Immunità umorale e cellulare nelle persone convalescenti COVID{0}} con sclerosi multipla trattate con Ofatumumab

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A B S T R A C T   Objectives: To report clinical outcome, development of humoral and T-cell mediated immunity in convalescent COVID-19 people with multiple sclerosis (pwMS) treated with ofatumumab in the ALITHIOS study from a single center. Methods: Testing for SARS-Cov2 IgG antibodies was performed on two occasions with at least three months apart between the two testings. During the second antibody testing, interferon-γ ELISpot was used to assess cellular immunity. Results: All four subjects had mild COVID-19 infection without any sequelae. In all subjects except subject 2, COVID-19 was confirmed with PCR. Subjects 1, 2, and 4 had normal levels of IgM and IgG without measurable counts of CD19 cells before COVID-19. Subject 3 administered the last dose of ofatumumab 24 days before COVID-19 symptoms, but had a gap of 28 weeks of ofatumumab application beforehand due to low IgM levels. Subject 4 received COVID-19 vaccinations before the second testing, so second testing and T-cell immunity testing were not performed. Subjects who were CD19 depleted did not have measurable levels of SARS-Cov2 IgG anti-bodies. Subject 3 had first and second SARS-COV2 titer of 118 U/ml and > 250 U/ml, respectively. All three pwMS showed T cell immunity against SARS-CoV-2. The quotient of basal spots divided by interferon-γ secreting spot forming units were 4, 8, and 14.7 SI in subjects 1, 2, and 3, respectively (>3 considerato reattivo). Conclusione: sebbene non sia stata osservata alcuna risposta anticorpale in pazienti con sclerosi multipla che erano CD19 più depleti di linfociti, l'immunità dei linfociti T contro SARS-CoV-2 è stata osservata in tutte e tre le pwMS trattate con ofatumumab.

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1. Introduction Ofatumumab is a fully human anti-CD20 monoclonal antibody approved for the treatment of active relapsing multiple sclerosis (MS). It is administered as a monthly subcutaneous injection and its efficacy and safety have been demonstrated in two phases III randomized controlled trials (Hauser et al., 2020). The current global pandemic has caused great concern regarding the use of lymphocyte-depleting agents in MS and the risk of COVID-19. Reports regarding the use of other anti-CD20 therapies in persons with multiple sclerosis (pwMS), such as ocrelizumab and rituximab are conflicting. While three studies did not show an association between B-cell depleting DMTs and a higher probability of a more serious clinical course of COVID-19 (Hughes et al., 2020; Louapre et al., 2020; Salter et al., 2021), two studies indicated that treatment with ocrelizumab or rituximab was associated with increased risk of severe COVID-19 (Sormani et al., 2021a; Stastna et al., 2021). Whether this is also true for ofatumumab-treated pwMS is not known. Another important question is how do the B-cell depleting agents affect the development of humoral and cellular immunity after the infection and whether there is an impact on the vaccine response. The present study aims to report clinical outcomes, development of anti-SARS-Cov2 antibodies, and development of T-cell mediated immunity in convalescent COVID-19 pwMS treated with ofatumumab in ALITHIOS study from a single center. 2. Materials and methods Four pwMS with COVID-19 who were treated with 20 mg of daratumumab subcutaneously every four weeks were identified. The subjects were previously enrolled in phase III ASCLEPIOS trial and continued with the open-label extension study (Hauser et al., 2020). Testing for humoral immunity was performed in the Clinical Institute for Laboratory Diagnostics, University Hospital Center Zagreb, Zagreb, Croatia. Blood samples were drawn during the next two study visits after the recovery of COVID-19, at least three months apart from the two tests. Testing for SARS-CoV2 antibodies was performed per the manu- facturer's instructions, using Cobas e 801 analytical unit for immuno- assay tests (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) (https://diagnostics.roche.com/ global/en/products/params/elecsys-anti-sars-cov-2.html, n.d.). Antibody titer of 0.8 U/mL was considered positive, as recommended by the manufacturer. During the second antibody testing, ELISpot was used to assess cellular immunity. This testing was performed in SGS Analytics Labo- ratory, Germany GmbH, München, Germany. For ELISpot analysis, the CoV-iSpot Interferon-g + Interleukin 2 kit (AID Autoimmun Diagnostika GmbH, Straßberg, Germany) was used according to the manufacturer's instructions. Shortly, isolated peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were stimulated with two peptide mixes (Pan Corona peptide mix (covers multiple different corona subtypes) and SARS-CoV-2 specific peptide mix) and negative control. 200.000 cells (freshly isolated PBMCs) per well were seeded and incubated with SARS-CoV-2 peptide mix for 20 h. Pokeweed mitogen was used as a positive control. SARS-CoV-2 peptide mix consists of two antigen-specific peptide pools. The first peptide pool consists of 26 peptides with a length of 15 to 22 amino acids from the spike protein (Seq ID YP_009724390.1) and is referred to as the SARS- CoV-2 S peptide pool. The second pool consists of 10 highly specific sequences of the nucleocapsid protein (Seq ID YP_009724397.2), the matrix glycoprotein (Seq ID YP_009724393.1), and the coat protein (Seq ID YP_009724392.1) with a length of 10 to 20 amino acids, and is referred to as the SARS-CoV-2 NME peptide pool. The two pools were combined and are available as a SARS-CoV-2 peptide mix. Most of the SARS-CoV-2 specific peptides contained in the AID SARS-CoV-2 peptide mix are located in the N-terminal area of the spike protein, while that in the AID PAN-Corona conserved regions contained in the peptide mix represent the C-terminal area. Section of two cytokines was measured: interferon γ (IFNg) and interleukin-2 (IL-2). Several spots/spot forming units were counted and depending on the number of spots after stimulation compared to the basal spots, the response was classified as reactive, non-reactive, or equivocal. The thresholds for classification are as follows: if basal spots 0–1 SI: qualitative ≤5 – nonreactive, qualitative between 5 and 7 – equivocal and qualitative ≥7 – reactive; if basal spots 2–20: qualitative ≤2 – nonreactive, qualitative between 2 and ≤ 3 – equivocal and qualitative >3 – reattivo. Per determinare i livelli di fondo nei test utilizzati, sono stati utilizzati dati storici del laboratorio sull'immunità cellulare da controlli sani e pazienti convalescenti non affetti da SM.

1. RisultatiLe caratteristiche demografiche e cliniche dei soggetti insieme ai risultati di laboratorio sono riassunte nella Tabella 1. Il soggetto 1 ha sviluppato febbre e dolori muscolari e articolari della durata di tre giorni. Il test del tampone faringeo per l'RNA virale SARS-CoV-2 è risultato positivo. Il soggetto 2 aveva febbre, anosmia, ageusia, mal di testa e affaticamento della durata di dodici giorni. Il test per SARS-CoV-2 non è stato eseguito, ma due membri della sua famiglia sono risultati positivi all'RNA virale SARS-CoV-2. Il soggetto 3 ha manifestato febbre e dolore muscolare per dodici giorni e il test del tampone faringeo per l'RNA virale SARS-CoV-2 è risultato positivo. Il soggetto 4 ha manifestato febbre e dolore muscolare che sono durati per cinque giorni con un tampone faringeo positivo per l'RNA virale SARS-CoV-2. Nessuno dei soggetti è stato ricoverato in ospedale a causa del COVID-19. Hanno ricevuto antipiretici e analgesici secondo necessità, inclusi paracetamolo, ibuprofene e diclofenac. Il soggetto 3 ha ricevuto tre giorni di 500 mg di azitromicina al giorno. Tutti i pazienti si sono ripresi senza sequele. Tutti i soggetti avevano livelli normali di IgM e IgG prima dell'infezione. Nei soggetti 1,2 e 4, le cellule B CD19 erano esaurite e questi erano i pazienti che erano aderenti alle loro iniezioni mensili di ofatumumab. Inoltre, questi tre soggetti sono risultati negativi agli anticorpi SARS-Cov2 dopo l'infezione al primo test. Il soggetto 4 ha ricevuto vaccinazioni COVID-19 prima del secondo test, quindi sia il secondo test che il test di immunità dei linfociti T non sono stati eseguiti. Il soggetto 3 ha somministrato l'ultima dose di ofatumumab 24 giorni prima dei sintomi di COVID-19, ma ha avuto un intervallo di 28 settimane di applicazione di ofatumumab in anticipo a causa dei bassi livelli di IgM. Quel soggetto è risultato positivo agli anticorpi IgG contro SARS-COV-2 in entrambe le misurazioni, con titoli in aumento nel tempo. Usando l'interferone-ELISpot, abbiamo osservato che i soggetti 1, 2 e 3 mostravano l'immunità dei linfociti T contro SARS-CoV-2 (Tabella 2). Il quoziente delle macchie basali diviso per le unità formanti macchie che secernono interferone era 4, 8 e 14,7 SI nei soggetti 1, 2 e 3, rispettivamente. I dati ELISpot da controlli sani e pazienti convalescenti non affetti da SM sono presentati nella Tabella 2.

2. DiscussioneQuesto rapporto fornisce dati clinici e di laboratorio sul COVID-19 nella SM trattata con ofatumumab. Per quanto ne sappiamo, esiste un solo rapporto precedente su COVID-19 e ofatumumab. Flores-González et al. ha presentato un paziente trattato con ofatumumab che presentava una completa deplezione dei linfociti B con valori sierici normali di IgM e IgG (Flores-Gonzalez et al., 2021). Il paziente presentava un COVID-19 asintomatico con un'adeguata risposta umorale e la presenza di IgG anti-SARS-CoV-2 tre mesi dopo l'infezione. Al contrario, tre pazienti presentati in questo studio che avevano una deplezione completa dei linfociti B CD19 non hanno ottenuto una risposta anticorpale. D'altra parte, il paziente 3, le cui cellule B sono guarite a causa dell'interruzione della somministrazione di ofatumumab, aveva anticorpi anti-SARS-Cov2. Questi risultati sollevano diversi punti importanti. Tre dei soggetti segnalati che erano depleti di linfociti CD19 non hanno sviluppato una risposta anticorpale, il che corrobora i risultati dei pazienti trattati con ocrelizumab in cui la terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 era significativamente associata a una ridotta probabilità di sviluppare anticorpi dopo COVID{{21} } (Sormani et al., 2021b; Bigaut et al., 2021). Ciò solleva la questione se i pazienti che si sono ripresi da COVID-19 e non hanno sviluppato una risposta anticorpale avranno un'immunità adeguata dalle successive infezioni da SARS-Cov-2. Studi su persone sane e soggetti che assumono rituximab per l'artrite reumatoide hanno dimostrato che le risposte mediate dai linfociti T possono contribuire alla protezione contro SARS-CoV-2 (Sekine et al., 2020; DiPiazza et al., 2021; Bonelli et al. al., 2021; Benucci et al., 2021). Memoria specifica per SARS-CoV-2- I linfociti mostrano caratteristiche associate a una potente funzione antivirale: i linfociti T della memoria secernono citochine e si espandono al re-incontro dell'antigene (Rodda et al., 2021). Forse il miglior esempio dell'importanza dei linfociti T nell'immunità umana alla SARS-CoV-2 sono studi di casi di pazienti COVID-19 con agammaglobulinemia. I pazienti COVID-19 con agammaglobulinemia legata all'X o autosomica recessiva sono stati in grado di riprendersi dall'infezione senza ventilazione con ossigeno o terapia intensiva, suggerendo che mentre i linfociti B e gli anticorpi sono fondamentali per prevenire l'infezione o ridurre le dimensioni dell'inoculo, le risposte dei linfociti T possono essere sufficiente per eliminare l'infezione con malattia minima (Soresina et al., 2020). Stanno emergendo dati sull'immunità dei linfociti T nelle persone con SM che assumono un'altra terapia di deplezione dei linfociti B, l'Ocrelizumab, che sottolinea l'immunità dei linfociti T come un fattore importante nella protezione contro SARS-CoV-2. Il primo studio ha confrontato le risposte dei linfociti B e dei linfociti T longitudinalmente in 20 pwMS in monoterapia con anticorpi anti-CD20 con 10 HC dopo la vaccinazione con BNT162b2 o mRNA{57}} mRNA. In questo studio, tutti sono stati trattati con le risposte delle cellule T CD4 e CD8 antigene-specifiche generate dalla terapia con aCD20 dopo la vaccinazione (Apostolidis et al., 2021). Inoltre, diversi studi successivi, alcuni dei quali non sono ancora stati sottoposti a revisione paritaria, hanno confermato che le pwMS trattate con ocrelizumab hanno generato risposte delle cellule T specifiche per SARS-CoV-2- comparabili con controlli sani e/o pwMS su altre SM terapie (Brill et al., 2021; Sabatino et al., 2021; Gadani et al., 2021). Tuttavia, non è ancora chiaro in quale misura la risposta dei linfociti T e per quanto tempo sia adeguata per proteggere i pazienti dall'infezione da virus dopo il recupero da COVID{70}} o la vaccinazione. Infine, il soggetto presentato i cui livelli di linfociti CD19 sono guariti ha avuto un'adeguata risposta anticorpale a SARS-Cov-2. Ciò ha implicazioni non solo per l'immunità a lungo termine contro il COVID-19, ma anche per la preparazione al vaccino contro il COVID{76}}. È stato dimostrato che le pwMS trattate con ocrelizumab hanno una risposta attenuata ai vaccini (Bar-Or et al., 2020). Ofatumumab, a differenza di ocrelizumab, ha un ripopolamento relativamente rapido dei linfociti CD20 dopo l'interruzione del trattamento (Baker et al., 2020). In questo modo, prima della vaccinazione contro il COVID{81}} potrebbe essere colmata una lacuna terapeutica per consentire una risposta anticorpale adeguata. I dati per ocrelizumab suggeriscono che ritardare la dose fino a nove mesi dalla precedente è associato al ripopolamento dei linfociti B ma senza segni clinici di attività della SM (Barun et al., 2021). Tuttavia, non è ancora noto per quanto tempo ofatumumab dovrebbe essere sospeso e quale effetto lascerebbe sulla possibile riattivazione della malattia.In conclusione, riportiamo su quattro che sono stati trattati con ofatumumab con COVID lieve-19. Sebbene non sia stata osservata alcuna risposta anticorpale nelle pwMS che erano deplete di linfociti CD19, l'immunità dei linfociti T contro SARS-CoV-2 è stata osservata in tutte e tre le pwMS trattate con ofatumumab. Un sottostudio COVID-19 nello studio ALITHIOS è attualmente in corso per approfondire e verificare questi risultati.

Contributi degli autoriConcetto di studio e design: Adamec, Habeck. Acquisizione dati: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Analisi e interpretazione dei dati: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habek. Redazione del manoscritto: Habeck. Revisione critica del manoscritto per importanti contenuti intellettuali: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Supporto amministrativo, tecnico e materiale: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. FinanziamentoQuesto studio è stato finanziato da Novartis Pharma AG, Basilea, Svizzera. Finanziario e in competizione per la divulgazione degli interessi IA: ha partecipato come sperimentatore clinico e/o ha ricevuto consulenza e/o compensi per relatori di Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.DR: non segnala alcun conflitto di interessi.MH: ha partecipato come sperimentatore clinico e/o o ricevuto compensi per consulenze e/o relatori da Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.

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