Impatto sulla funzione renale trapiantata della strategia di Rocuronium-sugammadex vs Cisatracurium neostigmina per la gestione del blocco neuromuscolare.

AstrattoSfondo:L'impatto di sugammadex nei pazienti conmalattia renale allo stadio terminalesubendotrapianto di reneè ancora lontano dall'essere definito. Lo studio mira a confrontare sugammadex e neostigmina per l’inversione del blocco neuromuscolare (NMB) indotto da rocuronio e cisatracurio, rispettivamente, in pazienti sottoposti a trapianto di rene.

Metodi:È stato condotto uno studio retrospettivo di coorte caso-controllo, monocentrico, 2014-2017. Sono stati considerati un totale di 350 pazienti sottoposti a trapianto di rene, equamente divisi tra un gruppo sugammadex (175 pazienti) e un gruppo neostigmina (175 pazienti). Funzionalità renale postoperatoria, valutata mediante monitoraggio della creatinina sierica e dell'ureavelocità di filtrazione glomerulare stimata(eGFR), era l’endpoint. Altri endpoint erano i tempi anestetici e chirurgici, la durata della degenza in unità di terapia post-anestesia, il ricovero in unità di terapia intensiva postoperatoria e NMB ricorrente o complicanze. Risultati: Tra i due gruppi non sono state osservate differenze significative nei pazienti o, ad eccezione dei farmaci coinvolti nella gestione del NMB, nelle caratteristiche anestetiche e chirurgiche.Siero di creatinina(mediana [intervallo interquartile]: 596,0 [478,0-749.0] rispetto a 639,0 [527,7-870.{{9} }] μmol/L, p {{10}}.0128) e urea sierica (14,9 [10.8-21.6] vs 17,1 [13 .{{2{{30}}}}.0] mmol/L, p=0.0486) erano inferiori, mentre l'eGFR (8.{ {48}} [6.0-11.0] vs 8.0 [6.0-10.0], p=0.0473) era più alto nel gruppo sugammadex che in il gruppo della neostigmina dopo l’intervento chirurgico. Il gruppo sugammadex ha mostrato un'incidenza significativamente più bassa di ipossiemia grave postoperatoria (0,6% vs 6,3%, p=0.006), degenza PACU più breve (70 [60-90] minuti vs 90 [60-105 ] min, p < 0,001) e una riduzione dei ricoveri in terapia intensiva (0,6% vs 8,0%, p=0,001).

QUANTO TEMPO IMPIEGA LE CISTANCHE A FUNZIONARE?

Conclusioni:Rispetto a cisatracurio-neostigmina, la strategia rocuronio-sugammadex per l’inversione dell’NMB ha mostrato un profilo di recupero migliore nei pazienti sottoposti a trapianto di rene.

Parole chiave:Anestesia, Blocco neuromuscolare, Rocuronio, Cisatracurio, Sugammadex, Neostigmina, Malattia renale allo stadio terminale,Trapianto di rene

introduzione

Trapianto di renerappresenta la migliore opzione per migliorare la sopravvivenza e la qualità della vita nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (Kellar, 2015). La procedura chirurgica del trapianto di rene viene generalmente eseguita in anestesia generale e presenta sfide significative per l’anestesista (Martinez et al. 2013). Un attento approccio anestetico è altamente raccomandato per migliorare i risultati (Martinez et al. 2013; De Gasperi et al. 2014; Mittel e Wagener, 2017; Wagener et al. 2020). La gestione del blocco neuromuscolare (NMB) merita particolare attenzione (Martinez et al. 2013; Mittel e Wagener, 2017) per ridurre l’incidenza di complicanze dovute al NMB residuo postoperatorio (De Gasperi et al. 2014; Miskovic e Lumb, 2017). I pazienti che ricevono agenti bloccanti neuromuscolari (NMBA) durante l'anestesia generale, rispetto a quelli che non li ricevono, presentano un rischio significativamente maggiore di complicanze respiratorie postoperatorie (odds ratio aggiustato [aOR]: 1.86) (Kirmeier et al. 2019) . I composti di benzilisochinolinio, come il cisatracurio, e gli NMBA aminosteroidi, come il rocuronio, sono comunemente usati durante l'anestesia generale per il trapianto di rene. Non ci sono prove a sostegno della superiorità di uno specifico NMBA. Il cisatracurio sembra godere di un certo favore tra gli anestesisti perché viene inattivato mediante eliminazione di Hofmann e idrolisi da esterasi indipendente dalla funzione renale, mentre il rocuronio è caratterizzato da eliminazione organo-indipendente. Tuttavia, entrambi sono associati ad una durata d’azione leggermente prolungata e richiedono un attento monitoraggio della funzione neuromuscolare per un recupero sicuro al termine dell’intervento (Della Rocca et al. 2003; Martinez et al. 2013; Mittel e Wagener, 2017). Sebbene un adeguato monitoraggio della funzione neuromuscolare sia fondamentale per evitare complicazioni postoperatorie, in particolare complicazioni respiratorie (Blobner et al. 2020), la scelta del farmaco antagonizzante sembra non essere meno importante (Kheterpal et al. 2020). Rispetto alla neostigmina, un inibitore dell'acetilcolinesterasi tradizionalmente utilizzato per l'inversione dell'NMB, l'uso di sugammadex, una ciclodestrina modificata sviluppata per l'inversione dell'NMB indotta dagli aminosteroidi NMBA, in particolare dal rocuronio, è stato associato ad un'incidenza significativamente inferiore di complicanze polmonari maggiori ( Kheterpal et al. 2020).

Sugammadex è un farmaco altamente idrofilo e agisce nel plasma incapsulando e inattivando il rocuronio non legato per formare un complesso idrosolubile 1:1. L’escrezione urinaria è la principale via di eliminazione di sugammadex e del complesso sugammadex-rocuronio. Al momento, la somministrazione di sugammadex non è raccomandata dal produttore nei soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina [CrCl] < 30 ml/min), compresi quelli sottoposti a forme standard di dialisi (EMA 2021). Il profilo di sicurezza di sugammadex osservato negli studi clinici condotti su soggetti con grave insufficienza renale (Staals et al. 2008; de Souza et al. 2015) ha incoraggiato il suo utilizzo nella pratica clinica in pazienti con ESRD (Adams et al. 2020; Paredes et al ., 2020), in particolare nei soggetti sottoposti a trapianto di rene (Unterbuchner, 2016; Ono et al. 2018; Arslantas e Cevik, 2019; Adams et al. 2020; Vargas et al. 2020). Tuttavia, in letteratura sono disponibili solo analisi retrospettive che includono report (Unterbuchner, 2016) o piccole coorti di pazienti (Ono et al. 2018; Arslantas e Cevik, 2019; Adams et al. 2020; Vargas et al. 2020). Inoltre, non esistono dati sull’uso di sugammadex somministrato per l’inversione del NMB profondo in pazienti sottoposti a trapianto di rene. Pertanto, il nostro studio mira a valutare l’impatto di sugammadex, somministrato alle dosi raccomandate per l’inversione di un NMB moderato o profondo indotto da rocuronio, rispetto alla neostigmina, somministrata per l’inversione di un NMB moderato indotto da cisatracurio, sulla funzione renale in un’ampia coorte di pazienti. pazienti sottoposti a trapianto di rene.

Materiali e metodi

Dichiarazione etica e approvazione dello studio Tutte le procedure eseguite nello studio erano conformi agli standard etici del comitato di ricerca istituzionale e/o nazionale e alla Dichiarazione di Helsinki del 1964 e ai suoi successivi emendamenti o standard etici comparabili. Sono state seguite le raccomandazioni STROBE per gli studi caso-controllo di coorte. Questo studio osservazionale retrospettivo è stato approvato dal nostro Comitato Istituzionale di Revisione (Comitato Etico per la Ricerca Clinica-CESC di Padova, Italia, prot.n.42587, 16 luglio 2020), che ha derogato all'obbligo di ottenere il consenso informato scritto dei pazienti (i dati erano analizzati retrospettivamente e in forma anonima).

Pazienti

Sono stati valutati un totale di 350 pazienti con ESRD sottoposti a trapianto di rene presso il nostro ospedale. I pazienti sono stati reclutati consecutivamente fino al raggiungimento della dimensione del campione. L'anestesia, le cartelle cliniche e il database informatico del sistema informativo sono stati utilizzati per recuperare dati su tutti i pazienti (età maggiore o uguale a 18 anni) con ESRD che hanno ricevuto sugammadex o neostigmina per invertire il NMB indotto da rocuronio o cisatracurio, rispettivamente, durante la terapia inalatoria. o anestesia endovenosa per il trapianto di rene. Ogni anestesia e cartella clinica sono state riviste per i dati preoperatori, intraoperatori e postoperatori fino a 5 giorni dopo l'intervento. Sono stati considerati i dati demografici dei pazienti, le comorbidità (ad es. storia di malattie neurologiche, respiratorie, cardiache, addominali e metaboliche), i dati perioperatori inclusa la funzionalità renale (creatinina sierica e urea, velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR]) e gli eventi postoperatori.

Sono stati considerati due periodi distinti che definiscono i gruppi di esposizione corrispondenti: il periodo pre-sugammadex, 2014-2015 (da cui sono stati identificati i pazienti trattati con cisatracurio-neostigmina), e il periodo sugammadex, 2016-2017 (da cui sono stati identificati i pazienti trattati con rocuronio -sono stati identificati pazienti trattati con sugammadex). Sugammadex è stato introdotto presso l'Ospedale Universitario di Padova il 2013 gennaio ed era inizialmente limitato all'inversione di emergenza e all'inversione di routine dell'NMB indotto da rocuronio in pazienti selezionati ad alto rischio sottoposti ad anestesia (Carron M, Baratto F 2016). Nel gennaio 2016, l’uso di sugammadex è stato consentito per l’inversione di routine. Ciò ha comportato il passaggio dall’utilizzo della strategia cisatracurio-neostigmina alla strategia rocuronio sugammadex. La neostigmina è stata somministrata per invertire solo il NMB moderato indotto dal cisatracurio, mentre il sugammadex è stato utilizzato per il NMB sia profondo che moderato indotto dal rocuronio al termine dell'intervento. È stato adottato il monitoraggio standard, inclusa l'anestesia profonda e il monitoraggio della funzione neuromuscolare. Un rapporto treno di quattro (TOFR) maggiore o uguale a 0,90 è stato adottato come criterio per l'estubazione tracheale (Brull e Kopman, 2017). Tutti i pazienti hanno ricevuto profilassi antibiotica (piperacillina 2 g) prima dell'intervento, immunosoppressione (tireoglobulina 1-1,5 mg/kg o basiliximab 20 mg e metilprednisolone 500 mg) all'inizio dell'intervento e diuretici (furosemide 100 mg e mannitolo 18% 80 mL) durante l'intervento chirurgico dopo l'anastomosi dell'arteria renale.

Dopo l’intervento chirurgico, i pazienti sono stati trasferiti all’unità di cura post-anestesia (PACU). Il livello di coscienza, la frequenza respiratoria, la pulsossimetria, la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa sono stati monitorati fino alla dimissione nel reparto chirurgico. Il dolore e la nausea e il vomito postoperatori (PONV) sono stati valutati utilizzando una scala di valutazione numerica (NRS) da 0=assenza di dolore o nausea a 10=peggior dolore o nausea possibile. I pazienti sono stati valutati anche per l'evidenza clinica di NMB residuo o ricorrente (ad es. debolezza muscolare, desaturazione di ossigeno, ipoventilazione, evento respiratorio critico). I pazienti con un punteggio NRS del dolore > 3 nel PACU hanno ricevuto analgesici di salvataggio (paracetamolo 1 g e tramadolo 1 mg/kg per via endovenosa). I pazienti con un punteggio PONV NRS > 3 hanno ricevuto una dose di salvataggio di dro peridolo 0.625-1.25 mg per via endovenosa. Endpoint La creatinina sierica (endpoint primario), l'urea sierica e l'eGFR (endpoint secondari) per il monitoraggio della funzionalità renale fino a 5 giorni dopo l'intervento chirurgico hanno rappresentato gli endpoint principali dello studio. Altri endpoint erano i tempi anestetici e chirurgici, la durata della degenza in PACU, il ricovero in unità di terapia intensiva (ICU), l'evidenza clinica di complicanze respiratorie postoperatorie (ad es. ipossiemia con saturazione di ossigeno nel sangue arterioso periferico [SaO2] < 90%, evento respiratorio critico) o eventi cardiovascolari evento (ad esempio, ictus, ischemia miocardica, insufficienza cardiaca, ipertensione, aritmia), punteggio PONV NRS > 3, punteggio NRS del dolore > 3, NMB residuo o ricorrente e presenza di qualsiasi altra complicanza postoperatoria entro 24 ore dall'intervento chirurgico che ha richiesto trattamento. Per la funzione respiratoria, è stata presa in considerazione l'analisi dello scambio gassoso del sangue arterioso (pH, pressioni parziali arteriose di ossigeno [PaO2] e anidride carbonica [PaCO2]) eseguita 15-20 minuti dopo l'estubazione tracheale. Per la funzione cardiaca, sono state prese in considerazione la frequenza cardiaca (HR) e la pressione arteriosa sistolica (SBP) e diastolica (DBP) valutate 15-20 minuti dopo l'estubazione tracheale. I dati sono stati raccolti dai ricercatori senza alcun coinvolgimento nella gestione dei pazienti. Hanno creato un set di dati con dati anonimizzati per l'analisi statistica eseguita da ricercatori non coinvolti nella raccolta dei dati.

analisi statistica

La dimensione del campione si basava sui seguenti presupposti: una differenza media di 44,2 μmol/L di creatinina sierica nel primo giorno postoperatorio tra il gruppo sugammadex e il gruppo neostigmina come clinicamente rilevante nel periodo postoperatorio (Kork et al. 2{{4 }}15; Gameiro et al. 2018), errore di tipo I pari a 0.05 ed errore di tipo II pari a 0,2 (potenza [1−] {{ 9}}.8). Considerando questi presupposti, la dimensione del campione è stata calcolata in 350 pazienti, equamente divisi tra il gruppo sugammadex (175 pazienti) e il gruppo neostigmina (175 pazienti). L'analisi descrittiva è stata utilizzata per riassumere le caratteristiche del campione. La normalità della distribuzione delle caratteristiche quantitative è stata analizzata utilizzando il test di Shapiro-Wilk. Le variabili continue normalmente distribuite sono espresse come media ± deviazione standard (SD). I valori della mediana e dell'intervallo interquartile (IQR) sono riportati per le variabili distribuite non normalmente. Il test t di Student a due code o il test U di Mann-Whitney a due code è stato utilizzato per confrontare variabili distribuite normalmente e non normalmente, rispettivamente, tra i gruppi prodotti con zucchero e neostigmina. I dati categorici sono stati riportati come numero assoluto e come percentuale (%) e confrontati utilizzando un test χ2 o esatto di Fisher. Per determinare la forza e la direzione dell'associazione tra due variabili, è stato utilizzato il test di correlazione di Bravais-Pearson per le variabili distribuite normalmente, mentre il test di correlazione dei ranghi di Spearman è stato utilizzato per le variabili non distribuite normalmente. Per esaminare la relazione tra una variabile dipendente e le variabili indipendenti è stata utilizzata l’analisi di regressione lineare multipla. Utilizzando il criterio Akainformationtion, è stata eseguita una regressione graduale all'indietro e in avanti per selezionare il modello migliore. Sono stati determinati i coefficienti di correlazione (CC), i coefficienti di stima (EC), gli errori standard (SE), i valori t e i valori p. La significatività statistica è stata fissata a valori p <0,05. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando la versione R 3.4.0 (2017-04-21).