Identificazione e sviluppo di terapie per il COVID-19

Contatto: ali.ma@wecistanche.com

Halie M. Rando,a,b,c Nils Wellhausen,a Soumita Ghosh,d Alexandra J. Lee,a Anna Ada Dattoli,e Fengling Hu,f James Brian Byrd,g Diane N. Rafizadeh,h,i Ronan Lordan,j Yanjun Qi,k Yuchen Sun,k Christian Brueffer,l Jeffrey M. Field,e Marouen Ben Guebila,m Nafisa M. Jadavji,n,o Ashwin N. Skelly,h,p Bharath Ramsundar,q Jinhui Wang,r Rishi Raj Goel ,p YoSon Park,un consorzio di revisione COVID-19, Simina M. Boca,s,t Anthony Gitter,u,v Casey S. Greeneb,c,e,w

La pandemia di COVID-19 è una crisi in rapida evoluzione. Con la comunità scientifica mondiale che sposta l'attenzione sulSARS-CoV-2virus eCOVID-19,è stato proposto un gran numero di possibili approcci farmaceutici per il trattamento e la prevenzione. Ciò che era noto su ciascuno di questi potenziali interventi si è evoluto rapidamente nel corso del 2020 e del 2021. Questa area di ricerca dal ritmo frenetico fornisce informazioni importanti su come gestire la pandemia in corso e dimostra anche il potere della collaborazione interdisciplinare per comprendere rapidamente un virus e abbinarlo caratteristiche con farmaci esistenti o nuovi. Come illustrato dalla continua minaccia di epidemie virali durante l'attuale millennio, una risposta rapida e strategica alle minacce virali emergenti può salvare vite umane. In questa recensione, esploriamo come diverse modalità di identificazione dei candidati terapeutici sono state confermate durante il COVID-19.

PAROLE CHIAVE COVID-19, revisione, terapia

Fare clic per chiedere l'immunità in Nuova Zelanda

LEZIONI DAI PRECEDENTI focolai di HCoV

All'inizio,SARS-CoV-2Il rapido passaggio da un virus sconosciuto a una minaccia mondiale significativa è stato strettamente parallelo all'emergere del coronavirus 1 correlato alla sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-1), responsabile dell'epidemia di SARS del 2002-2003. Il primo caso documentato diCOVID-19è stata segnalata a Wuhan, in Cina, nel novembre 2019, e la malattia si è rapidamente diffusa in tutto il mondo nei primi mesi del 2020. In confronto, il primo caso di SARS è stato segnalato nel novembre 2002 nella provincia cinese del Guangdong e si è diffusa all'interno Cina e poi in diversi paesi attraverso i continenti durante la prima metà del 2003 (3, 8, 9). In effetti, il sequenziamento del genoma ha rivelato rapidamente che il virus che causa COVID-19 è un nuovo betacoronavirus strettamente correlato al SARS-CoV-1 (10).

Sebbene le somiglianze tra questi due virus non siano sorprendenti data la loro stretta relazione filogenetica, ci sono anche alcune differenze nel modo in cui i virus colpiscono gli esseri umani. L'infezione da SARS-CoV-1 è grave, con un tasso di mortalità (CFR) stimato per la SARS del 9,5% (8), mentre le stime del CFR associato a COVID-19 sono molto più basse, fino a 2 percento (1). SARS-CoV{{10}} è altamente contagioso e si diffonde principalmente per trasmissione di goccioline, con un numero di riproduzione di base (R0) di 4 (ovvero, ogni persona infetta è stata stimata infettare altre quattro persone) (8). C'è ancora qualche controversia sul fatto che SARS-CoV-2 sia diffuso principalmente dalle goccioline o principalmente nell'aria (11-14). La maggior parte delle stime del suo R0 è compresa tra 2,5 e 3 (1). Pertanto, si ritiene che la SARS sia una malattia più letale e più trasmissibile del COVID-19.

Con la differenza di 17-anno tra questi due focolai, c'erano grandi differenze negli strumenti disponibili per gli sforzi per organizzare le risposte internazionali. Al momento in cui è emerso SARS-CoV-1, non era stato identificato alcun nuovo HCoV in quasi 40 anni (9). L'identità del virus alla base della malattia SARS è rimasta sconosciuta fino all'aprile del 2003, quando il virus SARS-CoV-1 è stato caratterizzato attraverso uno sforzo scientifico mondiale guidato dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) (9). Al contrario, la sequenza genomica SARS-CoV-2 è stata rilasciata il 3 gennaio 2020 (10), pochi giorni dopo che la comunità internazionale è venuta a conoscenza della nuova malattia simile alla polmonite ora nota come COVID-19. Mentre SARS-CoV-1 apparteneva a un lignaggio distinto dagli altri due HCoV conosciuti al momento della sua scoperta (8), SARS-CoV-2 è strettamente correlato a SARS-CoV-1 ed è un parente più lontano di un altro HCoV caratterizzato nel 2012, il coronavirus correlato alla sindrome respiratoria mediorientale (MERS-CoV) (15, 16). Sono stati compiuti sforzi significativi per comprendere SARS-CoV-1 e MERS-CoV e come interagiscono con gli host umani. Pertanto, SARS-CoV-2 è emerso in circostanze molto diverse rispetto a SARS-CoV-1 in termini di conoscenze scientifiche sugli HCoV e sugli strumenti disponibili per caratterizzarli.

POTENZIALI APPROCCI AL TRATTAMENTO DEL COVID-19

Gli interventi terapeutici possono utilizzare due approcci: possono mitigare gli effetti di un'infezione che danneggia una persona infetta, oppure possono ostacolare la diffusione dell'infezione all'interno di un ospite interrompendo il ciclo di vita virale. L'obiettivo della prima strategia è ridurre la gravità ei rischi di un'infezione attiva, mentre per la seconda è inibire la replicazione di un virus una volta che un individuo è stato infettato, con il rischio di congelare la progressione della malattia. Inoltre, possono essere utilizzati due approcci principali per identificare gli interventi che potrebbero essere rilevanti per la gestione di una malattia emergente o di un nuovo virus: il riutilizzo di farmaci e lo sviluppo di farmaci. Il riutilizzo della droga implica l'identificazione di un composto esistente che può fornire benefici nel contesto di interesse (17). Questa strategia può concentrarsi su farmaci approvati o sperimentali, per i quali possono essere applicabili informazioni precliniche o di sicurezza (17). Lo sviluppo di farmaci, d'altra parte, offre l'opportunità di identificare o sviluppare un composto specificamente rilevante per una particolare esigenza, ma è spesso un processo lungo e costoso caratterizzato da ripetuti fallimenti (18). Pertanto, il reimpiego della droga tende a essere enfatizzato in una situazione come la pandemia di COVID-19 a causa del potenziale per una risposta più rapida.

Già dai primi mesi della pandemia, gli studi hanno iniziato a pubblicare i risultati delle analisi di farmaci approvati e sperimentali nel contesto del COVID-19. La tempistica rapida di questa risposta significava che, inizialmente, la maggior parte delle prove proveniva da studi osservazionali, che confrontano gruppi di pazienti che hanno ricevuto e non hanno ricevuto un trattamento per determinare se potrebbe aver avuto un effetto. Questo tipo di studio può essere condotto rapidamente ma è soggetto a confusione. Al contrario, gli studi randomizzati controllati (RCT) sono il metodo gold standard per valutare gli effetti di un intervento. Qui, i pazienti vengono assegnati in modo prospettico e casuale a condizioni di trattamento o di controllo, consentendo di trarre interpretazioni molto più forti; tuttavia, la raccolta dei dati di queste prove richiede molto più tempo. Entrambi gli approcci si sono rivelati importanti fonti di informazioni nello sviluppo di una risposta rapida alla crisi del COVID-19, ma man mano che la pandemia si avvicina e più risultati diventano disponibili dagli RCT, stanno diventando risposte più definitive disponibile sulle terapie proposte. Gli studi clinici interventistici stanno attualmente studiando o hanno studiato un gran numero di possibili terapie e combinazioni di terapie per il trattamento di COVID-19 (Fig. 1).

Lo scopo di questa revisione è fornire una risorsa in evoluzione che tiene traccia dello stato degli sforzi per riutilizzare e sviluppare farmaci per il trattamento del COVID-19. Evidenziamo quattro strategie che forniscono diversi paradigmi per l'identificazione di potenziali trattamenti farmaceutici. Le linee guida dell'OMS (20) e una revisione sistematica (21) sono documenti viventi complementari che riassumono le terapie COVID-19.

FARMACI DI RIUSO PER LA GESTIONE DEI SINTOMI

A COVID{0}} è associata una varietà di profili di sintomi con un intervallo di gravità (1). In molti casi, il COVID-19 non è pericoloso per la vita. Uno studio condotto su pazienti COVID-19 in un ospedale di Berlino, in Germania, ha riportato che il rischio più elevato di morte era associato a sintomi correlati all'infezione, come sepsi, sintomi respiratori come ARDS e insufficienza cardiovascolare o embolia polmonare ( 22). Allo stesso modo, un'analisi a Wuhan, in Cina, ha riportato che l'insufficienza respiratoria (associata all'ARDS) e la sepsi/insufficienza multiorgano rappresentavano rispettivamente il 69,5% e il 28,0% dei decessi tra 82 pazienti deceduti (23). COVID-19 è caratterizzato da due fasi. La prima è la risposta acuta, in cui si stabilisce una risposta immunitaria adattativa al virus e in molti casi può mitigare il danno virale agli organi (24). La seconda fase caratterizza i casi più gravi di COVID-19. Qui, i pazienti sperimentano una tempesta di citochine, per cui la produzione eccessiva di citochine si riversa nella circolazione, portando a infiammazione sistemica, disregolazione immunitaria e disfunzione multiorgano che possono causare insufficienza multiorgano e morte se non trattata (25). Durante questa fase può verificarsi insufficienza respiratoria associata all'ARDS. La disregolazione delle citochine è stata identificata anche nei pazienti con SARS (26, 27).

Nei primi giorni della pandemia di COVID{0}}, i medici hanno cercato di identificare potenziali trattamenti che potessero avvantaggiare i pazienti e, in alcuni casi, hanno condiviso le loro esperienze e consigli con la comunità medica su siti di social media come Twitter (28). Queste strategie di trattamento sul campo potrebbero essere successivamente analizzate retrospettivamente in studi osservazionali o studiate in un paradigma interventistico attraverso RCT. Diversi casi degni di nota hanno riguardato l'uso di farmaci a piccola molecola, che sono composti sintetizzati a basso peso molecolare, tipicamente inferiore a 1 kDa (29). Gli agenti farmaceutici a piccole molecole sono stati una spina dorsale dello sviluppo di farmaci sin dalla scoperta della penicillina all'inizio del ventesimo secolo (30). Questo e altri antibiotici sono stati a lungo tra le applicazioni più note di piccole molecole in ambito terapeutico, ma gli sviluppi biotecnologici come la previsione delle interazioni proteina-proteina (PPI) hanno facilitato i progressi nel targeting preciso di strutture specifiche utilizzando piccole molecole (30 ). I farmaci a piccole molecole oggi comprendono un'ampia gamma di terapie oltre agli antibiotici, inclusi antivirali, inibitori delle proteine ​​e molti prodotti farmaceutici ad ampio spettro.

APPROCCI PER BERSAGLIARE IL VIRUS

Le terapie che prendono di mira direttamente il virus stesso hanno il potenziale per impedire alle persone infette da SARS-CoV-2 di sviluppare sintomi potenzialmente dannosi (Fig. 3). Tali farmaci rientrano tipicamente nell'ampia categoria degli antivirali. Le terapie antivirali ostacolano la diffusione di un virus all'interno dell'ospite, piuttosto che distruggere le copie esistenti del virus, e questi farmaci possono variare nella loro specificità in una gamma ristretta o ampia di bersagli virali. Questo processo richiede l'inibizione del ciclo di replicazione di un virus interrompendo uno dei sei passaggi fondamentali (69). Nella prima di queste fasi, il virus si attacca ed entra nella cellula ospite attraverso l'endocitosi. Quindi il virus subisce uncoating, che è classicamente definito come il rilascio di contenuto virale nella cellula ospite. Successivamente, il materiale genetico virale entra nel nucleo dove viene replicato durante la fase di biosintesi. Durante la fase di assemblaggio, le proteine ​​virali vengono tradotte, consentendo l'assemblaggio di nuove particelle virali. Nella fase finale, nuovi virus vengono rilasciati nell'ambiente extracellulare. Sebbene gli antivirali siano progettati per colpire un virus, possono anche avere un impatto su altri processi nell'ospite e possono avere effetti indesiderati. Pertanto, queste terapie devono essere valutate sia per l'efficacia che per la sicurezza. Poiché anche la tecnologia per rispondere alle minacce virali emergenti si è evoluta negli ultimi 2 decenni, sono stati identificati numerosi trattamenti candidati per virus precedenti che potrebbero essere rilevanti per il trattamento del COVID-19.

Molti farmaci antivirali sono progettati per inibire la replicazione del materiale genetico virale durante la fase di biosintesi. A differenza dei virus a DNA, che possono utilizzare gli enzimi ospiti per propagarsi, i virus a RNA come SARS-CoV-2 dipendono dalla loro stessa polimerasi, la RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRP), per la replicazione (71, 72). RdRP è quindi un potenziale bersaglio per gli antivirali contro i virus a RNA. L'interruzione della RdRP è il meccanismo proposto alla base del trattamento della SARS e della MERS con ribavirina (73). La ribavirina è un farmaco antivirale efficace contro altre infezioni virali che è stato spesso utilizzato in combinazione con corticosteroidi e talvolta con interferone (IFN) per trattare la SARS e la MERS (9). Tuttavia, le analisi dei suoi effetti nelle analisi retrospettive e in vitro della SARS e del virus SARS-CoV-1, rispettivamente, non sono state conclusive (9). Mentre gli IFN e la ribavirina hanno mostrato risultati promettenti nelle analisi in vitro della MERS, la loro efficacia clinica rimane sconosciuta (9). L'attuale pandemia di COVID{13}} ha fornito l'opportunità di valutare gli effetti clinici di questi trattamenti. A titolo di esempio, la ribivarina è stata utilizzata anche nei primi giorni di COVID-19, ma uno studio di coorte retrospettivo che ha confrontato i pazienti che hanno ricevuto e non hanno ricevuto ribivarina non ha rivelato alcun effetto sul tasso di mortalità (74).

Poiché nucleotidi e nucleosidi sono gli elementi costitutivi naturali per la sintesi dell'RNA, un approccio alternativo è stato quello di esplorare nucleosidi e analoghi nucleotidici per il loro potenziale di inibizione della replicazione virale. Gli analoghi contenenti modifiche ai nucleotidi o ai nucleosidi possono interrompere i processi chiave, inclusa la replicazione (75). Una singola incorporazione non influenza la trascrizione dell'RNA; tuttavia, molteplici eventi di incorporazione portano all'arresto della sintesi dell'RNA (76). Un antivirale candidato considerato per il trattamento del COVID-19 è il favipiravir (Avigan), noto anche come T-705, scoperto da Toyama Chemical Co., Ltd. (77). In precedenza era risultato efficace nel bloccare l'amplificazione virale in diversi sottotipi di virus dell'influenza e altri virus a RNA, come Flaviviridae e Picornaviridae, attraverso una riduzione della formazione di placca (78) e la replicazione virale nelle cellule renali canine Madin-Darby (79). Favipiravir (6-fluoro-3-idrossi{14}}pirazincarbossammide) agisce come un analogo nucleosidico delle purine e delle purine che inibisce l'RNA polimerasi virale in modo dose-dipendente in una serie di virus a RNA, inclusi virus influenzali (80-84). Esperimenti biochimici hanno mostrato che favipiravir è stato riconosciuto come un analogo nucleosidico delle purine e incorporato nel modello di RNA virale. Nel 2014, il farmaco è stato approvato in Giappone per il trattamento dell'influenza resistente ai trattamenti convenzionali come gli inibitori della neuraminidasi (85). Sebbene le analisi iniziali di favipiravir negli studi osservazionali sui suoi effetti sui pazienti con COVID-19 fossero promettenti, i risultati recenti di due piccoli studi randomizzati suggeriscono che è improbabile che influisca sugli esiti di COVID-19 (appendice).

Al contrario, un altro analogo nucleosidico, remdesivir, è uno dei pochi trattamenti contro COVID-19 che ha ricevuto l'approvazione della FDA. Remdesivir (GS-5734) è un antivirale per via endovenosa proposto da Gilead Sciences come possibile trattamento per la malattia da virus Ebola. Viene metabolizzato in GS-441524, un analogo dell'adenosina che inibisce un'ampia gamma di polimerasi e quindi elude la riparazione dell'esonucleasi, causando la terminazione della catena (86-88). Gilead ha ricevuto un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) per remdesivir dalla FDA all'inizio della pandemia (maggio 2020) ed è stato successivamente scoperto che riduce la mortalità e il tempo di recupero in uno studio clinico di fase 3 in doppio cieco, controllato con placebo, condotto a 60 siti di prova, 45 dei quali negli Stati Uniti (89-92). Successivamente, lo studio di solidarietà dell'OMS, uno studio in aperto su larga scala che ha arruolato 11.330 pazienti adulti ricoverati in 405 ospedali in 30 paesi del mondo, non ha riportato alcun effetto di remdesivir sulla mortalità intraospedaliera, sulla durata del ricovero o sulla progressione a ventilazione meccanica (93). Pertanto, potrebbero essere necessari ulteriori studi clinici di remdesivir in diversi pool di pazienti e in combinazione con altre terapie per perfezionarne l'uso in clinica e determinare le forze che guidano questi risultati diversi. Remdesivir offre la prova di principio che SARS-CoV-2 può essere preso di mira a livello di replicazione virale, poiché remdesivir prende di mira l'RNA polimerasi virale ad alta potenza. L'identificazione di tali candidati dipende dalla conoscenza delle proprietà virologiche di una nuova minaccia. Tuttavia, il successo e la relativa mancanza di successo, rispettivamente, di remdesivir e favipiravir sottolineano il fatto che i farmaci con meccanismi simili non produrranno sempre risultati simili negli studi clinici.

Questo è il nostro prodotto.

Per ulteriori informazioni, fare clic sull'immagine.