necessità e l'efficienza della co-terapia.

5|CONCLUSIONE

Questa recensione descrive come i virus dell'epatite hanno sviluppato un ampio spettro di meccanismi per eludere le risposte immunitarie innate e mantenere la loro infezione nel fegato. Inoltre, mentre abbiamo discusso solo l'effetto dei virus dell'epatite sulle risposte immunitarie innate del fegato, fenotipi/meccanismi comuni potrebbero essere trovati in altre infezioni patogene del fegato, vale a dire altri virus, batteri e parassiti. Mirare terapeuticamente a uno o più di questi meccanismi potrebbe migliorare l'efficacia dei trattamenti esistenti o portare allo sviluppo di nuove terapie per eliminare i virus dell'epatite.

CONFLITTO D'INTERESSE

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

CONTRIBUTO DEGLI AUTORI

Data curation: MD, MDS e SS. Scrittura manoscritta: MD, MDS, SS, MH, DD e SFD. Preparazione delle figure: MD.

DICHIARAZIONE DI DISPONIBILITA' DEI DATI

Le cifre sono disponibili presso l'autore corrispondente, la dott.ssa Suzanne Faure-Dupuy, su ragionevole richiesta.

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