Aumento dei livelli di YKL-40 ma non di proteina C-reattiva nei pazienti con malattia di AlzheimerⅢ

3. Risultati

3.1. Associazioni con demografico

Dati I dati demografici e clinici sono mostrati nella Tabella 1 per un'ulteriore caratterizzazione della coorte dello studio. A un totale di 34 soggetti è stata diagnosticata clinicamente l'AD, 22 soggetti sono stati raggruppati come MCI e 30 soggetti sono stati diagnosticati con PD. Gli individui con diagnosi di AD erano leggermente più anziani rispetto al resto della coorte, inclusi PD, MCI e soggetti sani.

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Il sesso femminile era sovrarappresentato nei gruppi AD e MCI, mentre i maschi rappresentavano circa il 60% dei controlli e dei soggetti PD. I portatori di APOE ε4 erano più prevalenti nel gruppo MCI/AD rispetto ai controlli, secondo precedenti pubblicazioni [49]. La maggior parte dei pazienti con AD aveva una demenza clinicamente lieve (il 74% ha ottenuto un punteggio di 1 sulla scala CDR) e nessuno dei pazienti con PD ha raggiunto lo stadio di demenza. Inoltre, la maggior parte delle persone con diagnosi di PD mostrava una lieve compromissione motoria (il 73% di loro era allo stadio 1 o 2 di Hoehn & Yahr).

3.2. YKL-40e livelli di CRP in diversi gruppi diagnostici

I livelli di YKL-40 e CRP in tutti i gruppi clinici sono illustrati nella Figura 1. Nel CSF, i livelli di YKL-40 erano diversi tra i gruppi e si è riscontrato che aumentavano nei soggetti affetti da demenza AD rispetto ai controlli sani (Figura 1A) . Non sono state riscontrate differenze nei livelli di YKL40 tra controlli sani e gruppi MCI o PD nel CSF (Figura 1A). Tuttavia, nei pazienti con PD è stata osservata una tendenza verso livelli ridotti, che erano significativamente inferiori rispetto ai gruppi di pazienti con AD e MCI (Figura 1A). Nel plasma, i livelli di YKL-40 sono rimasti invariati in tutti i gruppi clinici (Figura 1B).

Un test di tendenza non parametrico non ha mostrato alcuna tendenza all'aumento statisticamente significativa del CSF (p {{0}}.48) o del plasma (p=0.053) YKL{{4} } insieme a MCI o AD lieve e moderato. Dopo l'aggiustamento per età, sesso e stato APOE ε4, i livelli di YKL nel liquido cerebrospinale -40 sono rimasti elevati nei pazienti affetti da demenza AD rispetto ai controlli (b=125,5 ng/mL, IC 95% {{10 }}.1 a 232,0 ng/mL, p < 0,05).

Per quanto riguarda i livelli di CRP nel liquido cerebrospinale e nel plasma, non abbiamo riscontrato differenze significative tra soggetti sani e pazienti con AD, MCI e PD (Figura 1C, D). I nostri risultati sono coerenti con studi precedenti che non indicano differenze nei livelli di CRP rispetto al CSF confrontando soggetti sani e pazienti con PD [26] o nei livelli sierici di CRP tra pazienti con AD e soggetti sani [30].

Per analizzare la capacità discriminativa di entrambi i biomarcatori per la diagnosi di PD e AD, abbiamo eseguito un'analisi di regressione logistica e calcolato la curva ROC corrispondente per ciascun biomarcatore e diagnosi CSF. CSF YKL{{0}} ha differenziato i pazienti con AD dal resto della coorte, inclusi PD, MCI e soggetti sani, con una sensibilità del 65,6% e una specificità del 66,3% (AUC=0.69, 95% CI=0.58 a 0.80, punto limite=316.5 ng/mL) (Figura 2A).

La combinazione con CSF CRP non ha migliorato le prestazioni. Tuttavia, per la diagnosi di PD, la combinazione di CSF YKL{{0}} e CRP ha prodotto i migliori risultati, mostrando una moderata capacità discriminativa (AUC=0.82, 95% CI {{4 }}.73 a 0.89, punto limite del modello=0.300), con una sensibilità del 79,2% e una specificità dell'82,1% (Figura 2B).

3.3. Correlazioni tra YKL-40 e livelli di CRP nel plasma e nel liquido cerebrospinale

Sia CSF YKL{{0}} (r=0.39, p <0.001; Figura 3A) che CRP (r=0.56, p <0,0001 ; Figura 3B) correlata significativamente con le rispettive concentrazioni plasmatiche nell'intera coorte. Una correlazione positiva più forte è stata trovata nei pazienti con AD (YKL-40: r=0.69, CRP: r=0.84).

Nell'intera coorte, i livelli plasmatici e CSF YKL{{0}} erano positivamente correlati con l'età (CSF YKL-40: r=0.38, p < {{1{{16} }}}.0001; Figura 3C; YKL plasma-40: r=0.57, p < 0,0001; Figura 3D). Questa correlazione era particolarmente più forte per il gruppo di controllo (CSF YKL-40: r=0.46, p < 0,01; plasma YKL-40: r=0.84, p < 0,0001). Nessuna correlazione statisticamente significativa con l'età è stata trovata nell'analisi del plasma e CSF CRP. Inoltre, il tempo trascorso dall'insorgenza dei sintomi non era correlato a nessun livello di biomarcatore in nessun gruppo. I livelli plasmatici e CSF di YKL-40 e CRP non differivano per sesso o per la presenza di un allele APOE ε4.

3.4. Livelli YKL-40 nel cervello AD

In seguito all'infiammazione, YKL-40 viene prodotto e secreto da molte cellule, incluse le cellule muscolari lisce vascolari e i macrofagi [50]. Nel cervello, YKL-40 è espresso principalmente negli astrociti reattivi [20,25]. Pertanto, abbiamo studiato se l'aumento osservato dei livelli di YKL-40 nel liquido cerebrospinale dei pazienti affetti da AD potesse essere associato a livelli di YKL-40 più elevati nel parenchima cerebrale.

Per esplorare questa ipotesi, abbiamo esaminato i livelli cellulari YKL-40 nel tessuto cerebrale umano di pazienti affetti da AD e soggetti sani. L'immunoblotting ha mostrato che i livelli di YKL-40 nei campioni di corteccia cerebrale orbitofrontale erano significativamente aumentati nei pazienti con AD rispetto ai soggetti sani (Figura 4A).

Per determinare se l'aumento dei livelli di YKL-40 nella corteccia cerebrale orbitofrontale fosse associato alla reattività degli astrociti, sono stati analizzati anche i livelli di GFAP. Il Western blotting ha mostrato che i livelli di GFAP erano anche più alti nei campioni di AD rispetto a quelli osservati nei soggetti di controllo (Figura 4B) in parallelo con l'aumento osservato nei livelli di YKL-40, dimostrando che l'astrogliosi di AD aumenta i livelli di YKL-40 .

4. Discoussion

In questo studio trasversale, abbiamo mostrato un pattern variabile dei biomarcatori infiammatori YKL-40 e CRP nei pazienti con AD e PD. Abbiamo confermato che i livelli di YKL-40 sono significativamente aumentati nel liquido cerebrospinale dei pazienti affetti da AD rispetto ai controlli sani, indicando una risposta infiammatoria nella fase della demenza. Un tale aumento non è stato osservato nei pazienti con MCI o PD, dove i livelli di YKL-40 nel liquido cerebrospinale sono rimasti invariati.

Questi risultati sono stati estesi anche alla corteccia cerebrale orbitofrontale dove abbiamo scoperto che l'espressione YKL-40 era aumentata nei pazienti con AD, suggerendo un'attivazione gliale, confermando così la nostra ipotesi. Un'altra scoperta in questo studio è stata correlata ai livelli di CRP nel liquido cerebrospinale e nel plasma. Abbiamo riscontrato livelli più bassi di CRP nel liquido cerebrospinale dei pazienti con PD rispetto ad altri gruppi (AD, MCI e soggetti sani), ma questo cambiamento non ha raggiunto la significatività statistica.

Inoltre, non abbiamo trovato prove di alterazioni significative nel plasma per YKL-40 o CRP. L'infiammazione è sempre più riconosciuta come parte della patologia delle condizioni neurodegenerative, inclusi AD e PD. Le prove suggeriscono che la neurodegenerazione si verifica in parte perché l'ambiente del SNC è influenzato da una cascata di eventi denominati collettivamente neuroinfiammazione [51].

Nonostante i biomarcatori della neuroinfiammazione siano utili per monitorare la diagnosi, la progressione e la risposta alla terapia della malattia, i biomarcatori accurati e affidabili per molte malattie neurologiche sono scarsi. Negli ultimi anni, l'interesse per nuovi biomarcatori neuroinfiammatori è cresciuto nelle fasi precoci e sintomatiche di queste malattie. Il sangue e il CSF sono comunemente usati per monitorare i biomarcatori della neuroinfiammazione, molti dei quali sono la conseguenza della patologia del SNC. Alcuni esempi sono i livelli di citochine e chemochine, la perdita di integrità della barriera emato-encefalica e gli indicatori di danno neuronale [52].

Solo pochi studi hanno mostrato la possibilità di analizzare i livelli di YKL-40 nel liquido cerebrospinale e nel sangue di pazienti con stadi AD e predemenza. Uno di questi studi ha rilevato che la concentrazione di YKL-40 nel liquido cerebrospinale dei pazienti con AD era significativamente elevata rispetto ai soggetti cognitivamente normali, con un AUC=0.88 che indica il valore potenziale dei livelli di YKL-40 nel liquido cerebrospinale per la diagnosi di AD [53]. Livelli aumentati di YKL-40 sono stati osservati non solo nella demenza AD, ma anche nella fase prodromica dell'AD rispetto ai controlli cognitivamente normali [54].

Osservazioni simili sono state riscontrate in pazienti con AD, dove la concentrazione di YKL-40 nel liquido cerebrospinale era aumentata in soggetti con demenza molto lieve e lieve rispetto a individui cognitivamente normali [16]. Nel nostro studio, abbiamo riscontrato una tendenza all'aumento dei livelli di YKL-40 nel liquido cerebrospinale dei soggetti con MCI rispetto ai controlli sani, e questo aumento era evidente nei pazienti con AD. Tuttavia, l'AUC risultante nel nostro studio era inferiore; pertanto, proponiamo che YKL-40 possa essere solo un modesto biomarcatore candidato AD. L'espressione dell'mRNA chitinase-3-like 3 (CHI3L3) significativamente aumentata, un omologo murino di YKL-40, è stata trovata nel cervello dei modelli di topi AD rispetto ai controlli di pari età [55].

Allo stesso modo, nei campioni di cervello umano sottoposti ad autopsia da soggetti AD patologicamente confermati, i livelli di mRNA YKL-40 erano significativamente aumentati rispetto ai controlli non dementi [55]. Sebbene non ci sia una chiara spiegazione riguardo a quali fattori modulano i livelli di YKL-40 nell'AD, è stato suggerito che un'espressione YKL-40 elevata e livelli proteici potrebbero derivare da una maggiore reattività astrocitica e rilascio nel cervello [21] .

È stato dimostrato che gli astrociti nelle immediate vicinanze delle placche amiloidi erano immunoreattivi per YKL-40, il che conferma il coinvolgimento di questa proteina nella risposta neuroinfiammatoria alla deposizione di A [16]. È noto che gli aggregati A insolubili possono indurre reazioni infiammatorie e attivazione della microglia, con conseguente aumento della produzione di mediatori proinfiammatori. La relazione tra YKL-40 e percorsi correlati all'amiloide nello sviluppo dell'AD è stata ulteriormente discussa [17,25].

Sembra che la concentrazione di YKL-40 nel liquido cerebrospinale possa essere collegata alla patologia dell'AD, in particolare all'astrogliosi. Infatti, è stato dimostrato che YKL-40 è espresso dagli astrociti reattivi GFAP plus nell'AD [25]. Pertanto, l'aumento dell'espressione di YKL-40 e dei livelli proteici negli astrociti reattivi può riflettersi nel liquido cerebrospinale, indicando che i metaboliti associati agli astrociti possono essere utilizzati come potenziali biomarcatori. Sebbene i dati relativi ai livelli elevati di YKL-40 nel CSF dalle prime fasi dell'AD siano contraddittori [16,17,22–24,54], i nostri risultati supportano l'aumento dei livelli di YKL-40 nel CSF dei soggetti con AD , così come l'aumento dei livelli di YKL-40 astrocitari associati all'astrocitosi.

È interessante notare che abbiamo scoperto che i livelli di YKL-40 nel liquido cerebrospinale dei pazienti con PD erano significativamente inferiori rispetto a quei livelli nei soggetti con AD, suggerendo che YKL-40, un marker di attivazione astrogliale, è sottoregolato nel PD. È stato riportato che i livelli di YKL-40 erano diminuiti nelle sinucleinopatie rispetto alle tauopatie, suggerendo che l'attivazione gliale potrebbe essere inferiore nel cervello dei pazienti con PD e altre sinucleinopatie rispetto ai pazienti che hanno tauopatie o controlli sani [26,56 ].

Questi dati potrebbero suggerire che YKL-40 del CSF, come marker di attivazione astrogliale, è sottoregolato nel PD. Nonostante gli astrociti esercitino una protezione contro la risposta infiammatoria nel PD [57,58], la disfunzione astrogliale dovuta alle inclusioni -syn può verificarsi contemporaneamente. Prove in vitro hanno dimostrato che gli astrociti possono degradare in modo efficiente gli aggregati -syn dallo spazio extracellulare [59].

Più recentemente, è stato dimostrato che gli astrociti primari di ratto ricevono aggregati -syn dai neuroni in colture cellulari miste e li trasferiscono in modo efficiente da astrocita ad astrocita [60]. L'aumento dei livelli di -syn negli astrociti può essere una conseguenza di un meccanismo endocitico su alti livelli di -syn dallo spazio extracellulare, che porta alle tipiche inclusioni astrocitarie -syn nei cervelli PD [61].

Questo accumulo potrebbe quindi portare alla disregolazione di altre funzioni astrocitarie, inclusa la produzione/secrezione di YKL-40. Il nostro studio non ha prodotto cambiamenti significativi nei livelli di PCR nel liquido cerebrospinale o nel plasma di soggetti con AD e PD, sebbene altri abbiano descritto risultati contraddittori [30-32,34]. Studi patologici hanno dimostrato che la CRP è presente nelle placche senili e nei grovigli neurofibrillari nei cervelli AD, suggerendo che questa proteina possa svolgere un ruolo nei processi neuropatologici nell'AD [62-64].

Nel PD, l'aggregato -syn può promuovere l'attivazione della microglia e stimolare la secrezione di molecole infiammatorie, tra cui CRP [65], evocando così la neuroinfiammazione [66]. La CRP è prodotta principalmente nel fegato, ma è generata anche nei neuroni in misura minore [41]. Tale produzione residua di CRP nel SNC non sembra contribuire in modo significativo ai livelli di CSF [39].

In sintesi, il nostro presente studio ha rivelato un diverso profilo di biomarcatore infiammatorio in individui con AD e PD. I livelli di YKL-40 nel liquido cerebrospinale erano significativamente elevati nel gruppo AD e questo incremento ha corroborato l'analisi dei livelli della proteina YKL-40 nella corteccia orbitofrontale cerebrale di soggetti AD patologicamente confermati.

Negli individui PD, i livelli plasmatici e liquorali di CRP e YKL-40 sono rimasti invariati. Nonostante ciò, abbiamo identificato una moderata capacità discriminativa combinando entrambi i biomarcatori nel liquido cerebrospinale per la diagnosi di PD. Insieme, i nostri dati supportano il coinvolgimento di entrambe le proteine ​​infiammatorie nella patogenesi delle malattie neurodegenerative.

Il meccanismo di Cistanche tratta il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson

Cistanche è un'erba che è stata tradizionalmente utilizzata nella medicina cinese per trattare una varietà di condizioni di salute, compresi i disturbi neurologici come il morbo di Alzheimer (AD) e il morbo di Parkinson (PD). Cistanche contiene diversi composti bioattivi, inclusi glicosidi feniletanoidi e glicosidi iridoidi, che hanno effetti antiossidanti, antinfiammatori e neuroprotettivi. Questi composti aiutano a proteggere le cellule neuronali dai danni causati dai radicali liberi e dai processi infiammatori, che si ritiene contribuiscano allo sviluppo e alla progressione di AD e PD.

Inoltre, Cistanche ha dimostrato di aumentare i livelli di alcuni neurotrasmettitori nel cervello, tra cui la dopamina e l'acetilcolina, che sono importanti per la normale funzione cerebrale. Aumentando i livelli di questi neurotrasmettitori, Cistanche può aiutare a migliorare la funzione cognitiva e ridurre i sintomi di AD e PD.

Nel complesso, i meccanismi di Cistanche nel trattamento di AD e PD coinvolgono i suoi effetti antiossidanti, antinfiammatori e neuroprotettivi, nonché la sua capacità di migliorare i livelli di neurotrasmettitori nel cervello.

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