Immunità umorale alla vaccinazione con MRNA SARS-CoV-2 nella sclerosi multipla: la rilevanza del tempo trascorso dall'ultima infusione di rituximab e la prima esperienza da rivaccinazioni sporadiche

ASTRATTO

introduzione

L'effetto delle terapie modificanti la malattia (DMT) sulle risposte al vaccino è in gran parte sconosciuto. Comprendere lo sviluppo dell'immunità protettiva è di fondamentale importanza per combattere la pandemia di COVID-19.

La terapia modificante la malattia si riferisce all'attenuazione o all'eliminazione dei sintomi di una malattia attraverso una serie di trattamenti, tra cui la terapia farmacologica, la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia. L'immunità è la capacità del corpo di resistere alle malattie, inclusi due aspetti dell'immunità innata e dell'immunità acquisita. Le terapie che modificano la malattia sono correlate all'immunità come segue:

1. La terapia modificante la malattia può migliorare l'immunità del corpo. Il verificarsi di alcune malattie porterà al declino dell'immunità del corpo, come il cancro, l'AIDS e così via. Il trattamento di queste malattie può migliorare la funzione immunitaria dei pazienti e aumentare la resistenza del corpo alle malattie.

2. La terapia che modifica la malattia può influenzare l'immunità del corpo. Alcuni farmaci e trattamenti, come i farmaci antitumorali e la radioterapia, possono influenzare la normale funzione del sistema immunitario del corpo. Pertanto, è necessario prestare attenzione all'impatto sull'immunità del corpo durante il trattamento per evitare effetti negativi sulla funzione immunitaria del corpo.

3. Dopo il trattamento, è necessario rafforzare il condizionamento dell'immunità del corpo. Sebbene la terapia modificante la malattia possa aiutare i pazienti ad alleviare i sintomi, l'immunità del corpo può essere indebolita dopo il trattamento. Pertanto, i pazienti devono essere recuperati dopo il trattamento per rafforzare la funzione immunitaria del corpo e prevenire ricadute o infezioni secondarie. Ad esempio, esercizio fisico adeguato, condizionamento della dieta, integratori alimentari, ecc.

In conclusione, esiste una stretta relazione tra la terapia modificante la malattia e l'immunità e durante il trattamento occorre prestare attenzione alla funzione immunitaria del paziente. Da questo punto di vista, dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche ha un effetto significativo sul miglioramento dell'immunità perché la pasta di carne è ricca di una varietà di sostanze antiossidanti, come vitamina C, vitamina C, carotenoidi, ecc. Questi ingredienti possono eliminare i radicali liberi e ridurre lo stress ossidativo. Stimolare e migliorare la resistenza del sistema immunitario.

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Obbiettivo

Per caratterizzare l'immunità umorale dopo la vaccinazione mRNA-COVID-19 di persone con sclerosi multipla (pwMS).

Metodi

Tutte le pwMS in Norvegia completamente vaccinate contro SARS-CoV-2 sono state invitate a uno studio di screening nazionale. L'immunità umorale è stata valutata misurando la risposta IgG antiSARS-CoV-2 SPIKE RBD 3-12 settimane dopo la vaccinazione completa e confrontata con soggetti sani.

Risultati

Sono stati inclusi 528 pazienti affetti da SM e 627 soggetti sani. Immunità umorale ridotta (anti-SARS-CoV-2 IgG<70 arbitrary units) was present in 82% and 80% of all pwMS treated with fingolimod and rituximab, respectively, while patients treated with other DMT showed similar rates as healthy subjects and untreated pwMS. We found a significant correlation between the time since the last rituximab dose and the development of humoral immunity. Revaccination in two seronegative patients induced a weak antibody response.

Conclusioni

I pazienti trattati con fingolimod o rituximab devono essere informati del rischio di ridotta immunità umorale e le vaccinazioni devono essere programmate con attenzione nei pazienti con rituximab. I nostri risultati identificano la necessità di studi riguardanti la durata delle risposte ai vaccini, il ruolo dell'immunità cellulare e le rivaccinazioni.

INTRODUZIONE

Sebbene le persone con sclerosi multipla (pwMS) non abbiano un rischio maggiore di infezione da SARS-CoV-2 o malattia grave da COVID-19 di per sé, il rischio è elevato in presenza di comorbilità, età più elevata, maggiore Disabilità associata alla SM, decorso progressivo della malattia e trattamento in corso con alcune terapie modificanti la malattia (DMT).1-6 L'inizio precoce del trattamento con DMT ad alta efficacia sembra essere il singolo fattore più importante nella riduzione della disabilità a lungo termine nella SM pw .7 8 I DMT specifici sono, tuttavia, associati a un aumento del rischio di infezioni.9 Le organizzazioni di esperti di tutto il mondo raccomandano che tutte le persone affette da SM siano vaccinate contro il COVID19.10

Esistono prove di una ridotta immunità umorale dopo i vaccini mRNA-COVID-19 tra i pazienti trattati con fingolimod e rituximab11 12 e vi è la necessità di una migliore comprensione delle risposte vaccinali tra i pazienti trattati con DMQuesto articolo mira per riportare i primi risultati di uno studio nazionale progettato per valutare lo sviluppo dell'immunità dopo la vaccinazione COVID-19 nella pwMS. Riportiamo anche due casi di rivaccinazione in pwMS trattati con fingolimod e rituximab che non hanno mostrato alcuna risposta anticorpale dopo le prime due dosi di vaccino a mRNA.

METODI

Popolazione di studio

Tutte le persone affette da SM in Norvegia sono state invitate a partecipare a questo studio tramite il Registro Nazionale SM e la Biobanca, social media, dia e pubblicità su pagine web. Le lettere di invito sono state diffuse digitalmente contenenti un collegamento elettronico/codice QR che portava a un modulo di consenso digitale, una domanda, un'area e un modulo per l'analisi del sangue. I criteri di inclusione erano la diagnosi di SM, il consenso firmato, l'ent e la vaccinazione COVID-19 completata (ovvero, due dosi di vaccino o COVID -19 pregresso e una dose di vaccino). I soggetti sani sono stati reclutati tra operatori sanitari e donatori di sangue completamente vaccinati. Riportiamo tutti i pazienti che hanno donato un campione di sangue entro il 30 giugno 2021.

Misurazione degli anticorpi

Gli anticorpi Spike a lunghezza intera (HexaPro) da SARS-CoV-2 e il dominio legante il recettore (RBD) sono stati misurati utilizzando un test citometrico a flusso basato su microsfere13 in tutti i pazienti inclusi 3-12 settimane dopo la vaccinazione completa. Gli Ititersres post-immunizzazione sono stati utilizzati come correlato di protezione,14 e si è ipotizzata una ridotta immunità nei casi di IgG<70 arbitrary units (AU) corresponding to a dethatch was lower than found in 99% of all healthy vaccinated subjects. IgG levels <5 AU were defined as no antibody response, while IgG levels between 5 and 70 AU were defined as weak antibody response (figure 1). Calibration to the WHO international standard showed that 70 AU corresponds to approximately 40 binding antibody units pmillilitertre (BAU/mL).

Raccolta dati

Le variabili demografiche, specifiche della malattia, fic e specifiche del trattamento sono state acquisite tramite un questionario digitale e, se necessario, dal registro norvegese della SM e dalla biobanca. Le informazioni relative ai vaccini COVID-19 sono state estratte dal registro delle immunizzazioni norvegese, mentre le informazioni pertinenti relative alla malattia COVID-19 sono state estratte dal sistema di sorveglianza norvegese per le malattie trasmissibili.

Statistiche

Le variabili continue e categoriche sono state confrontate utilizzando rispettivamente i test esatti di Mann-Whitney e Fisher. p-value inferiore a 0.05 è stato considerato statisticamente significativo. Le correlazioni sono state valutate da Spearman p. I rapporti di rischio sono stati valutati utilizzando i modelli di rischio proporzionale di Cox. L'analisi statistica è stata condotta utilizzando SPSS V.26.

RESULSierirum di 627 soggetti sani e 528 pwMS erano disponibili per le analisi entro il 30 giugno 2021. Le variabili cliniche e demografiche sono presentate nella Tabella 1.

La maggior parte di tutti i pazienti ha ricevuto BNT162b2 (81% come prima dose e 86% come seconda dose), seguita da mRNA-1273 (14% e 14% ) e ChAdOx1-S (5 percento e 0 percento) di tutti i casi. Nei 10 (2%) pazienti con malattia post-COVID-19 è stata somministrata solo una dose. Il tempo medio tra le due inoculazioni è stato di 36 giorni (IC 95% da 35 a 38 giorni) e non differiva tra i diversi DMT. Il DMT più frequente è stato rituximab (38%) seguito da cladribina (16%), fingolimod (13%), natalizumab (-8%) e alemtuzumab (7%). Altri DMT includevano dimetilfumarato (6 percento), teriflunomide (5 percento), interferoni (3 percento), glatiramer acetato (meno 3 percento) e ocrelizumab (1 percento).

Una ridotta immunità umorale era presente nelle pwMS trattate con fingolimod (82% di tutti i 61 pazienti, 54% senza risposta anticorpale) e rituximab (80% di tutti i 183 pazienti, 48% senza risposta anticorpale), mentre i pazienti trattati con altri DMT hanno mostrato tassi simili come soggetti sani e con SM non trattata (figura 1A). Un tempo più lungo nel ce dell'ultima infusione di rituximab e un numero più elevato di cellule CD19-B sono stati associati a livelli più elevati di anticorpi protettivi (r2 =0.174, p<0.001 and r2 =0.098, p<0.001) (figure  1B, C). The cumulative probability of mounting a normal immune response about the time since ce the last rituximab infusion is illustrated in Figure 1D.

Due pazienti trattati con fingolimod e rituximab sono stati identificati nella nostra coorte senza risposta anticorpale (nonostante la vaccinazione completata e sottoposti a immunizzazioni aggiuntive (1 e 3 mesi dopo la vaccinazione completa, rispettivamente). In entrambi i casi sono stati osservati livelli di anticorpi in aumento dopo dosi di vaccino aggiuntive (da<5 AU to 19 and 21 AU, 14 days after 1 and 2 extra doses, respectively).

Additionally, we identified three patients (two on rituximab and b, and one on fingolimod) with no antibody response post-COVID-19. Antibody levels >70 AU sono state osservate in questi tre pazienti rispettivamente a 4, 5 e 6 settimane dopo una singola dose di vaccino.

DISCUSSIONE

Presentiamo i primi risultati di uno studio nazionale sulla risposta al vaccino COVID-19 nella SM pw. I nostri risultati dimostrano una normale risposta immunitaria umorale nella maggior parte dei pazienti, compresi quelli che ricevono cladribina, alemtuzumab, mab e natalizumab, così come i pazienti non trattati con SM. Il trattamento con anticorpi monoclonali anti-CD20 (rituximab e ocrelizumab) e modulatori del recettore della sfingosina 1- fosfato (S1PR) (fingolimod) è associato a risposte umorali attenuate.

I nostri risultati sono in linea con precedenti segnalazioni di una ridotta risposta immunitaria umorale nella SM pwS trattata con modulatori S1PR e terapie anti-CD20.12 15 Tuttavia, una percentuale maggiore di pazienti trattati con fingolimod nel nostro studio ha mostrato una risposta anticorpale normale nonostante simili conta assoluta dei linfociti.12 15 Cosa importante, abbiamo dimostrato che quasi un terzo dei pazienti in questi gruppi di trattamento ha prodotto una risposta anticorpale attenuata, ma presente.

Abbiamo anche scoperto che tre pazienti senza risposta anticorpale post-COVID-19 hanno sviluppato livelli anticorpali protettivi dopo una dose di vaccinazione e che due pazienti senza risposta anticorpale nonostante le vaccinazioni hanno acquisito una debole risposta anticorpale dopo ulteriori vaccinazioni, suggerendo che i pazienti che non rispondono all'initiimmunizzazione possono potenzialmente rispondere a ulteriori vaccinazioni. Abbiamo trovato un'associazione positiva tra il tempo dall'ultima infusione di rituximab e la risposta anticorpale, come è stato suggerito, ma non mostrato in precedenza.12

Il principale punto di forza di questo studio è il disegno di coorte nazionale. Sebbene ad oggi riportiamo il maggior numero di pazienti che utilizzano trattamenti ad alta efficacia, i nostri risultati si basano su dati osservazionali con follow-up limitato e il numero di campioni sierologici non è ancora sufficiente per fornire una descrizione completa delle risposte al vaccino nell'intero popolazione SM. Il bias di selezione potrebbe essere presente tra le prime risposte. Un altro punto debole di questo studio è la mancanza di dettagli clinici (ad es. decorso della malattia, grado di disabilità) e dati relativi a pazienti recentemente trattati con alemtuzumab, mentre il numero di pazienti in alcuni gruppi di trattamento è basso. Inoltre, riportiamo solo i dati relativi alle risposte IgG come correlato dell'immunità umorale, mentre la risposta immunitaria adattativa a SARS-CoV-2 sembra dipendere non solo dagli anticorpi specifici del virus ma anche dalle risposte cellulari.16

Sebbene l'assenza di immunità umorale dopo la vaccinazione completa sia frequente nella pwMS trattata con rituximab e fingolimod, molti hanno anche risposte anticorpali normali o basse. I nostri dati indicano che tutti i pwMS dovrebbero essere incoraggiati a seguire i programmi di immunizzazione. Le vaccinazioni dovrebbero preferibilmente essere somministrate al di fuori dell'intervallo di tempo da uno a 1-4 mesi dopo il trattamento con rituximab, poiché la possibilità di una risposta IgG robusta è ridotta fino a circa 5 mesi dopo il trattamento (e poi aumenta notevolmente), ma sottolineiamo che la vaccinazione in questo periodo finestra può indurre una risposta umorale e dovrebbe essere considerata individualmente. I pazienti trattati con modulatori S1P e terapie anti-CD20 devono essere informati del rischio di risposte vaccinali attenuate e testati per le risposte anticorpali dopo aver completato la vaccinazione.

A seguito di questi risultati, è stato avviato uno studio sull'effetto della rivaccinazione in pazienti con risposta anticorpale bassa o nulla dopo che sono state avviate due vaccinazioni.

Avviso di rettifica

Questo articolo è stato corretto dalla sua prima pubblicazione. Il nome dell'autore è Kjell-Morten Myhr è stato corretto.

Ringraziamenti

Esprimiamo la nostra gratitudine a Haakon Haugaa e Andreas Barratt-Due per il loro aiuto in merito al reclutamento di soggetti sani.

Contributori

MK è l'autore proponente e corrispondente. Ha contribuito all'ideazione e alla progettazione dell'opera, ha raccolto dati, fornito e curato i pazienti dello studio, elaborato analisi statistiche e composto il manoscritto. ARL ha contribuito alla concezione e alla progettazione del lavoro e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. HMT ha contribuito alla concezione e alla progettazione del lavoro e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. TTT ha contribuito alla concezione e alla progettazione del lavoro, ha condotto analisi immunologiche e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. SS-R ha contribuito alla concezione e alla progettazione del lavoro e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. EBV ha contribuito alla concezione e alla progettazione del lavoro, ha condotto analisi immunologiche e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. AM ha contribuito alla concezione e alla progettazione del lavoro e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. SW ha contribuito all'ideazione e alla progettazione del lavoro, ha supervisionato l'invito di tutti i partecipanti e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. JA ha contribuito all'ideazione e alla progettazione del lavoro, ha supervisionato l'invito di tutti i partecipanti e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. IASA ha contribuito alla concezione e alla progettazione del lavoro e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. ØT ha contribuito alla concezione e alla progettazione del lavoro e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali.

TH ha contribuito alla concezione e alla progettazione del lavoro e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. TB ha contribuito alla concezione e alla progettazione del lavoro e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. MK-M ha contribuito alla concezione e alla progettazione del lavoro e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. HFH ha contribuito alla concezione e alla progettazione del lavoro e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. JTA ha servito come consulente scientifico, ha elaborato analisi farmacologiche e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. LAM ha contribuito alla concezione e alla progettazione del lavoro, ha elaborato analisi immunologiche e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. AS ha contribuito all'ideazione e alla progettazione del lavoro, ha supervisionato le analisi relative a soggetti sani e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. EGC ha contribuito alla concezione e alla progettazione del lavoro, ha supervisionato lo studio e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. JTV ha contribuito alla concezione e alla progettazione del lavoro, ha elaborato analisi immunologiche, ha supervisionato lo studio e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. FL-J ha contribuito alla concezione e alla progettazione del lavoro, ha elaborato analisi immunologiche, ha supervisionato lo studio e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. GON ha contribuito all'ideazione e alla progettazione del lavoro, ha supervisionato lo studio e ha rivisto il lavoro in modo critico per importanti contenuti intellettuali. FL-J e GON sono condivisi, gli ultimi autori.

Finanziamento

Questo studio ha ricevuto finanziamenti dalla South-Eastern HealtAuthority of Norway (il numero della sovvenzione non è applicabile) e dalla Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (il numero della sovvenzione non è applicabile). Questo studio ha ricevuto una borsa di ricerca (tramite ARL) da Sanofi (non è disponibile alcun numero di borsa).

Interessi conflittuali

Finanziamento della ricerca ARL da parte di Sanofi. SW ha ricevuto onorari come relatore e ha fatto parte di comitati consultivi scientifici per Biogen, Janssen-Cilag, Sanofi e Novartis. ØT ha ricevuto onorari come relatore e ha fatto parte di comitati consultivi scientifici per Biogen, BMS, Jansen, Sanofi, Merck e Novartis. TH ha ricevuto onorari come relatore e/o borse di ricerca illimitate da Biogen, Merck, Roche, Novartis, Sanofi e Bristol-Myers Squibb e ha partecipato a studi clinici organizzati da Merck, Sanofi e Roche. TB ha ricevuto borse di ricerca illimitate da Biogen Idec e Sanofi Genzyme. MK-M ha ricevuto borse di ricerca illimitate per la sua istituzione; comitato consultivo scientifico e relatore onorario di Biogen, Merck, Novartis, Roche e Sanofi, e ha partecipato a studi clinici organizzati da Biogen, Merck, Novartis, Roche e Sanofi. HFH ha ricevuto onorari per conferenze o consigli da Biogen, Merck, Roche, Novartis e Sanofi. AS è azionista di Age Labs, una società di diagnostica molecolare che scopre, sviluppa e commercializza test diagnostici per la diagnosi precoce delle malattie legate all'età. EGC ha ricevuto onorari per lezioni e consulenza da Biogen, BMS, Janssen, Merck, Novartis, Roche e Sanofi.

Consenso del paziente alla pubblicazione

Non applicabile.

Approvazione etica

Lo studio è stato approvato dal Comitato etico regionale norvegese (200 631 e 2021/8504). Tutti i partecipanti hanno dato il consenso informato prima di prendere parte allo studio. Questo studio e tutti gli autori hanno seguito la Dichiarazione di Helsinki della World Medical Association.

Provenienza e peer review

Non commissionato; sottoposto a revisione paritaria esterna.

Accesso libero

Questo è un articolo ad accesso aperto distribuito dalla licenza Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.0), che consente ad altri di distribuire, remixare, adattare, costruire su quest'opera a fini non commerciali e concedere in licenza le loro opere derivate a condizioni diverse, a condizione che l'opera originale sia correttamente citata, che venga dato il credito appropriato, siano indicate eventuali modifiche apportate e l'uso non sia commerciale. Vedi http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

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