Miglioramento della vaccinazione terapeutica contro l'epatite B: approfondimenti dai modelli preclinici di terapia immunitaria contro l'infezione persistente da virus dell'epatite B Parte 1

Astratto:

L'epatite cronica B colpisce più di 250 milioni di persone in tutto il mondo, mettendole a rischio di sviluppare cirrosi epatica e cancro al fegato. Mentre le risposte immunitarie antivirali sono fondamentali per eliminare le infezioni da virus dell'epatite B (HBV), un'immunità antivirale insufficiente caratterizzata dalla mancata eliminazione degli epatociti infetti da HBV è associata all'epatite B cronica. La vaccinazione profilattica contro l'epatite B ha stabilito con successo un'immunità protettiva contro l'infezione da epatite B virus ed è stato determinante nel controllo dell'epatite B.

1. Immunosoppressione: il virus dell'epatite B invaderà le cellule ospiti e si nasconderà all'interno delle cellule, innescando una grave risposta immunitaria nel corpo, portando a risposte autoimmuni nel tessuto epatico, danni alle funzioni delle cellule immunitarie e linfociti T citotossici (CTL) L'inattivazione o la riduzione della funzione del corpo rende la funzione immunitaria del corpo in uno stato di soppressione, incapace di resistere alle infezioni.

2. Caratteristiche del virus: il virus dell'epatite B è variabile ed evasivo, cambia costantemente i suoi epitopi antigenici, può evitare l'attacco del sistema immunitario del corpo, persistere nel corpo ospite e influenzare la salute del sistema immunitario del corpo ospite.

3. Malnutrizione: i pazienti con epatite cronica B spesso mancano di nutrienti nei loro corpi a causa della perdita di appetito, malassorbimento, ecc., con conseguente diminuzione dell'immunità e aumento del rischio di infezione.

4. Altri fattori: il fegato è uno degli organi immunitari più importanti del corpo umano. La stessa progressione della malattia da epatite B cronica influenzerà anche il fegato, che a sua volta colpisce il sistema immunitario del corpo.

Pertanto, il livello di immunità ridotto è un problema importante affrontato dai pazienti con epatite cronica B. Si raccomanda ai pazienti di prestare attenzione alla legge della vita, di aderire a un esercizio fisico moderato, di mantenere buone abitudini alimentari, di evitare la stimolazione con alcol e tabacco e antivirali trattamento. Da questo punto di vista, dobbiamo migliorare l'immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità. Cistanche contiene una varietà di componenti biologicamente attivi, come polisaccaridi, due funghi e Huangli, che possono stimolare vari sistemi immunitari. cellule simili a cellule, aumentando la loro attività immunitaria.

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Tuttavia, gli schemi di vaccinazione profilattica non hanno avuto successo nel montare l'immunità protettiva per eliminare le infezioni da HBV nei pazienti con epatite cronica B. Qui, discutiamo le attuali conoscenze sullo sviluppo e l'efficacia delle strategie terapeutiche di vaccinazione contro l'epatite cronica B con particolare enfasi sulla patogenesi comprensione dell'immunità antivirale disfunzionale.

Esploriamo lo sviluppo di ulteriori misure di stimolazione immunitaria all'interno dei tessuti, in particolare l'attivazione di popolazioni di cellule mieloidi immunogeniche e il loro uso in combinazione con strategie di vaccinazione terapeutica per migliorare l'efficacia della vaccinazione terapeutica contro l'epatite cronica B.

Parole chiave:

virus dell'epatite B (HBV); vaccinazione; vaccinazione terapeutica.

1. La sfida dell'epatite virale cronica

L'infezione da virus dell'epatite B (HBV) colpisce quasi un terzo della popolazione mondiale e, nella maggior parte dei casi, viene eliminata dall'immunità antivirale dell'ospite [1,2]. Tuttavia, più di 250 milioni di individui soffrono di epatite cronica B [1], che li mette in pericolo di sviluppare cirrosi epatica e cancro al fegato. L'immunità antivirale disfunzionale è considerata la causa dell'infezione virale persistente con cellule immunitarie effettrici specifiche del virus prive della capacità di eliminare gli epatociti infetti da HBV, che è caratterizzata dal mancato raggiungimento della sieroconversione in anti-HBs e dall'instaurazione di HBV ampio e forte -specifica risposta delle cellule T [2,3].

Tuttavia, il danno epatico durante l'epatite B acuta e cronica è causato dalla risposta immunitaria dell'ospite contro l'HBV [2,4]. Ciò suggerisce che esiste un delicato equilibrio tra i meccanismi che promuovono l'infezione persistente degli epatociti con HBV e la risposta immunitaria HBV specifica dell'ospite.

Lungo questa linea, in alcuni pazienti con epatite B cronica si osserva una risoluzione spontanea dell'infezione persistente da HBV [5], il che supporta l'idea che l'infezione persistente da HBV e l'epatite B cronica possano essere mirate terapeuticamente rafforzando l'immunità specifica per l'HBV.

Attualmente, tuttavia, per il trattamento di pazienti con epatite B cronica vengono utilizzate efficaci terapie antivirali dirette che utilizzano inibitori nucleosidici, che inibiscono la replicazione dell'HBV ma non riescono a indurre l'immunità protettiva specifica per l'HBV. La ragione principale per cui le terapie antivirali dirette non riescono a ottenere una cura per l'epatite cronica B, è l'instaurarsi di una forma persistente negli epatociti infetti da HBV, il cosiddetto DNA circolare chiuso in modo covalente (cccDNA) che funge da stampo extracromosomico per il virus replicazione [6,7]. Nonostante il controllo riuscito della replicazione dell'HBV mediante farmaci antivirali diretti, l'interruzione del trattamento è accompagnata dalla riattivazione del cccDNA e dall'inizio della replicazione virale, che porta nuovamente all'epatite virale cronica.

Al contrario, l'epatite cronica C viene trattata con successo con agenti antivirali ad azione diretta [8], ma questa sensibilità verso la terapia antivirale si basa sul rigoroso requisito del virus dell'epatite C, in quanto virus a RNA, di replicarsi continuamente [9]. Questo non è il caso dell'HBV, che può persistere attraverso il suo cccDNA senza replicarsi.
Tuttavia, l'HBV cccDNA è sensibile all'attività antivirale delle citochine, come gli interferoni e la linfotossina [10], ma questi mediatori non riescono a eliminare tutto l'HBV cccDNA dagli epatociti infetti per ragioni che restano da scoprire [6,11,12] . Le attuali opzioni di trattamento antivirale diretto sono state recentemente affrontate nelle revisioni degli esperti [13-15].

L'unico modo per ottenere il controllo dell'infezione persistente da HBV e curare i pazienti dall'epatite B cronica è eliminare gli epatociti infetti da HBV o almeno sradicare il pool di cccDNA dell'HBV dal fegato. Pertanto, esiste un urgente bisogno medico di sviluppare nuove terapie immunitarie per rafforzare le risposte effettrici specifiche dell'HBV per curare i pazienti con epatite B cronica dal virus.

Il successo della vaccinazione terapeutica contro l'HBV fornirebbe anche una cura per l'infezione con il virus dell'epatite delta più patogeno, che richiede la replicazione della coinfezione da HBV e contro il quale esistono poche opzioni terapeutiche [16]. Inoltre, le vaccinazioni terapeutiche potrebbero prevenire l'insorgere di sequele sincere di danno epatico continuo immuno-mediato durante l'epatite virale cronica che può provocare cirrosi epatica e cancro al fegato.

2. Immunopatogenesi dell'infezione da HBV e dell'epatite virale cronica

Comprendere l'immunopatogenesi dell'epatite cronica B è la chiave per lo sviluppo razionale di nuove terapie immunitarie. L'HBV è un virus strettamente epatotropico che colpisce selettivamente gli epatociti e si replica selettivamente all'interno degli epatociti (2). Questo strettoepatotropismo dell'HBV è molto probabilmente uno dei motivi per cui l'aumento dell'immunità protettiva pone sfide particolari per la risposta immunitaria dell'ospite.

Il successo dell'immunità contro l'infezione da HBV è caratterizzato dall'induzione di una forte cellula T CD4 e CD8 re. risposta, specifica per molti diversi epitopi virali, e la presenza di cellule T CD8 effettrici, così come l'induzione dell'immunità delle cellule B contro l'HBV che è caratterizzata da anticorpi neutralizzanti contro gli antigeni di superficie dell'HBV (17-19]. Al contrario, la lo sviluppo di un'infezione persistente da HBV è associato a una risposta immunitaria disfunzionale contro l'HBV (2,20).Diversi fattori sono stati associati all'induzione di un'infezione persistente da HBV (vedi Figura 1).

In primo luogo, l'infezione da HBV non riesce a suscitare una forte immunità innata e infiammazione, che è necessaria per la maturazione delle cellule presentanti l'antigene per indurre l'immunità protettiva e per le popolazioni di cellule effettrici immunitarie specifiche del virus per localizzarsi selettivamente nel sito di infezione.

La mancanza di riconoscimento del modello e la mancanza di induzione dell'immunità intrinseca cellulare da parte dell'HBV è stata riconosciuta come uno dei principali ostacoli nell'aumentare l'immunità antivirale [21-24] poiché l'infiammazione è necessaria per la maturazione funzionale delle cellule presentanti l'antigene per montare l'immunità protettiva [25] . È quindi probabile che l'attivazione di percorsi di riconoscimento del modello e l'induzione di un ambiente infiammatorio svolgano un ruolo importante nella generazione di una forte immunità antivirale nel fegato.

In secondo luogo, la restrizione della replicazione dell'HBV e dell'espressione genica agli epatociti richiede cellule che utilizzino l'endocitosi per l'acquisizione dell'antigene e presentino gli antigeni dell'HBV sulle molecole MHC alle cellule T specifiche del virus. Mentre l'assorbimento dell'antigene tramite l'endocitosi mediata dal recettore è ben consolidato per l'induzione dell'immunità delle cellule T CD4 ristrette MHC-II, la presentazione degli antigeni endocitati sulle molecole MHC-I alle cellule T CD8 richiede una competenza speciale della cellula presentante l'antigene per un processo chiamato presentazione incrociata [26].

Pertanto, solo alcune cellule professionali presentanti l'antigene, come i monociti funzionalmente maturi, possono eseguire questa presentazione incrociata di antigeni rilasciati da epatociti infetti da virus [27]. Inoltre, è necessaria una complessa interazione tra diverse popolazioni di cellule immunitarie in nicchie microanatomiche distinte all'interno dei tessuti linfoidi per generare cellule T CD8 antigene-specifiche attraverso cellule dendritiche a presentazione incrociata [28]. Nel complesso, si ritiene che ciò causi un fallimento nel innescare correttamente l'immunità specifica per l'HBV, che si traduce quindi in una risposta immunitaria specifica per l'HBV disfunzionale.

In terzo luogo, il microambiente epatico è noto per la sua funzione tolerogenica e contribuisce alla riduzione delle risposte delle cellule T effettrici nel fegato [29]. Le cellule presentanti l'antigene tolerogeniche residenti nel fegato, come le cellule dendritiche del fegato e le cellule endoteliali sinusoidali del fegato (LSEC), rendono le cellule T CD4 e CD8 disfunzionali, attenuando così l'immunità delle cellule T antivirali localmente nel fegato [30-33].

La presentazione dell'antigene da parte degli epatociti stessi porta all'eliminazione clonale delle cellule T antigene-specifiche e può quindi contribuire all'attrito delle risposte delle cellule T [34,35]. Le cellule stellate epatiche si impegnano nella funzione di veto prevenendo l'attivazione locale di cellule T specifiche attraverso cellule presentanti l'antigene professionali nel fegato, e i macrofagi epatici possono contribuire ulteriormente allo sviluppo della disfunzione delle cellule T [36,37].

In quarto luogo, le popolazioni di cellule immunitarie regolatrici nel fegato come le cellule T regolatorie, ma anche le cellule soppressori derivate da cellule mieloidi (MDSC) sono presenti nel microambiente epatico e contribuiscono all'inibizione locale dell'immunità delle cellule T [38-41]. In quinto luogo, il microambiente epatico è particolarmente ricco di mediatori regolatori, come IL-10 o TGF-, derivati ​​da popolazioni di cellule immunitarie locali nel fegato, come cellule di Kupffer, cellule dendritiche o cellule stellate epatiche, e possono contribuiscono all'inclinazione locale delle funzioni effettrici immunitarie specifiche del virus [42-44].

In quinto luogo, l'esposizione continua agli antigeni sembra essere un fattore chiave della disfunzione delle cellule T. Per le infezioni virali sperimentali, come l'infezione da virus della coriomeningite linfocitica, i meccanismi che mediano questa disfunzione delle cellule T specifiche del virus sono stati descritti come uno stato di esaurimento determinato dal fattore di trascrizione TOX che promuove l'esaurimento [45-48].

Nell'epatite cronica B, anche le cellule T virus-specifiche sono disfunzionali, ma i meccanismi che determinano la loro disfunzione restano da scoprire. Recentemente è stato scoperto che le cellule T HBV-specifiche nell'epatite cronica soffrono di disturbi metabolici che possono influenzare le loro funzioni effettrici [49,50]. Pertanto, la regolazione intrinseca delle cellule della funzione effettrice delle cellule T specifiche del virus può anche contribuire alla mancanza di controllo immunitario dell'infezione da HBV.

Pertanto, un gran numero di meccanismi inibitori immunitari opera localmente nel fegato per controllare le funzioni delle cellule effettrici immunitarie e dovrà essere preso in considerazione quando si sviluppano nuove terapie immunitarie che mirano ad aumentare le funzioni effettrici immunitarie nel fegato. Inoltre, anche l'uccisione delle cellule bersaglio nel fegato sembra essere soggetta a regolazione da parte delle stesse cellule bersaglio.

L'espressione di antigeni a bassi livelli sulle molecole MHC-I da parte degli epatociti e la mancanza di MHC-II sugli epatociti, a meno che non vi sia un'infiammazione significativa, li protegge dall'uccisione delle cellule effettrici [51], e può quindi stabilire un ulteriore livello di disfunzione delle cellule T nel fegato. Infine, l'esposizione continua agli antigeni espressi nel fegato per periodi prolungati è associata allo sviluppo della tolleranza immunitaria, che include la generazione di popolazioni di cellule immunitarie regolatrici [52]. Presi insieme, numerosi meccanismi impediscono la generazione e l'esecuzione di cellule T effettrici specifiche del virus.

Oltre alle alterazioni dell'immunità delle cellule T, ci sono anche contributi dell'HBV stesso alla persistenza dell'infezione. Come già accennato, l'instaurazione della forma di persistenza extracromosomica, il DNA dell'HBV circolare covalentemente chiuso è associata alla persistenza virale. L'HBV cccDNA è straordinariamente stabile e può fungere da modello per l'espressione genica virale e avviare un rimbalzo del virus anche molto tempo dopo che la replicazione attiva dell'HBV è cessata [6].

Rimane una questione aperta se un arresto dell'espressione genica dell'HBV in seguito all'esposizione alle citochine possa aiutare gli epatociti infetti a sfuggire all'uccisione da parte delle cellule T effettrici virus-specifiche [53]. La presentazione di antigeni sulle molecole MHC I è tipicamente correlata all'espressione genica in corso e all'elaborazione di prodotti ribosomiali difettosi per la presentazione su molecole MCH-I [54,55], quindi le conseguenze dello stallo dell'espressione genica dell'HBV per il successivo riconoscimento da parte dell'effettore specifico del virus T le cellule rimangono poco chiare.

Inoltre, sotto pressione immunitaria si sviluppano mutazioni di fuga dell'HBsAg, che possono contribuire al fallimento del controllo immunitario contro l'infezione da HBV anche dopo la vaccinazione [56]. Poiché l'esaurimento delle cellule B mediante terapia anti-CD20 porta alla riattivazione dell'infezione da HBV [57], il controllo continuo del virus da parte delle cellule B virus-specifiche sembra essere una parte importante del controllo immunitario dell'infezione da HBV. Tuttavia, studi recenti hanno identificato anticorpi ampiamente neutralizzanti che possono superare questi mutanti di fuga e fornire protezione [58].

D'altra parte, c'è un gran numero di antigeni virali espressi negli epatociti dopo replicazione virale attiva. Studi recenti indicano che l'espressione di questi antigeni virali nel fegato, piuttosto che la secrezione di antigeni virali e la presentazione su cellule presentanti l'antigene non epatiche, induce tolleranza immunitaria specifica per l'antigene [59,60].

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