Impatto della terapia sostitutiva renale sulla mortalità e sugli esiti renali nei pazienti critici con danno renale acuto: uno studio di coorte basato sulla popolazione condotto in Corea tra il 2008 e il 2015V Ⅱ

3. Risultati

Sono stati analizzati un totale di 124.182 pazienti in terapia intensiva a cui era stato diagnosticato un AKI: 56,5%, 12,2% e 31,3% rispettivamente nei gruppi di controllo, dialisi e CRRT (Tabella1). La percentuale media di pazienti con AKI che hanno ricevuto CRRT è stata del 31,1% durante il periodo di studio, con un aumento costante dal 24,1% nel 2008 al 36,7% nel 2014. Durante lo stesso periodo, il tasso di mortalità intraospedaliera dei pazienti che hanno ricevuto CRRT è aumentato di 1 % (58,9–59,7%) (Figura2). 

Tabella 1.Caratteristiche del paziente.

I valori sono numeri e proporzioni, ad eccezione dell'età, dell'indice di Charlson (media e deviazione standard) e del costo totale (mediana e intervallo interquartile). CRRT, terapia sostitutiva renale continua; ECMO, ossigenazione extracorporea a membrana. La dialisi è stata definita come emodialisi intermittente e dialisi peritoneale. * USD 1=KRW 1.158 (tasso di cambio del 1° dicembre 2015)

L’età media dei pazienti (SD) era di 67,1 ± 15,2 anni e il 59,2% dei pazienti erano uomini. I gruppi di dialisi e CRRT includevano pazienti più giovani (controllo rispetto a dialisi e CRRT: 69,4% rispetto a 64,5% e 64,0%, p < 0.0{{2{{ 24}}}}1), avevano maggiori probabilità di includere uomini (57,4% contro 60,1% e 62,0%, p < 0,001), avevano una percentuale più elevata di pre- malattie renali esistenti (11,0% vs 39,3% e 19,2%, p < 0,001) e hanno mostrato ricoveri più frequenti negli ospedali terziari (28,8% vs 40,6% e 57,5%, p < 0,001) rispetto al gruppo di controllo. Tra i tre gruppi, MV (80,3%), ECMO (5,1%) e farmaci vasopressori (49,5%) sono stati utilizzati più frequentemente nel gruppo CRRT.

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Il tasso di mortalità intraospedaliera è stato significativamente più alto nel gruppo CRRT rispetto ai gruppi di controllo e dialisi (controllo vs dialisi vs CRRT; 30,8% vs 24,4% vs 59.{{7} }%; p < 0.001) (Tabella 2). Anche dopo l'aggiustamento per diversi fattori confondenti, il gruppo CRRT ha avuto una mortalità intraospedaliera significativamente più elevata rispetto ai gruppi di controllo e dialisi (completamente aggiustato o rispetto al gruppo di controllo 2.{{50}}4 (IC al 95%) , 1,98–2,11, p < 0.001)). Quando l’associazione tra RRT e mortalità ospedaliera è stata valutata in base alla malattia renale preesistente, il gruppo CRRT ha mostrato un rischio significativamente più elevato di mortalità ospedaliera in entrambi i sottogruppi (completamente aggiustato o rispetto al gruppo di controllo; 2,10 (95 % CI, 2,03–2,17) nel sottogruppo senza malattia renale preesistente rispetto a 1,70 (95% CI, 1,56–1,84) nel sottogruppo con malattia renale preesistente). Nel gruppo dializzato, la mortalità intraospedaliera del sottogruppo senza malattia renale preesistente era paragonabile a quella del gruppo di controllo (completamente aggiustata o confrontata con il gruppo di controllo 0,98 (IC 95%, 0,93-1,03)). Tuttavia, il sottogruppo di dialisi con malattia renale preesistente ha mostrato una mortalità intraospedaliera inferiore (OR completamente aggiustato rispetto al gruppo di controllo 0,67 (IC al 95%, 0,61-0,74)).

La LOS ospedaliera mediana tra i sopravvissuti (n=77,185) è stata di 17 giorni (IQR, 9–31), 25 giorni (IQR, 14–43) e 29 giorni (IQR, 16–53) nel gruppo di controllo , dialisi e gruppi CRRT, rispettivamente (Tabella 3). Il gruppo in dialisi aveva maggiori probabilità di avere un ricovero ospedaliero e una LOS in terapia intensiva più lunghi rispetto al gruppo di controllo. La LOS in terapia intensiva nel gruppo CRRT era del 43% più lunga rispetto a quella del gruppo di controllo. L’associazione tra RRT e LOS era coerente indipendentemente dalle malattie renali preesistenti.

In tutti i pazienti dimessi, il follow-up mediano dei pazienti con AKI è stato di 365 giorni (IQR 128-365 giorni). Durante i 47.141,1 anni-persona del periodo di follow-up, 3433 (4,45%) pazienti sono passati all'ESKD (tasso di incidenza 72,8/1000 anni-persona). Il tasso di incidenza di ESKD è stato più elevato nei gruppi dialisi e CRRT rispetto al gruppo di controllo (gruppi di controllo vs dialisi vs CRRT; 16,2 vs 463,8 vs 126,5 per 1.000 anni-persona). Nelle analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier, l'incidenza cumulativa di ESKD era significativamente più alta nel gruppo di dialisi rispetto ai gruppi di controllo e CRRT (log-rank test, p <0,001) (Figura 3).

Figura 2. Tendenze annuali del danno renale acuto e della mortalità ospedaliera in base alla modalità di terapia sostitutiva renale: (a) Le barre e le linee rappresentano rispettivamente i numeri assoluti e la proporzione di pazienti critici con AKl tra tutti i pazienti dell'unità di terapia intensiva. La percentuale di pazienti che hanno ricevuto CRRT è aumentata costantemente dal 24,1% nel 2008 al 36,7% nel 2014; (b) Le barre e le linee rappresentano il numero assoluto di decessi e la mortalità dei pazienti critici con AKl, il tasso di mortalità dei pazienti che hanno ricevuto CRRT è aumentato dell'1% per 7 anni (58,9% nel 2008 e 59,7% nel 2014)

Rispetto al gruppo di controllo, gli HR aggiustati per età e sesso per l'ESKD erano 25,48 (IC al 95%, 21,30–30,48) e 7,74 (IC al 95%, 6,59–9,10) rispettivamente nei gruppi dialisi e CRRT. Questa associazione è rimasta significativa dopo un ulteriore aggiustamento per molteplici fattori confondenti (HR completamente aggiustato rispetto al gruppo di controllo: 17,67 (IC al 95%, 15,06–20,72) nel gruppo dialisi e 7,28 (IC al 95%, 6,29–8,41) nel gruppo CRRT) (Tabella 4). Nei pazienti con malattia renale preesistente, il rischio di ESKD nei gruppi dialisi e CRRT era superiore a quello del gruppo di controllo (HR completamente aggiustato rispetto al gruppo di controllo; gruppi dialisi vs CRRT, 15,15 (IC al 95%, 12,88 –17,83) rispetto a 5,83 (IC al 95%, 4,89–6,96); p < 0,001). Nei pazienti senza malattia renale preesistente, il rischio di ESKD era ancora più elevato sia nei gruppi dialisi che in quelli CRRT rispetto al gruppo di controllo (HR completamente aggiustato; gruppi dialisi vs. CRRT, 20,06 (IC al 95%, 16,06-25,05) vs. 8.86 (IC al 95%, 7,30–10,76); p < 0,001).

Tabella 2. Rischio di mortalità ospedaliera in base alle modalità di RRT e alla malattia renale preesistente.

I valori sono numeri e proporzioni, ad eccezione dell'età, dell'indice di Charlson (media e deviazione standard) e del costo totale (mediana e intervallo interquartile). CRRT, terapia sostitutiva renale continua; ECMO, ossigenazione extracorporea a membrana. La dialisi è stata definita come emodialisi intermittente e dialisi peritoneale. * USD 1= KRW 1158 (tasso di cambio al 1° dicembre 2015).

Figura 3. Incidenza cumulativa della malattia renale allo stadio terminale (ESKD) in base alla modalità di terapia sostitutiva renale: tutti i pazienti (a); pazienti con malattia renale preesistente (b); e pazienti senza malattia renale preesistente (c); il rischio di ESKD era più alto nel gruppo in dialisi con malattia renale preesistente.

Tabella 3. Durata della degenza in ospedale e in terapia intensiva in base alle modalità di RRT e alla malattia renale preesistente.

terapia intensiva, unità di terapia intensiva; RRT, terapia sostitutiva renale; CRRT, terapia sostitutiva renale continua; IQR, intervallo interquartile; CI, intervallo di confidenza. an Aggiustato per differenze nel tipo di ospedale, storia di comorbilità (infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, malattia vascolare periferica, malattia cerebrovascolare, malattia reumatologica, malattia epatica, diabete, malattia renale (aggiustato solo per il gruppo complessivo), cancro, AIDS/HIV ), ventilatore meccanico, farmaci vasopressori e ossigenazione extracorporea della membrana. b I rapporti e l'IC al 95% sono stati stimati dalla regressione lineare con una variabile trasformata in logaritmo come risultato.

Tabella 4. Rischio di malattia renale allo stadio terminale (ESKD) in base alle modalità di RRT e alla malattia renale preesistente.

RRT, terapia sostitutiva renale; CRRT, terapia sostitutiva renale continua. Il modello 1 è stato aggiustato per età e sesso. Il modello 2 è stato ulteriormente aggiustato per tipo di ospedale, storia di comorbilità (infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, malattia vascolare periferica, malattia cerebrovascolare, malattia reumatologica, malattia epatica, diabete, malattia renale (aggiustato solo per il gruppo complessivo), cancro, AIDS/HIV ), ventilatore meccanico, farmaci vasopressori e ossigenazione extracorporea della membrana.

4. Discussione

Questo studio ha studiato gli esiti complessivi dell'AKI in base al tipo di RRT e alla malattia renale preesistente in pazienti adulti critici utilizzando una coorte nazionale in Corea durante un periodo di 7- anni. Il gruppo CRRT aveva un rischio significativamente più elevato di mortalità intraospedaliera, mentre il gruppo dializzato ha mostrato una mortalità intraospedaliera inferiore rispetto al gruppo di controllo. Nello specifico, tra i pazienti senza malattia renale preesistente, la mortalità intraospedaliera era più elevata nel gruppo CRRT, e anche l’incidenza di ESKD era maggiore sia nei gruppi dialisi che in quelli CRRT rispetto al gruppo di controllo. Questi risultati suggeriscono che l’AKI grave che si sviluppa come conseguenza dell’insufficienza multiorgano può esercitare un impatto criticamente negativo sulla sopravvivenza del paziente e sugli esiti renali. Inoltre, la minore mortalità intraospedaliera nel gruppo sottoposto a dialisi può indicare l’importanza di un’appropriata RRT nel trattamento dell’AKI nei pazienti critici.

Precedenti studi prospettici randomizzati che confrontavano gli effetti della dialisi e della CRRT non hanno mostrato differenze nella mortalità tra le due modalità di trattamento [19-21]. Una meta-analisi di 30 studi randomizzati e controllati e otto studi prospettici di coorte non hanno rilevato differenze nella mortalità per tutte le cause tra i pazienti trattati con emodialisi intermittente e quelli trattati con CRRT [22]. In una recente meta-analisi di 21 studi, la modalità della RRT non è stata associata alla mortalità intraospedaliera e in terapia intensiva [23]. Secondo uno studio retrospettivo di coorte abbinato basato sulla popolazione che ha confrontato i risultati secondo CRRT ed emodialisi (pazienti appaiati per propensione senza differenze nella ventilazione meccanica, numero di giorni tra il ricovero e l'inizio della RRT e caratteristiche basali), non è stata riscontrata alcuna differenza nella mortalità tra i due gruppi [24]. In contrasto con questi rapporti, i nostri risultati hanno mostrato che il gruppo CRRT aveva una mortalità significativamente più elevata rispetto sia al gruppo di controllo che a quello in dialisi. Nella pratica clinica, la CRRT è stata utilizzata preferenzialmente nei pazienti con AKI con segni vitali instabili o cattive condizioni mediche generali; quindi, ci si aspetta che questi pazienti mostrino un tasso di mortalità più elevato. Inoltre, in uno studio di coorte osservazionale di 8- anni condotto da De Corte et al., i non sopravvissuti avevano profili peggiori di gravità della malattia e la CRRT come modalità RRT iniziale era associata a mortalità a lungo termine [25]. Nel nostro studio, sebbene non sia stato possibile ottenere punteggi di gravità direttamente dal nostro database, ECMO, ventilazione meccanica e vasopressori sono stati utilizzati più frequentemente nel gruppo CRRT rispetto ai gruppi di dialisi o di controllo, suggerendo che i pazienti con punteggi di gravità più elevati erano incluso nel gruppo CRRT. A differenza di altri studi precedenti senza differenze nella mortalità tra il gruppo dialisi e il gruppo CRRT, il gruppo CRRT nel nostro studio ha avuto una mortalità più elevata. Riteniamo che il nostro risultato fosse più rappresentativo della pratica del mondo reale, riflettendo la gravità complessiva dei pazienti.

Pochi studi hanno indagato l’impatto della malattia renale preesistente e della modalità RRT sugli esiti dell’AKI tra i pazienti critici. Nel nostro studio, il gruppo in dialisi con malattia renale preesistente ha mostrato una mortalità intraospedaliera inferiore rispetto al gruppo di controllo. Uno studio prospettico di coorte sull’AKI in pazienti critici ha riportato che i pazienti con malattia renale preesistente avevano un tasso di mortalità più basso ma avevano maggiori probabilità di essere dipendenti dalla dialisi alla dimissione ospedaliera [26]. È noto che la CKD aumenta la suscettibilità all’AKI e l’AKI sulla CKD è associato a un esito renale peggiore [27]. I pazienti con malattia renale preesistente possono impiegare un tempo relativamente più breve per raggiungere le indicazioni per la RRT durante il corso di AKI, oppure la RRT precoce può essere presa in considerazione in base alla loro storia medica di malattia renale. La nostra ipotesi è che l’insufficienza multiorgano potrebbe essere più frequente nei pazienti con AKI senza malattia renale preesistente, e che la RRT potrebbe essere eseguita relativamente prima nei pazienti con malattia renale preesistente, con conseguente riduzione della mortalità intraospedaliera nella popolazione in studio. Inoltre, la mortalità al giorno 60 è stata significativamente più alta nei pazienti che hanno ricevuto la RRT tardiva (61,8%) rispetto a quelli che hanno ricevuto la RRT precoce (48,5%) nello studio Artificial Kidney Initiation in Kidney Injury (AKIKI) [28], che supporta il nostro ipotesi. Lo studio Early versus Late Initiation of Renal Sostituzione Therapy in Critically Ill Patients with AKI (ELAIN) ha inoltre dimostrato che l'inizio precoce della RRT ha ridotto significativamente la mortalità per tutte le cause al 90- giorno e al 1- anno rispetto all'inizio ritardato della terapia sostitutiva renale. RRT [29,30].

Inoltre, le alterazioni intrarenali a livello molecolare, cellulare e tissutale correlate a malattie renali preesistenti sembrano influenzare non solo la gravità dell’AKI ma anche il grado del processo di riparazione renale, inclusa la fibrosi [6]. Precedenti studi hanno riportato che l’AKI contribuisce al deterioramento della funzione renale nei pazienti con insufficienza renale cronica [31,32]. In uno studio di coorte retrospettivo che includeva pazienti di età superiore a 67 anni, quelli con AKI in terapia con CKD hanno mostrato un rischio significativamente più elevato di ESKD rispetto a quelli con AKI o CKD da soli [26]. Inoltre, in uno studio di coorte su 9.425 pazienti con AKI postoperatorio, i pazienti con malattia renale preesistente presentavano rischi più elevati di mortalità a lungo termine e di dipendenza dalla dialisi rispetto a quelli senza malattia renale preesistente [32]. Inoltre, in diversi studi, il gruppo CRRT ha mostrato un migliore recupero renale e un tasso inferiore di dipendenza dalla dialisi rispetto al gruppo dialisi [24,33–36]. Allo stesso modo, i nostri risultati hanno mostrato che l’incidenza cumulativa di ESKD era più elevata nel gruppo di dialisi rispetto al gruppo CRRT, soprattutto nel sottogruppo con malattia renale preesistente. Il tasso di incidenza dell’ESKD è stato significativamente più elevato nei pazienti con malattia renale preesistente, indipendentemente dalla modalità RRT ricevuta. Tuttavia, il gruppo in dialisi ha mostrato una mortalità intraospedaliera inferiore rispetto al gruppo di controllo. Questi risultati supportano l’importanza clinica di una RRT tempestiva per migliorare la sopravvivenza dei pazienti critici con AKI, sebbene la dialisi di mantenimento riduca la qualità della vita e aumenti il ​​peso dei costi medici [37]. I nostri risultati suggeriscono anche la necessità di ulteriori studi focalizzati sugli esiti complessivi dell’AKI nei pazienti critici stratificati in base alla presenza di malattia renale preesistente.

Questo studio ha diversi limiti. In primo luogo, non è stato possibile analizzare dati clinici dettagliati, come l’eziologia dell’AKI, la creatinina sierica e il volume delle urine, a causa delle limitazioni intrinseche del database del registro nazionale utilizzato nel nostro studio. Tuttavia, lo scopo principale di questo studio era confrontare risultati difficili come la mortalità intraospedaliera e il rischio di sviluppo di ESKD a seconda dell'applicazione della RRT o delle modalità RRT. Sebbene non sia possibile utilizzare una definizione contemporanea di AKI basata sul consenso, riteniamo che il nostro ampio database fosse sufficiente per indagare lo scopo principale del nostro studio. In secondo luogo, non sono stati misurati i punteggi complessivi di gravità dei pazienti critici, come la valutazione sequenziale dell’insufficienza d’organo (SOFA) e i punteggi della valutazione acuta della fisiologia e della salute cronica (APACHE). Tuttavia, considerando che MV, ECMO e farmaci vasopressori sono stati utilizzati più frequentemente nel gruppo CRRT rispetto al gruppo dialisi, il gruppo CRRT sembrava includere pazienti con instabilità emodinamica e condizioni mediche peggiori. A differenza di studi precedenti che mostravano una mortalità simile sia nei gruppi CRRT che in quelli dialisi, il nostro studio ha mostrato una mortalità più elevata nel gruppo CRRT dopo aver aggiustato per le variabili confondenti. Riteniamo che il nostro studio riveli una differenza nella mortalità tra i pazienti critici con AKI in base alla modalità della RRT nel mondo reale. In terzo luogo, la definizione di “malattia renale” era basata su codici diagnostici. Il dipartimento NHIS controlla regolarmente le richieste di risarcimento nel sistema di assicurazione sanitaria coreano e il governo fornisce una copertura assicurativa speciale valutando le procedure e il trattamento in base ai codici delle malattie. Pertanto, il nostro database HIRA è considerato affidabile ed è stato ampiamente utilizzato per scopi di ricerca [10].

Nonostante queste limitazioni, il nostro studio ha punti di forza clinicamente importanti, tra cui il disegno dello studio e i metodi statistici basati sull’analisi di un’ampia coorte di popolazione. Ciò consente una segnalazione significativa di mortalità e progressione verso ESKD considerando sia le modalità RRT disponibili sia la presenza di malattia renale preesistente. Inoltre, sono stati analizzati in modo completo i trattamenti medici associati a condizioni di pazienti critici rilevanti come MV, ECMO e farmaci vasopressori.

5. Conclusioni

Tra i pazienti critici con AKI in Corea, i pazienti con malattia renale preesistente nel gruppo dializzato avevano una mortalità intraospedaliera relativamente più bassa e un rischio maggiore di progressione verso ESKD rispetto a quelli con malattia renale preesistente in entrambi i gruppi di controllo e CRRT . La mortalità intraospedaliera è stata più alta nel gruppo CRRT senza malattia renale preesistente, mentre il rischio di ESKD era più elevato nel sottogruppo senza malattia renale preesistente. I nostri risultati potrebbero supportare l’impatto critico dell’AKI grave che richiede RRT sia sulla mortalità che sugli esiti renali a lungo termine nei pazienti critici, compresi quelli senza malattia renale preesistente. Sono necessari ulteriori studi prospettici che considerino la malattia renale preesistente per chiarire l’impatto clinico della modalità RRT sugli esiti complessivi e renali nei pazienti clinicamente malati con AKI.

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