Implicazioni di effetti non specifici per testare, approvare e regolamentare i vaccini
Sep 08, 2023
Astratto
L’attuale quadro per la sperimentazione e la regolamentazione dei vaccini è stato istituito prima che ci si rendesse conto che i vaccini, oltre al loro effetto contro la malattia specifica del vaccino, possono anche avere “effetti non specifici” che influiscono sul rischio di malattie non correlate. Le prove accumulate dagli studi epidemiologici mostrano che i vaccini in alcune situazioni possono influenzare la mortalità e la morbilità per tutte le cause in modi che non sono spiegati dalla prevenzione della malattia mirata al vaccino. I vaccini vivi attenuati sono stati talvolta associati a diminuzioni della mortalità e della morbilità maggiori del previsto. Al contrario, alcuni vaccini non vivi sono stati associati in determinati contesti ad aumenti della mortalità e della morbilità per tutte le cause. Gli effetti non specifici sono spesso maggiori per gli individui di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile. Studi immunologici hanno fornito diversi meccanismi che spiegano come i vaccini potrebbero modulare la risposta immunitaria ad agenti patogeni non correlati, ad esempio attraverso l’immunità innata addestrata, la granulopoiesi di emergenza e l’immunità eterologa delle cellule T. Queste intuizioni suggeriscono che il quadro per testare, approvare e regolamentare i vaccini deve essere aggiornato per accogliere effetti non specifici. Attualmente, gli effetti non specifici non vengono rilevati di routine negli studi clinici di fase I-III o nella sorveglianza di sicurezza post-autorizzazione. Ad esempio, l’infezione da Streptococcus pneumoniae che si verifica mesi dopo una vaccinazione contro difterite, tetano e pertosse non sarebbe considerata un effetto della vaccinazione, sebbene le prove indichino che potrebbe riguardare individui di sesso femminile. Qui, come punto di partenza per la discussione, proponiamo un nuovo quadro che considera gli effetti non specifici dei vaccini sia negli studi di fase III che dopo la concessione dell’autorizzazione.
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Punti chiave
Il quadro esistente per testare, approvare e regolamentare i vaccini non considera che i vaccini abbiano effetti ampi sul sistema immunitario che possano alterare il rischio di infezioni non correlate. È ormai chiaro che i vaccini possono avere importanti effetti non specifici che a volte possono essere molto benefici e talvolta dannosi. Nella pratica attuale, questo può passare inosservato. Proponiamo un nuovo quadro per testare, approvare e regolamentare i vaccini, con studi di fase III, che dovrebbero raccogliere dati su tutti i sintomi che si manifestano durante il follow-up, e con studi di fase IV progettati per valutare gli effetti del vaccino sulla salute generale.
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1 Introduzione: quadro attuale per la sperimentazione, l'approvazione e la regolamentazione dei vaccini
I vaccini sono descritti come preparati biologici che inducono l'immunità verso un patogeno specifico mediante l'induzione di cellule B, cellule di memoria B, cellule di memoria T che producono anticorpi specifici del patogeno o una combinazione di risposte cellulari, che ricordano l'agente patogeno e rispondono rapidamente in caso di sfida infettiva. È noto che i vaccini possono causare reazioni avverse frequenti ma generalmente lievi, come dolore nel sito di iniezione, arrossamento, indolenzimento e forse febbre o affaticamento nei giorni successivi alla vaccinazione. È inoltre accettato che i vaccini, in rare circostanze, possano causare gravi reazioni avverse che possono verificarsi settimane o mesi dopo la vaccinazione. L'attuale processo di sperimentazione clinica e approvazione si basa sui seguenti concetti generalmente accettati. Durante una sperimentazione di fase I, piccoli gruppi di volontari sani ricevono il vaccino candidato. Nella fase II il vaccino viene somministrato a soggetti con caratteristiche corrispondenti a quelle a cui è destinato il nuovo vaccino. Nella fase III, il vaccino viene somministrato a migliaia di partecipanti in modo randomizzato e in cieco, con un gruppo sia di intervento che di controllo, che ne testa l’efficacia e la sicurezza. L’efficacia è tipicamente l’obiettivo primario; la sicurezza è più comunemente un obiettivo secondario. L’efficacia viene generalmente valutata confrontando i gruppi vaccinati e quelli di controllo riguardo all’insorgenza della malattia specifica del vaccino e/o ai correlati della protezione contro la malattia clinica. Non esistono protocolli standardizzati su come gli studi di fase III dovrebbero raccogliere dati sulla sicurezza, ma esistono alcune linee guida [1]. In genere, i dati sulla sicurezza vengono raccolti e riportati in due gruppi. Gli eventi avversi (EA) "sollecitati" sono eventi attesi correlati alla reattogenicità, come dolore, arrossamento e gonfiore nel sito di iniezione, e vengono generalmente raccolti fino a 2 settimane dopo una vaccinazione. Gli eventi “non richiesti” sono eventi imprevisti che vengono segnalati spontaneamente dal partecipante. In genere vengono raccolti fino a 4 settimane dopo l'ultima dose. Inoltre, i partecipanti vengono seguiti per eventi avversi gravi (SAE; decessi e ricoveri ospedalieri per qualsiasi causa) e qualsiasi evento avverso pre-specificato di particolare interesse per 6 mesi dopo l'ultima dose. Per i vaccini che contengono nuovi adiuvanti, si raccomanda un follow-up di almeno 12 mesi dopo l’ultima dose per consentire la documentazione di eventuali malattie autoimmuni o altri eventi avversi immunomediati [1]. Gli eventi avversi rari in genere non si manifestano nei programmi di sperimentazione clinica e, anche se lo fanno, di solito ci sono troppo pochi casi per poterne stabilire una causalità. Ad esempio, se un vaccino causasse una reazione avversa grave in 1 caso su 10,000 casi, sarebbe necessario uno studio con 30,000 soggetti per avere una probabilità del 95% di rilevare anche un solo caso [2 ]. Pertanto, dopo che un vaccino è stato immesso sul mercato, esiste un sistema di segnalazione in cui i fornitori del vaccino e il pubblico possono segnalare problemi di salute ("sorveglianza di sicurezza post-autorizzazione"). Se vi sono dubbi sull’efficacia e sulla sicurezza nella vita reale di un vaccino, le autorità di regolamentazione possono anche richiedere che venga effettuato uno studio di fase IV, uno studio sulla sicurezza post-autorizzazione [3]. Questo quadro ha funzionato bene per immettere sul mercato numerosi nuovi vaccini; vaccini efficaci contro la malattia specifica che il vaccino doveva colpire e per i quali abbiamo la ragionevole certezza che il vaccino non è associato a frequenti eventi gravi che potrebbero spostare il rapporto beneficio/rischio. Tuttavia, è ormai evidente che i vaccini possono influenzare il rischio di altre malattie in modi che non erano stati previsti al momento dell’istituzione dell’attuale quadro normativo. Qui, proponiamo che sia necessario un nuovo quadro per testare, approvare e regolamentare i vaccini. Questo quadro include una valutazione degli effetti del vaccino su infezioni diverse da quella bersaglio e sulla salute generale (come mortalità per tutte le cause, ospedalizzazione per tutte le cause o tassi di consultazione per tutte le cause).
Di seguito, forniamo il contesto per questa proposta, che si basa sulla scoperta degli effetti non specifici dei vaccini. Successivamente, delineeremo i contorni del quadro proposto, come punto di partenza per la discussione.
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1.1 Osservazioni sugli effetti non specifici dei vaccini: studi epidemiologici
Storicamente, esistono prove aneddotiche che il vaccino contro il vaiolo riduceva il rischio di molte altre malattie [4]. Calmette, co-inventore del vaccino Bacillus Calmette-Guérin (BCG), ha osservato che la mortalità è stata ridotta del 75% tra i bambini vaccinati con BCG a Parigi, molto più di quanto potrebbe essere spiegato dalla prevenzione della tubercolosi; ha ipotizzato che il vaccino possa avere ulteriori benefici, rafforzando la resistenza generale contro altre infezioni [5]. Negli anni ’60 e ’70, la virologa russa Voroshilova condusse ampi studi su enterovirus vivi, compreso il vaccino antipolio orale, e scoprì che riducevano significativamente il rischio di infezione influenzale [6]. Negli anni ’80, quando la stazione danese-guineana Ban Dim Health Project avviò un’indagine sistematica sugli effetti complessivi sulla salute dei vaccini infantili utilizzati abitualmente, divenne chiaro che la maggior parte dei vaccini influenzava la mortalità e la morbilità per tutte le cause più di quanto spiegato dalla prevenzione del vaccino. malattia bersaglio. Questi effetti sono stati definiti “effetti non specifici” dei vaccini [7]. È emerso un modello con differenze negli effetti tra vaccini vivi attenuati e vaccini non vivi. I vaccini vivi attenuati hanno effetti non specifici ampiamente benefici [8], effetti benefici non specifici che si osservano mentre sono il vaccino somministrato più recentemente. Ad esempio, i bambini africani che ricevono vaccini vivi hanno una mortalità per tutte le cause notevolmente inferiore rispetto ai bambini che non ricevono vaccini vivi, e la differenza non è spiegata dalle differenze nella mortalità dovute all’infezione mirata al vaccino [8]. Poiché la mortalità in tali contesti è dovuta principalmente a malattie infettive, ciò suggerisce che i vaccini diminuiscono la suscettibilità alle infezioni non correlate o la loro gravità e, laddove è stato possibile stratificare per cause di morte, gli studi hanno dimostrato un effetto particolare contro le morti per infezione. 9, 10]. Una mortalità per tutte le cause inferiore al previsto è stata osservata per quattro vaccini vivi: vaccino contenente il morbillo, vaccino contro il vaiolo, vaccino BCG e vaccino antipolio orale [8]. I dati iniziali provenivano da studi osservazionali. È difficile testare vaccini già approvati in studi randomizzati, ma in alcune situazioni è stato possibile, ad esempio, randomizzando i bambini a ricevere il vaccino in età diverse, consentendo un confronto imparziale nell’intervallo di tempo tra il momento in cui è stato vaccinato il gruppo precoce e quello in cui è stato vaccinato. il gruppo tardivo è stato vaccinato. Tali studi randomizzati hanno ampiamente corroborato gli effetti benefici non specifici del vaccino BCG [9, 11], del vaccino contro il morbillo [12, 13] e del vaccino antipolio orale [14]. Tuttavia, i risultati non sono sempre stati coerenti [15-17], interpretati forse a causa di differenze nei ceppi vaccinali, alcuni ceppi che hanno effetti immunologici più forti di altri[18], o a causa di interazioni con altri vaccini che variavano in frequenza tra gli studi. impostazioni [19]. Pertanto, gli effetti non specifici dipendono dal contesto [20]. A differenza dei vaccini vivi, alcuni vaccini non vivi, sebbene protettivi contro la malattia bersaglio del vaccino, possono aumentare il rischio di altre infezioni, in particolare nelle donne, in determinati contesti. Ad esempio, in contesti a basso reddito, le donne che ricevono un vaccino non vivo contro difterite, tetano e pertosse (DTP) hanno un tasso di mortalità 1,5-2 volte più alto rispetto alle donne che non hanno ricevuto il vaccino e un simile aumento del rischio. superiore a quello degli individui di sesso maschile vaccinati con DTP [21]. Questo modello è stato osservato per sei vaccini non vivi: [8] vaccino DTP, vaccino pentavalente [22] (DTP più vaccini contro l’epatite B e l’Haemophilus influenzae di tipo B), vaccino contro l’epatite B [23], vaccino antipolio inattivato[24], Vaccino contro l’influenza H1N1 [25] e vaccino contro la malaria RTS, S [26]. Ciò non è stato coerente in tutti gli studi [27, 28], quindi gli effetti non specifici, positivi e negativi, possono essere modificati, più chiaramente in base al sesso [8, 21], ma anche da fattori come la somministrazione di altri tipi di vaccino [8]. Questi effetti non specifici sono più pronunciati quando un dato vaccino è il vaccino più recente. La maggior parte degli studi sono stati condotti tra i bambini, che solitamente ricevono vaccinazioni frequenti, e quindi ci sono pochi studi sulla durata degli effetti aspecifici, qualora non venissero somministrati altri vaccini. Tuttavia, gli effetti non specifici sembrano durare almeno 6 mesi [8, 29] e talvolta persistono per molti anni [30, 31]. Gli effetti non specifici dei vaccini sono stati inizialmente osservati in contesti a basso reddito con elevata mortalità dovuta a malattie infettive, ma effetti non specifici sono stati riportati anche in alcuni studi condotti in contesti ad alto reddito, che hanno valutato il rischio di infezioni non mirate. ricoveri per malattie [32, 33], confermando che i vaccini possono influenzare il rischio di infezioni non correlate.
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1.2 Meccanismi immunitari alla base degli effetti non specifici dei vaccini
Supportando le osservazioni coerenti degli studi epidemiologici, gli studi immunologici hanno dimostrato almeno tre effetti mediati dal vaccino sul sistema immunitario che possono spiegare come un vaccino potrebbe influenzare il rischio di infezioni non correlate. In primo luogo, è stato dimostrato che diversi vaccini alterano la capacità delle cellule immunitarie innate di rispondere a successive sfide non correlate, “l’immunità innata addestrata” [34]. I monociti e le cellule killer naturali degli esseri umani vaccinati con BCG mostrano una maggiore produzione di citochine proinfiammatorie, non solo dopo l’esposizione al Mycobacterium tuberculosis (il patogeno specifico) ma anche all’esposizione ad agenti patogeni non correlati come Staphylococcus aureus e Candida albicans [35]. Ciò è mediato da cambiamenti epigenetici nei promotori e nei potenziatori dei geni delle citochine proinfiammatorie. Le implicazioni cliniche sono state dimostrate: quando un vaccino BCG è stato somministrato a volontari umani prima del vaccino vivo contro la febbre gialla, la carica virale della febbre gialla in circolo è stata ridotta [36]. Allo stesso modo, negli studi sperimentali sull’uomo, il vaccino BCG ha modificato il decorso dell’infezione sperimentale della malaria [37]. In uno studio recente, il BCG intravescicale in pazienti con cancro della vescica ha indotto un’immunità addestrata e ha ridotto il rischio di infezioni del tratto respiratorio [38]. La formazione immunitaria innata è stata dimostrata per vaccini vivi come il vaccino BCG e il vaccino contro il vaiolo [39] e più recentemente anche il vaccino COVID-19 basato su adenovirus [40], e può spiegare perché questi vaccini hanno benefici non specifici effetti. Al contrario, diversi vaccini non vivi (vaccino DTP [41, 42], vaccino contro il tifo [43] e vaccino contro il vaiolo non replicante [39]) hanno dimostrato di indurre tolleranza immunitaria innata verso sfide patogene non correlate. L’aumento della tolleranza innata verso altri agenti patogeni può spiegare perché i vaccini non vivi sono associati ad una maggiore suscettibilità ad altre infezioni. Tuttavia, il modello dei vaccini vivi che inducono l’immunità innata e dei vaccini non vivi che inducono la tolleranza innata non è del tutto coerente perché recentemente alcuni vaccini non vivi come il vaccino antinfluenzale inattivato sono stati associati con un’induzione dell’immunità addestrata, sebbene questi effetti appaiano dipendente dagli adiuvanti nella formulazione [44, 45]. In secondo luogo, è stato dimostrato che il vaccino BCG somministrato ai neonati porta a una granulopoiesi di emergenza che espande i pool di stoccaggio dei neutrofili, rilasciandoli così in numero maggiore in risposta a infezioni in corso o successive con agenti patogeni non contenuti nel vaccino [46], una spiegazione plausibile per forti effetti protettivi del vaccino BCG somministrato alla nascita sulla mortalità per tutte le cause durante il primo mese di vita [9]. In terzo luogo, i vaccini possono indurre cellule T con protezione incrociata che possono rispondere ad agenti patogeni non correlati all’agente patogeno del vaccino. Ad esempio, negli esseri umani, le cellule T CD8+ specifiche del virus dell'influenza cross-reattiva possono contribuire alla linfoproliferazione nella mononucleosi infettiva associata al virus Epstein-Barr [47] I meccanismi immunologici alla base delle differenze sessuali negli effetti non specifici dei vaccini non sono stati ancora completamente compresi, ma è ben documentato che individui di sesso maschile e femminile hanno risposte immunitarie diverse alla sfida di un agente patogeno e che mostrano dinamiche e cinetiche diverse [48, 49]. Pertanto, dovrebbero essere previsti risultati diversi in base al sesso [48, 49]. Sebbene esista ancora una scarsità di studi che collegano gli effetti immunologici non specifici agli effetti clinici eterologhi, è ormai chiaro che i vaccini influenzano il sistema immunitario in ulteriori modi oltre all’induzione dell’immunità vaccino-specifica. Ciò aggiunge plausibilità biologica agli studi epidemiologici che dimostrano che i vaccini possono influenzare il rischio di infezioni non correlate. Questa nuova conoscenza richiede una rivalutazione dell’attuale quadro per testare, approvare e regolamentare i vaccini.
2 Lacune nella pratica attuale
2.1 Valutazione insufficiente dell’effetto dei vaccini sulle malattie infettive non correlate e sulla mortalità e morbilità per tutte le cause
Gli attuali studi di fase III possono individuare infezioni non correlate come eventi avversi, ma tali eventi sarebbero "non richiesti" e segnalati solo in caso di sospetto da parte del partecipante allo studio o dello sperimentatore. Se le infezioni non correlate durante il follow-up portassero alla morte o al ricovero in ospedale, verrebbero catturate come SAE, ma gli studi di solito non sarebbero potenziati per rilevare differenze significative nei SAE tra i gruppi. Se ci fossero differenze statisticamente significative nei tassi di SAE tra i trattamenti, le linee guida stabiliscono che dovrebbero essere interpretate con cautela a meno che lo studio non sia stato progettato per affrontare ipotesi pre-specificate riguardanti tali endpoint [1]. Si stabilisce inoltre che la plausibilità biologica che gli SAE possano essere correlati alla vaccinazione dovrebbe essere presa in considerazione al momento di decidere sulla necessità di ulteriori studi pre o post-autorizzazione per indagare e quantificare i rischi potenziali [1]. Con l’attuale visione secondo cui gli effetti rilevanti indotti dal vaccino sono esclusivamente quelli patogeno-specifici: se ci fosse una differenza significativa nella comparsa di SAE dovuti a infezioni non correlate nei due gruppi – un rischio più basso o più alto nell’intervento rispetto al caso gruppo di controllo: ciò verrebbe probabilmente attribuito al caso, poiché sarebbe giudicato biologicamente non plausibile che ciò sia dovuto al vaccino. Dopo la concessione della licenza, gli operatori sanitari e il pubblico laico hanno poca idea del fatto che le infezioni non correlate che si verificano forse settimane o mesi dopo la vaccinazione potrebbero essere correlate agli effetti successivi alla vaccinazione, e quindi la segnalazione di tali eventi non sarà presente o sarà molto limitata. Di conseguenza, è possibile introdurre nel programma di vaccinazione un nuovo vaccino che è associato ad effetti su altre infezioni e mortalità e morbilità per tutte le cause – positive o negative – senza che questi vengano rilevati. Ad esempio, il vaccino contro il morbillo “ad alto titolo” (HTMV) introdotto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità nel 1989 in aree con un’alta incidenza di infezione da morbillo era completamente protettivo contro il morbillo. La sua introduzione si basava sulla sua capacità di indurre sieroconversione in presenza di anticorpi materni e sull’assenza di reazioni avverse rispetto a poche centinaia di bambini che ricevevano il vaccino standard contro il morbillo e a 63 bambini non vaccinati [50]. Quando ricercatori indipendenti hanno esaminato gli effetti non specifici del vaccino in studi randomizzati, confrontando l’HTMV con il vaccino standard contro il morbillo, l’HTMV è stato associato a un raddoppio della mortalità nelle donne rispetto al vaccino standard contro il morbillo [51]. In risposta, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ritirò l’HTMV nel 1992 [52], quando questi risultati erano stati replicati più volte. I risultati della meta-analisi effettuata successivamente [53] hanno indicato che con il livello di mortalità in quel momento in Africa, l'uso continuato dell'HTMV avrebbe potuto portare fino a 500,000 morti femminili in più all'anno in Africa. Se ricercatori indipendenti non avessero valutato l’effetto dell’HTMV sulla salute generale, gli effetti negativi non specifici e fatali dell’introduzione dell’HTMV nelle donne sarebbero probabilmente passati inosservati. Anche se fosse stato osservato un eccesso di mortalità, con l’attuale percezione dei meccanismi vaccinali, si sarebbe prestata poca attenzione alla possibilità che l’introduzione dell’HTMV fosse associata ad effetti fatali non specifici, per un vaccino giudicato efficace e sicuro. Allo stesso modo, la pratica attuale non consente l’individuazione di effetti benefici non specifici dei vaccini.
2.2 Indipendenza dal contesto e dipendenza dal contesto
Molti studi mostrano che gli individui di sesso femminile rispondono con risposte anticorpali più forti ma anche con più effetti collaterali rispetto agli individui di sesso maschile [54-57]. Sebbene la forza della risposta immunitaria possa variare in base al sesso e ad altri fattori come l’età [55-57] e la latitudine geografica, l’attuale pratica clinica presuppone in gran parte che gli effetti del vaccino siano indipendenti dal contesto, vale a dire che un vaccino applicato correttamente indurrà specifici protezione nella maggior parte degli individui. Gli studi di fase III spesso mirano all'inclusione di entrambi i sessi, ma spesso utilizzano criteri di inclusione ed esclusione piuttosto ristretti. Altri interventi sanitari che possono influenzare il sistema immunitario, come altri vaccini ricevuti prima o durante un follow-up, vengono raramente presi in considerazione; I vaccini somministrati in concomitanza possono essere studiati, ma solo per rilevare se vi è un'interferenza nella generazione di risposte immunitarie o una reattogenicità inaccettabile. Come indicato nell’Introduzione, gli effetti non specifici dei vaccini, al contrario, variano significativamente a seconda del contesto [8, 20]. La risposta immunitaria a un vaccino non è limitata a specifiche cellule B e T ma è influenzata dallo stato del sistema immunitario al momento della vaccinazione, compresi altri interventi e fattori esterni che influenzano il sistema immunitario. Tali interazioni potrebbero non essere prese in considerazione dai sinologi vac, ma sono ben note in farmacologia, dove è pratica standard ricercare interazioni, ad esempio, tra farmaci che influenzano il citocromo P450 [58]. Gli effetti non specifici possono dipendere fortemente dall’ordine temporaneo di vaccinazione [8]. Ad esempio, un vaccino DTP non vivo somministrato dopo un vaccino vivo contenente il morbillo è associato ad un aumento della mortalità per tutte le cause nelle donne, mentre un vaccino contenente il morbillo somministrato dopo un vaccino DTP è associato a una riduzione della mortalità per tutte le cause [27 ]. Altri modificatori di effetti identici includono interventi che influenzano il sistema immunitario, come gli integratori di vitamina A, e comorbilità che influenzano lo stato immunitario. È stato dimostrato che l’effetto dell’integrazione di vitamina A dipende più dai vaccini con cui viene somministrata che dal grado di carenza di vitamina A, essendo molto utile se somministrata contemporaneamente a un vaccino contenente il morbillo vivo, ma non al momento di un vaccino DTP non vivo a soggetti di sesso femminile [59]. Le interazioni possono verificarsi anche tra generazioni. Il priming materno con un vaccino può influenzare la risposta non specifica del bambino al vaccino, ad esempio, una vaccinazione con BCG è significativamente più vantaggiosa per i figli di donne che sono state vaccinate con BCG rispetto ai figli di donne non vaccinate con BCG [60, 61]. La pratica attuale presenta quindi due importanti carenze: non enfatizza la valutazione sistematica degli effetti non specifici sulle infezioni non correlate e sugli effetti sulla salute complessiva, e raramente considera i modificatori degli effetti.
3 Nuovo quadro proposto
Per rilevare se un vaccino ha importanti effetti non specifici con conseguenze sulla salute generale, proponiamo un nuovo quadro per testare, approvare e regolamentare un vaccino contro una malattia per la quale non esiste già un vaccino (Tabella 1) [Se esiste è già un vaccino approvato contro la malattia, ci saranno altre considerazioni: ad esempio, se il nuovo vaccino e il vaccino approvato debbano essere confrontati direttamente in uno studio randomizzato; ciò avrebbe senso se il vaccino approvato fosse già stato valutato per i suoi effetti non specifici].
3.1 Sperimentazioni di Fase III
• Gli studi dovrebbero includere la popolazione target prevista, come già raccomandato, ma non sempre seguito [62]. • Il gruppo di controllo dovrebbe ricevere solo soluzione salina, un altro trattamento neutro o nessun intervento, non un altro vaccino o adiuvante che potrebbe avere effetti non specifici, non essendo quindi un vero controllo [63]. • Idealmente, se possibile, gli studi dovrebbero essere condotti su una popolazione di studio sufficientemente ampia da escludere, con un grado di certezza prestabilito, qualsiasi rischio maggiore di esiti gravi derivanti dal vaccino, come un aumento della mortalità per tutte le cause o l'ospedalizzazione.
Tabella 1 Valutazione attuale e proposta della sicurezza del vaccino
• Un follow-up sistematico per tutti i sintomi dovrebbe durare almeno 12 mesi per registrare gli esiti sanitari per tutte le cause, gli effetti non specifici (positivi e negativi) e i possibili eventi avversi. Tutti i sintomi che si verificano durante l'intera durata del trattamento dovrebbero essere codificati per categoria di sintomo/malattia, sesso ed età. Dovrebbero essere riportati nella pubblicazione dello studio e alle autorità di regolamentazione in modo sufficientemente dettagliato da consentire un controllo da parte di ricercatori indipendenti. • La valutazione della plausibilità biologica dovrebbe includere la possibilità che un'infezione non correlata o una maggiore gravità dell'infezione possa essere dovuta a effetti non specifici, ad esempio, un'infezione da Streptococcus pneumoniae che si verifica mesi dopo una vaccinazione DTP potrebbe essere un effetto del vaccino. • Gli effetti specifici e non specifici del vaccino dovrebbero essere analizzati e riportati, applicando il principio dell'intenzione al trattamento dal giorno della randomizzazione. • Le sperimentazioni sui vaccini dovrebbero registrare sistematicamente e segnalare altri interventi forniti durante un follow-up che potrebbero influenzare il sistema immunitario, ad esempio, se i partecipanti hanno ricevuto altri vaccini. L’efficacia e la sicurezza dovrebbero essere segnalate prima e dopo tali interventi aggiuntivi. • Parallelamente, si raccomanda di ricercare biomarcatori appropriati per gli effetti non specifici sia positivi che negativi. In futuro, tali biomarcatori potrebbero potenzialmente fungere da segnali “stop-go” già negli studi di fase I/II.
3.2 Test post-licenza
Una volta approvato, un vaccino dovrebbe essere assegnato in modo casuale per garantire che ampi gruppi di popolazioni vaccinate e non vaccinate inizialmente comparabili possano essere seguiti e confrontati nel tempo. Ciò consentirebbe di individuare differenze nell’incidenza o nella gravità di altre malattie e fornirebbe una valutazione dell’effetto del vaccino sulla salute generale e del suo rapporto costo-efficacia. Esistono diversi modi per farlo. Un modo è introdurre il nuovo vaccino sotto forma di uno studio randomizzato su cluster; l'unità di randomizzazione potrebbe essere ambulatori di medicina generale, comuni o regioni. Tali studi randomizzati basati sulla popolazione sono stati condotti in Finlandia [64]. In alternativa, il vaccino può essere introdotto gradualmente, secondo un disegno a cuneo graduale. Ad esempio, iniziare la vaccinazione in una regione e introdurla gradualmente, nel corso di mesi o anni, in altre regioni. Il disegno finale della valutazione post-autorizzazione (indipendentemente dal fatto che sia condotto come uno studio randomizzato o tramite un'implementazione graduale o qualcos'altro) dovrebbe essere triangolato sulla base delle conoscenze precedenti dello studio di fase III e delle informazioni sul tipo di vaccino . Sulla base delle prove attuali, se si tratta di un nuovo tipo di vaccino, o se il vaccino non è vivo, dovrebbe richiedere uno studio randomizzato. Inoltre, se lo studio di fase III non mostra un effetto sulla mortalità o morbilità per tutte le cause in linea con quanto previsto sulla base degli effetti del vaccino contro la malattia bersaglio, e/o se i biomarcatori raccolti e/o gli studi immunologici rivelano segnali di aumento della tolleranza immunitaria innata, ciò dovrebbe indurre a una valutazione di fase IV più approfondita. È importante sottolineare che queste valutazioni post-autorizzazione dovrebbero includere informazioni sul contesto perché, come accennato, l’effetto di un vaccino sulla salute generale dipende da fattori come il sesso e può essere modificato dallo stato vaccinale del ricevente, da altri vaccini e interventi. il ricevente riceve durante un follow-up e altri fattori che possono influenzare il sistema immunitario. Come minimo, un programma dovrebbe valutare gli effetti sanitari complessivi dei nuovi vaccini separatamente per individui di sesso femminile e maschile. Queste raccomandazioni porterebbero gradualmente alla creazione di un database di conoscenze globale sulle interazioni dei vaccini con conseguenze cliniche e sui modi per testarle.
3.3 Considerazioni economiche
Il costo per intraprendere una sperimentazione vaccinale di fase III è attualmente a carico dello sviluppatore. La prospettiva di espandere gli studi di fase III per includere più partecipanti comporta costi associati considerevoli. Tuttavia, con risultati più solidi, ciò potrebbe ridurre la necessità di alcuni studi post-autorizzazione e gli ulteriori benefici per la salute oltre alla protezione specifica della malattia potrebbero comportare una più ampia diffusione del vaccino, inevitabilmente sostenuta dai governi e dalle autorità sanitarie. Pertanto, esiste il potenziale per una co-sponsorizzazione da parte del settore pubblico e privato degli studi sui vaccini di fase III. La valutazione post-licenza può avvenire come sperimentazione di fase IV, sponsorizzata dallo sviluppatore in collaborazione con il governo. In effetti, potrebbe essere preferibile che la supervisione della valutazione post-licenza sia di competenza esclusiva delle autorità sanitarie, per garantirne l’autenticità.
3.4 Considerazioni etiche
Il quadro proposto solleva alcune importanti considerazioni etiche. Anche in situazioni in cui non esistono vaccini, alcuni sostengono che il gruppo di controllo dovrebbe avere qualche tipo di intervento. Tuttavia, come approvato da un gruppo di esperti dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, l’uso del placebo negli studi sui vaccini è eticamente accettabile quando non esiste un vaccino efficace e sicuro [65]. Studi di fase III più ampi e di durata più lunga potrebbero causare ritardi nel rilascio di un nuovo vaccino. Il lancio randomizzato o graduale di un nuovo vaccino significherebbe che il vaccino non sarebbe disponibile per tutti a partire dalla data di approvazione. Tuttavia, data la realtà dei limiti della capacità produttiva combinati con il rilascio spesso lento di un nuovo vaccino, il quadro suggerito non è solo realistico ma probabilmente anche più vantaggioso per la salute generale della popolazione. Non è più difendibile ignorare le prove accumulate che i vaccini hanno ampi effetti sul sistema immunitario e quindi il rischio di altre infezioni e, in ultima analisi, il rischio di mortalità e morbilità per tutte le cause. Ignorare gli effetti non specifici del vaccino rischierebbe che i nuovi vaccini aumentino la morbilità per tutte le cause e persino la mortalità, minando così gravemente la credibilità dei programmi vaccinali. L’introduzione dell’HTMV, ad esempio, avrebbe comportato un forte aumento della mortalità infantile se gli effetti aspecifici non fossero stati rilevati da ricercatori indipendenti. Il timore è che queste modifiche proposte all’attuale quadro per la sperimentazione, l’approvazione e la regolamentazione dei vaccini possano aprire la porta a una discussione ingiustificata sulla sicurezza dei vaccini, rafforzando quindi il movimento anti-vaccinazione. Tuttavia, a nostro avviso, sarebbe devastante se al movimento anti-vaccinazione venisse conferito questo tipo di potere per definire, ed eventualmente limitare, l’uso di un metodo scientifico valido. Crediamo che il pubblico capirà la logica di questo approccio ragionato, dal punto di vista sanitario, scientifico ed economico. Molto probabilmente, queste iniziative affronteranno i problemi di sicurezza e aumenteranno la fiducia nelle autorità sanitarie per mitigare l’esitazione nei confronti dei vaccini e contrastare la retorica del movimento anti-vaccinazione.
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4. Conclusioni
Attualmente esiste un quadro ben sviluppato per testare, approvare e regolamentare i vaccini. Tuttavia, con quello che sappiamo oggi, non stiamo testando i vaccini in modo ottimale prima della loro introduzione. Vi è un crescente numero di prove che i vaccini hanno ampi effetti sul sistema immunitario e sul rischio di infezioni non correlate. Per ottimizzare i benefici del vaccino, ridurre i possibili danni e mantenere la fiducia del pubblico, è essenziale documentare che un determinato vaccino abbia un effetto benefico netto sulla salute generale. Con questo articolo speriamo di avviare una discussione su come questo potrebbe essere realizzato al meglio.
Riferimenti
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2. Onakpoya IJ. Eventi avversi rari negli studi clinici: comprendere la regola del tre. BMJ Evid Based Med. 2018;23(1):6.
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