Analisi in silico di anticorpi monoclonali contro SARS-CoV-2 Omicron
Mar 30, 2022
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Astratto
Omicron è stato designato dall'OMS come VOC il 26 novembre 2021, solo 4 giorni dopo la prima presentazione della sua sequenza. Tuttavia, l'impatto di Omicron sugli attuali anticorpi e vaccini rimane sconosciuto e mancano ancora poche settimane alle valutazioni. Abbiamo analizzato le mutazioni nella variante Omicron contro gli epitopi. Nel nostro database, 132 epitopi dei 120 anticorpi sono classificati in cinque gruppi, vale a dire NTD, RBD-1, RBD-2, RBD-3 e RBD-4. Le mutazioni di Omicron influiscono su tutti gli epitopi di NTD, RBD-1, RBD-2 e RBD-3, senza che questi epitopi siano risparmiati da queste mutazioni. Solo quattro su 120 anticorpi possono conferire piena resistenza alle mutazioni nel picco di Omicron poiché tutti gli anticorpi in questi tre gruppi contengono uno o più epitopi che sono interessati da queste mutazioni. Di tutti gli anticorpi sottoposti a EUA, il potenziale di neutralizzazione di Etesevimab, Bamlanivimab, Casirivimab, Imdevima, Cilgavimab, Tixagevimab, Sotrovimab e Regdanvimab potrebbe essere smorzato a vari livelli. La nostra analisi suggerisce che l'impatto di Omicron sugli attuali anticorpi terapeutici da parte delle mutazioni del picco di Omicron può applicarsi anche alla correnteCOVID-19 vaccini.
Parole chiave: SARS-CoV-2;omicron; anticorpo; vaccino
1 Scuola di Scienze Biomediche, Facoltà di Medicina di Li Ka Shing, Università di Hong Kong,
Hong Kong, Cina; yefanhu@connect.hku.hk
2 Dipartimento di Medicina, Facoltà di Medicina di Li Ka Shing, Università di Hong Kong,
Hong Kong, China; tyaucc@hku.hk
3 CAS Key Laboratory of Quantitative Engineering Biology, Shenzhen Institute of Synthetic Biology,
Shenzhen Institutes of Advanced Technology (SIAT), Accademia cinese delle scienze,
Shenzhen 518055, Cina; jc.hu@siat.ac.cn
4 Dipartimento di Microbiologia, Facoltà di Medicina di Li Ka Shing, Università di Hong Kong,
Hong Kong, China; hinchu@hku.hk
5 Laboratorio congiunto Guangdong-Hong Kong per la medicina dell'RNA, Università Sun Yat-Sen,
Guangzhou 510120, Cina
1. Introduzione
Durante la correnteMalattia di coronavirus 2019(COVID-19) causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha monitorato le varianti SARS-CoV-2 in termini di varianti di interesse (VOC), varianti di interesse (VOI) o varianti sotto monitoraggio (VUM) [1]. I VOC precedenti, inclusi Alpha (lignaggio Pango B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1) e Delta (B.1.617.2 e AY.*) erano generalmente designati da 3 a 6 mesi dopo la loro sono stati segnalati per la prima volta. Il VOC più recente, Omicron (B.1.1.529 o BA.*), è stato nominato il 26 novembre 2021, solo 4 giorni dopo la prima presentazione della sua sequenza [2]. L'azione urgente è stata indotta dall'identificazione di un numero insolitamente elevato di mutazioni nel picco di Omicron, che include 10 mutazioni nel dominio N-terminale (NTD) e 15 mutazioni nel dominio di legame del recettore (RBD) [3]. Sebbene tali numeri di mutazioni abbiano ritardato la convalida dell'impatto su anticorpi e vaccini terapeutici.
Qui, valutiamo l'impatto delle mutazioni del picco di Omicron su vaccini e anticorpi utilizzando il nostro database di anticorpi del picco di SARS-CoV-2. La nostra analisi mostra che le mutazioni di Omicron influiscono su tutti gli epitopi in NTD, RBD-1, RBD-2 e RBD-3, senza che questi siti di legame dell'anticorpo siano risparmiati da queste mutazioni. Solo quattro anticorpi in RBD-4 possono conferire piena resistenza alle mutazioni nel picco di Omicron. Di tutti gli anticorpi sottoposti a EUA, il potenziale di neutralizzazione di Etesevimab, Bamlanivimab, Casirivimab, Imdevima, Cilgavimab, Tix-Kageyama, Sotrovimab e Regdanvimab potrebbe essere attenuato a vari livelli. La nostra analisi suggerisce che l'impatto di Omicron sugli attuali anticorpi terapeutici da parte delle mutazioni del picco di Omicron potrebbe applicarsi anche agli attuali vaccini COVID-19.
2. Metodi
Abbiamo raccolto 132 epitopi conformazionali confermati con strutture proteiche rilasciate nella Protein Data Bank (PDB) o impronte di epitopi annotate in letteratura. Per gli anticorpi con strutture proteiche, i residui dell'epitopo sono stati calcolati secondo il metodo IEDB [6]; in caso contrario, le posizioni degli epitopi parziali sono state raccolte dai risultati di riferimento. I dettagli di tutti gli anticorpi con impronte di epitopi, numeri di accesso PDB e numeri DOI di riferimento sono mostrati nella Tabella S1. Alcuni anticorpi mostrano epitopi diversi in diversi studi e li abbiamo documentati come epitopi diversi. Abbiamo tracciato gli epitopi della proteina spike utilizzando Microsoft Powerpoint.
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Nel nostro database, 132 epitopi di anticorpi monoclonali possono essere classificati in cinque gruppi antigenici: NTD [4], RBD-1, RBD-2, RBD-3 e RBD{{6} } [5]. Tra questi epitopi. 19 epitopi riconosciuti da 19 anticorpi sono nel gruppo antigenico NTD, mentre in RBD, 114 epitopi legati da 102 anticorpi che prendono di mira l'RBD della proteina spike. Ci sono 42, 35, 22 e 14 epitopi documentati per il gruppo antigenico RBD-1, RBD-2, RBD-3 e RBD-4, rispettivamente, qui, NTD contiene epitopi residui di coyering 14-20.27-30.32. 61. 64.66. 68,69,71,76,77,97,98, 124, 140,142-158, 180-183,185-187, 211-218.243-257.259.260. e 262 della proteina spike; RBD-1 contiene epitopi che coprono i residui 403-408, 414-417, 420. 421. 432. 439-441. 443-450. 452. 453. 455-460. 470-479. 481-496. 498-505. e 508;RBD-2 contiene epitopi che coprono i residui 372, 403, 405, 406, 408, 409,414-417, 420, 421, 440, 444-446,449,450,453,455-460 , 470,471,473-478,481-487,489,490, 492-496, 498 e 500-505;RBD-3 contiene epitopi che ricoprono residui 333-335, 337, 339-347, 349, 351, 354-361.67.368.371-376.378.408.409.414.417,436-439.440-452.455.456.470.472.473.475. 478-494, 498-506, 508 e 509; e RBD-4 contiene epitopi che coprono i residui 353-357, 359,360,366,369-372,374-386,388-390,392,394,396,404,405,408,409,412-416,{126}} , 437, 462-466, 468,500-506.508,{132}} e 523.
Abbiamo utilizzato le prime sequenze di Omicron Spike riportate come riferimento (numero di accesso GISAID EPIISL_6590608 e EPI_ISL_6754457)[2]. Nella nostra analisi, un anticorpo resiste completamente al mutazioni nel picco di Omicron se non vengono identificate mutazioni negli epitopi. In caso contrario, l'anticorpo potrebbe risentirne.
3. Risultati
Le mutazioni nel picco di Omicron sono potenzialmente associate a una diminuzione dell'efficacia degli attuali vaccini e delle terapie a base di anticorpi. Nel nostro database di anticorpi monclonali SARS-CoV-2con 132 informazioni sull'epitopo conformazionale confermate dalla struttura di 120 anticorpi (Tabella S1), solo quattro anticorpi possono conferire piena resistenza alle mutazioni nel picco di Omicron, poiché nessuna mutazione è stata identificato agli epitopi legati da questi anticorpi. Gli epitopi di anticorpi monoclonali possono essere classificati in cinque gruppi antigenici: NTD [4], RBD-1, RBD-2, RBD-3 e RBD-4 [5] (Figura 1A–E).
Figura 1. Mutazioni di SARS-CoV-2 Omicron e gli epitopi di anticorpi monoclonali documentati. Gli epitopi sui cinque principali siti antigenici (A) NTD, (B) RBD-1, (C) RBD-2, (D) RBD-3 e (E) RBD{{ 6}} sono mostrati. Il numero di mutazioni di Omicron (# Omicron mut) mostra il numero di mutazioni in ciascun epitopo. Le caselle nere indicano le mutazioni della punta di Omicron. Le caselle rosse contrassegnano gli anticorpi che possono mantenere l'efficacia contro Omicron. La casella rossa tratteggiata indica un tipo di epitopo EY6A [7] che potrebbe avere resistenza. La classificazione degli epitopi si basa su Greaney AJ, et al. [5]. Gli epitopi e gli anticorpi accoppiati sono elencati nella Tabella S1. (F) In questo studio vengono analizzate informazioni dettagliate sugli anticorpi terapeutici soggetti all'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA).
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Abbiamo analizzato le mutazioni nel picco di Omicron contro questi epitopi precedentemente identificati. I nostri risultati suggeriscono che le mutazioni nel picco di Omicron hanno un impatto drammatico su NTD, RBD{{0}} e RBD-3 poiché tutti gli anticorpi in questi tre gruppi contengono uno o più epitopi interessati da queste mutazioni (Figura 1A-D). Ci sono in media 2.00(errore standard, ds 0,92), 3,29(sd,1,79) e 5.{13}}(sd1,22) mutazioni in questi gruppi, mentre il numero medio di mutazioni è 1.14(sd1.19) in RBD-4 per ciascun epitopo. È importante sottolineare che 4 anticorpi mirati a RBD-4 mostrano piena resistenza alle mutazioni nel picco di Omicron (Figura 1E). Tre di essi, tra cui S304 [8], COVOX-45 [9] e S2H97 [10], contengono epitopi che non sono interessati dalle mutazioni del picco di Omicron. È stato dimostrato che la maggior parte di questi anticorpi ha un'elevata potenza di reattività crociata contro VOC multipli SARS-CoV-2, SARS.CoV-1 o persino pan-arbovirus. Tuttavia, l'altro NE C126, non è un anticorpo neutralizzante, sebbene possa legarsi a diverse varianti di proteine spike preoccupanti [11]. Nonostante ciò, è interessante notare che tutti gli anticorpi con resistenza completa alle mutazioni di Omicron prendono di mira il gruppo antigenico RBD-4.
Di tutti gli anticorpi soggetti all'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA), il nostro database suggerisce il potenziale di neutralizzazione di Etesivimab (LY-CoVO16)[12], Bamlanivimab (LY-CoV555)[13], Casirivimab (REGN10933), Imdevimab (REGN10987)[14, Cilgavimab (AZD1061). Tixagevimab (AZD8895)[15], Sotrovimab (Vir-7831 o S309) [8,16] e Reg animal (CT-P59)[17] potrebbero essere smorzati a vari livelli a causa delle estese mutazioni nell'Omicron picco (Figura 1F). A parte lo studio ha riportato un impatto distinto di una singola mutazione nell'RBD e alcuni anticorpi sono stati influenzati drammaticamente da una singola mutazione [18]. Ad esempio, solo K417N smorza l'attività neutralizzante di Etesivimab e E484A indebolisce significativamente Bamlanivimab. La neutralizzazione indotta da Imdevimab viene distrutta esclusivamente dal G446S [18]. Altri anticorpi sono influenzati da mutazioni multiple, mentre l'effetto combinatorio di questa mutazione può essere stimato solo sulla base di un singolo effetto di mutazione. Regdanvimab potrebbe essere smorzato da K417N, E484A, Q493R e Y505H in Omicron insieme. La neutralizzazione indotta da Casirivimab potrebbe essere influenzata da K417N, E484A e Q493R in Omicron collettivamente, sebbene ciascuna mutazione modifichi l'antigenicità moderatamente. S477N, T478K ed E484A potrebbero influenzare leggermente Tixagevimab. Fortunatamente, due anticorpi possono essere influenzati solo leggermente dalle mutazioni nel picco di Omicron. Sotrovimab potrebbe essere indebolito solo da G339D e N440K. Cilgavimab potrebbe essere moderatamente influenzato da N440K e G446S. È urgente aggiornare gli attuali cocktail anticorpo terapeutici per combattere la variante Omicron.
4. Discussione
In questo studio, abbiamo analizzato le mutazioni nella variante Omicron contro 132 epitopi di 120 anticorpi noti. La nostra analisi ha suggerito che quattro su cinque gruppi antigenici sono influenzati dalle mutazioni di Omicron. Solo quattro anticorpi nel gruppo antigenico RBD-4 possono rimanere completamente resistenti alle mutazioni nel picco di Omicron. Poiché la proteina spike in tutti i vaccini EUL (Emergency Use List) approvati dall'OMS [19] condivide una base strutturale simile/identica per indurre gli anticorpi sopra menzionati, la nostra analisi suggerisce l'impatto di Omicron sugli attuali anticorpi terapeutici da parte del picco di Omicron le mutazioni possono applicarsi anche alla correnteCOVID-19 vaccini.
La nostra analisi fornisce una nuova visione per la stima della fuga virale di fronte a una nuova variante emersa di SARS-CoV-2. Studi precedenti hanno utilizzato esperimenti di neutralizzazione per convalidare la fuga delle varianti. Le convalide sperimentali richiedevano alcune settimane per ottenere risultati precisi. Un tale ritardo potrebbe essere dannoso per il pubblico durante la pandemia La nostra analisi può offrire previsioni rapide e accurate per eliminare il panico pubblico. Tuttavia, le varianti passate hanno interessato solo una o due mutazioni vitali nel picco, il che limita una profonda comprensione dell'effetto combinatorio delle mutazioni. Nella nostra analisi, è difficile fornire un'analisi completa dell'effetto combinatorio. Per una stima più precisa, l'effetto combinatorio di mutazioni multiple dovrebbe essere modellato in futuro quando saranno disponibili dati rilevanti.
La nostra analisi ha stimato lo spostamento antigenico della variante Omicron. Nel nostro database, ci sono cinque principali gruppi antigenici nella proteina spike di SARS-CoV-2. Poiché le mutazioni nel picco di Omicron hanno avuto un impatto completo su quattro principali gruppi antigenici, ciò indica che l'antigenicità del picco di Omicron è cambiata drasticamente rispetto al ceppo originale di SARS-CoV-2. I VOC passati con deriva antigenica hanno influenzato al massimo due gruppi antigenici [5]. Le varianti Alpha e Delta hanno influito rispettivamente su RBD-1 e RBD-3, mentre Beta e Gamma hanno avuto un impatto sia su RBD-1 che su RBD-2 [5]. Qui, la variante Omicron ha cambiato completamente l'antigenicità di NTD, RBD-1, RBD-2 e RBD-3 (Figura 1). Il nostro risultato ha suggerito che lo spostamento antigenico generato dalle mutazioni di Omicron ha creato una proteina spike con caratteristiche antigeniche completamente nuove. Nonostante la nostra analisi istantanea, ulteriori esperimenti dettagliati dovrebbero essere eseguiti per convalidare la deriva antigenica o lo spostamento di Omicron, nonché altri effetti di tali mutazioni.
I nostri risultati possono fornire linee guida rapide per lo sviluppo di vaccini e anticorpi terapeutici di nuova generazione. Il picco di Omicron con mutazioni multiple mostra un'elevata somiglianza con quelli del polimutante resistente alla neutralizzazione costruito artificialmente [20], che ha notevolmente indebolito la protezione dai vaccini e dalle infezioni pregresse e persino dalla vaccinazione post-infezione. Sotto la minaccia di Omicron o di altre future varianti emergenti, lo sviluppo di vaccini di nuova generazione o terapie a base di anticorpi contro SARS-CoV-2dovrebbe prendere in considerazione risposte umorali efficaci con ampie attività neutralizzanti contro SARS-CoV{{9 }} varianti basate sul monitoraggio aggiornato dell'evoluzione virale. La nostra analisi ha mostrato tutti gli anticorpi con resistenza completa alle mutazioni nell'RBD bersaglio della punta di Omicron-4ma nessun anticorpo nell'RBD bersaglio dell'EUA-4(Figura 1E). In futuro, con cocktail di anticorpi terapeutici, è meglio utilizzare più anticorpi contro ogni gruppo antigenico principale per ridurre al minimo il rischio di fuga virale a causa di molteplici mutazioni.
È importante sottolineare che è fondamentale estrarre altri anticorpi terapeutici o protettivi mirati ad altri antigeni diversi dalla proteina spike di SARS-CoV-2. Anche per la proteina spike, la maggior parte dei ricercatori si concentra solo sul dominio RBD. Nel nostro database (Tabella S1), più della metà degli anticorpi (69 su 120) mirano semplicemente al gruppo antigenico RBD-1 o RBD-2. L'eccessiva focalizzazione degli anticorpi che prendono di mira la proteina spike o l'RBD in passato può portare alla fuga virale di Omicron nel presente. È possibile che la pressione evolutiva sulla proteina spike comporti la comparsa della variante Omicron entro un anno dopo la vaccinazione su larga scala in più paesi. È meglio prestare maggiore attenzione ad altri antigeni, come nucleocapside o antigeni di altri frame di lettura aperti, in futuro. Più anticorpi che prendono di mira più antigeni possono ridurre al minimo il potenziale spostamento o deriva antigenica nelle varianti emergenti di SARS-CoV-2.
Inoltre, l'immunità protettiva dai linfociti T non dovrebbe essere ignorata, poiché le prove degli operatori sanitari [21] e i vaccini a cellule T [22] suggeriscono che gli epitopi dei linfociti T sono anche bersagli promettenti per indurre una risposta immunitaria contro SARS-CoV-2 . Gli epitopi delle cellule T sono stati ignorati per molto tempo nello sviluppo di vaccini contro le malattie infettive. Negli ultimi anni, gli epitopi delle cellule T sono stati utilizzati nei vaccini contro il cancro e hanno mostrato un'efficacia promettente in uno studio clinico in fase iniziale [23]. Poiché gli epitopi delle cellule T sono riconosciuti senza conformazione nativa negli antigeni originali, i vaccini basati sugli epitopi delle cellule T possono offrire ulteriori livelli di protezione contro la fuga virale [21]. In futuro, è meglio sviluppare vaccini che provocano sia le cellule B che le cellule T immunità per la protezione contro lo spostamento antigenico o la deriva delle varianti emergenti.
In conclusione, la nostra analisi ha stimato rapidamente l'impatto delle mutazioni di Omicron su 120 anticorpi. Le mutazioni di Omicron hanno colpito quattro dei cinque principali gruppi antigenici nella punta. I nostri risultati hanno inoltre dimostrato che quattro anticorpi possono rimanere efficaci contro la variante SARS.CoV-2 Omicron. Alla fine, il nostro studio potrebbe guidare il futuro monitoraggio dell'evoluzione antigenica delle varianti e lo sviluppo di vaccini e anticorpi terapeutici di prossima generazione.
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