Insulina intranasale per la malattia di Alzheimer Parte 2

3.2 Meccanismi dell'effetto potenziante della cognizione dell'insulina

Studi in vitro ed esperimenti sugli animali, ma anche sugli esseri umani, hanno consentito di comprendere diversi possibili meccanismi alla base del miglioramento dell’impatto cognitivo dell’insulina (intranasale).

Man mano che le persone invecchiano, la loro memoria diminuisce gradualmente e alcune persone sperimentano addirittura una perdita di memoria, che porta grossi problemi alla vita e al lavoro delle persone. Tuttavia, ricerche recenti mostrano che l’insulina è strettamente correlata alla memoria e che un’adeguata assunzione di insulina può aiutare a migliorare la memoria.

L’insulina è un ormone chiave nel corpo che è importante nel promuovere l’assorbimento e l’utilizzo del glucosio. Inoltre, l’insulina può anche esercitare effetti fisiologici sul sistema nervoso centrale attraverso la barriera ematoencefalica. Le ultime ricerche mostrano che l’insulina può rafforzare le connessioni sinaptiche nell’ippocampo e nella corteccia prefrontale, promuovendo il miglioramento dell’apprendimento cerebrale, della memoria e delle funzioni cognitive.

Inoltre, alcuni ricercatori hanno scoperto che l’insulina può favorire la rigenerazione delle cellule cerebrali e proteggere le cellule nervose dai danni. Pertanto, una quantità adeguata di assunzione di insulina può aiutare a migliorare la memoria delle persone e promuovere la salute mentale.

È opportuno tenere presente che l'uso dell'insulina deve seguire i consigli e le indicazioni del medico. Livelli di insulina troppo alti o troppo bassi possono avere effetti negativi sul corpo e persino minacciare la salute fisica. Pertanto, quando si usa l'insulina, bisogna essere cauti, seguire i consigli del medico e usarla con moderazione.

Tutto sommato, esiste una forte relazione tra insulina e memoria e un uso moderato dell’insulina può aiutare le persone a migliorare la memoria e promuovere la salute mentale. Ma allo stesso tempo bisogna anche prestare attenzione all’uso ragionevole e non all’abuso. Prendiamo sul serio la nostra salute fisica, manteniamo un atteggiamento positivo e viviamo una vita sana e felice! Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antinvecchiamento, che possono aiutare a ridurre l’ossidazione e le reazioni infiammatorie nel cervello, proteggendo così il cervello. salute del sistema nervoso. Inoltre, Cistanche deserticola può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, l’apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire lo sviluppo di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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L'insulina attiva il suo recettore legandosi alle subunità extracellulari e innescando la dimerizzazione delle subunità intracellulari, inducendo così l'autofosforilazione del recettore. Le due vie di segnalazione più rilevanti attivate dall'insulina sono la via Akt-substrato del recettore dell'insulina (IRS) (che recluta IRS1 o IRS2) e la via della proteina chinasi attivata dal mitogeno.

Il percorso insulina-IRS-Akt media l'azione glucoregolatoria dell'insulina nel tessuto muscolare, adiposo ed epatico e ulteriori processi a valle in tutti i tipi di cellule, mentre il percorso della proteina chinasi attivata dal mitogeno regola fattori di trascrizione come CREB e c-Fos (vedere [{{4 }}] per dettagli).

I recettori cerebrali dell’insulina sono espressi in alta densità nel bulbo olfattivo, nell’ipotalamo e nel cervelletto e in regioni che consentono la formazione della memoria come l’ippocampo e le strutture cerebrali limbiche connesse [87, 88]. I recettori neuronali dell'insulina sono espressi sia pre che post-sinaptici e la segnalazione neuronale dell'insulina si basa sull'insulina-IRS-Akt e sulla via della proteina chinasi attivata dal mitogeno [89].

È stato dimostrato che l'insulina contribuisce a un'ampia gamma di meccanismi di segnalazione neuronale, inclusi ma non limitati al rilascio e all'assorbimento di catecolamine, al traffico di canali ionici e alla regolazione dei recettori per i neurotrasmettitori, ovvero acido -aminobutirrico, N-metil-d-aspartato (NMDA) e acido -ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolo propionico (AMPA) [90]. Contribuisce anche ai processi attività-dipendenti della plasticità sinaptica, cioè al potenziamento e alla depressione a lungo termine [91]. Maggiori dettagli sulle vie di segnalazione dell'insulina nel cervello possono essere trovati altrove [86, 92].

La creazione di tracce di memoria nell'ippocampo dipende sia dalla depressione a lungo termine che dal potenziamento a lungo termine [93]. Supportando l’ipotesi che l’insulina migliora la memoria modulando questi processi plastici, si è scoperto che l’insulina induce l’internalizzazione dei recettori AMPA glutammatergici portando a depressione a lungo termine [94] e fosforilando i recettori AMPA portando a una sovraespressione di PKMζ [95].

La downregulation della funzione dei recettori insulinici dell’ippocampo compromette il potenziamento a lungo termine e la memoria spaziale [96]. L’insulina potenzia anche l’attività dei recettori NMDA attraverso il rilascio dei recettori NMDA sulla superficie cellulare [97] e la fosforilazione dei recettori NMDA [98], processi che possono indurre cambiamenti metaplastici di lunga durata.

Oltre agli effetti sulla plasticità sinaptica [99], ci sono prove che l'insulina apporta benefici all'assorbimento regionale del glucosio nel cervello attivando il trasportatore neuronale del glucosio di tipo 4 e migliora l'assorbimento del glicogeno in regioni come il cervello basale, l'ippocampo, l'amigdala e la corteccia [100, 101]( per le revisioni vedere [102, 103]), in particolare in condizioni di elevata richiesta cognitiva [104, 105].

Negli esperimenti condotti su esseri umani sani che si basavano sulle misurazioni della tomografia a emissione di positroni (FDG-PET) del 18F-fluorodeossiglucosio durante l'infusione endovenosa di insulina, mentre la produzione endogena di insulina veniva soppressa dalla somatostatina, si è scoperto che l'utilizzo del glucosio nell'intero cervello era stimolato dall'insulina[106], mentre negli esperimenti che utilizzavano 1H- la spettroscopia di risonanza magnetica non ha prodotto alcun effetto dell’infusione di insulina sul glucosio cerebrale [14].

L'assorbimento neuronale del glucosio è per lo più regolato tramite il trasportatore del glucosio di tipo 3, che generalmente si presume non dipenda dall'insulina [107, 108]; tuttavia, recenti esperimenti in vitro indicano che 4 giorni di attivazione del recettore dell’insulina aumentano l’espressione della membrana del trasportatore del glucosio di tipo 3 nei neuroni dell’ippocampo [109]. L'insulina può anche supportare l'apporto di energia cerebrale attraverso effetti sugli astrociti [110] e su altre cellule gliali inclusi gli oligodendrociti (per una revisione, vedere [86]).

Inoltre, è stato scoperto che l’insulina IN migliora la vasoreattività regionale insieme alla funzione di memoria visuospaziale [111]. A livello di sistema, è stato osservato che la somministrazione di insulina IN aumenta le concentrazioni di composti fosfatici ad alta energia, cioè adenosina trifosfato e fosfocreatina, nella corteccia motoria, come valutato mediante spettroscopia di risonanza magnetica 31P, un effetto che è stato positivamente correlato al successivo effetto indotto dall'insulina. soppressione dell’assunzione di cibo[112].

L'insulina intranasale può inoltre innescare miglioramenti nella connettività funzionale tra le regioni prefrontali e la formazione dell'ippocampo che favoriscono la formazione della memoria[113]. Prove recenti indicano meccanismi legati al sonno e allo stress come ulteriori potenziali mediatori del miglioramento degli effetti cognitivi dell'insulina IN. L’impatto sull’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) di 160 UI di insulina IN somministrate prima del sonno è stato valutato in uno studio che ha incluso uomini e donne sani giovani e anziani [114].

Rispetto ai partecipanti giovani, i soggetti anziani hanno mostrato segni di aumento delle concentrazioni di cortisolo durante le prime ore del sonno, quando la secrezione dell'asse HPA raggiunge tipicamente il suo nadir circadiano. L'insulina intranasale rispetto al placebo (diluente) ha attenuato i livelli di cortisolo nella prima metà della notte negli anziani, ma non nei giovani partecipanti in modo indipendente dal sesso. Riduzioni dell'attività dell'asse HPA in seguito all'insulina IN rispetto al placebo (diluente) sono state osservate anche in giovani uomini svegli esposti a un test di stress psicosociale [115], nonché in condizioni di sottoriposo dopo 8 settimane di somministrazione quotidiana [63,78].

Si presume che gli effetti attenuanti dell’insulina cerebrale sull’attività dell’asse HPA siano mediati da una maggiore elaborazione del feedback dei corticosteroidi nell’ippocampo [116]. Negli esseri umani anziani sani, è stato scoperto che il cortisolo riduce acutamente l'utilizzo del glucosio valutato con la FDG-PET nell'ippocampo[117], e gli aumenti dell'attività dell'asse HPA sono associati ad un aumento del rischio di disturbi metabolici e cognitivi incluso l'AD [118-120].

È di particolare interesse il fatto che l’insulina possa co-regolare l’attività dell’asse HPA in associazione con meccanismi circadiani e legati al sonno perché il consolidamento del contenuto della memoria beneficia fortemente del sonno: gli insiemi neuronali che codificano le informazioni durante la veglia vengono riattivati ​​durante il sonno successivo, rafforzando così le rispettive rappresentazioni della memoria. [121].

Di conseguenza, un sonno compromesso può predisporre o accelerare disturbi cognitivi compreso l'AD [122]. Mentre la somministrazione di insulina IN prima del sonno non influisce sull'architettura del sonno valutata polisonnograficamente o sulla qualità soggettiva del sonno [114], il deltapower dell'elettroencefalogramma durante i secondi 90 minuti di È stato riscontrato che il sonno basato sul movimento (NREM) è migliorato dall'insulina rispetto al placebo (diluente) in giovani uomini sani[65].

La secrezione notturna di insulina è coinvolta nelle fasi del sonno NREM [123]. Nei ratti, la somministrazione periferica e intracerebroventricolare di insulina aumenta il tempo trascorso nel sonno NREM [124], mentre l'ormone sembra avere l'effetto opposto sul sonno REM [124].

L'aumento del potere delta dell'elettroencefalogramma da parte dell'insulina IN ha coinciso con un aumento pronunciato, ma statisticamente non correlato, indotto dall'insulina, dei livelli dell'ormone della crescita, indipendente dal sesso del partecipante [65]. I partecipanti hanno anche codificato i contenuti della memoria dichiarativa e procedurale (coppie di parole e, rispettivamente, sequenze di battitura delle dita) prima della somministrazione di insulina la sera.

L'insulina rispetto al placebo non ha alterato direttamente il recupero dei contenuti della memoria acquisiti prima del sonno, ma generalmente ha compromesso l'acquisizione dei contenuti della memoria interferenti il ​​giorno successivo (sebbene, come descritto sopra, le partecipanti di sesso femminile abbiano mostrato una tendenza a migliorare l'apprendimento di nuove coppie di parole nell'insulina rispetto al placebo condizione).

Questi risultati suggeriscono che il consolidamento della memoria associato al sonno potrebbe non essere un mediatore primario dell'effetto acuto di miglioramento della memoria dell'insulina nei soggetti sani. Tuttavia, il fatto che l’insulina IN riduca l’influenza interferente della codifica di nuove informazioni il giorno successivo può essere considerato un indicatore del fatto che i processi di dimenticanza attiva durante il sonno [125] sono inibiti dall’insulina.

I miglioramenti indotti dall’insulina nel deltapower dell’elettroencefalogramma del sonno possono supportare l’eliminazione dei rifiuti metabolici che sono collegati all’attività delle onde lente [126]; in particolare, è stato scoperto che l'attività delle onde lente durante il sonno NREM è negativamente correlata alla patologia tau e alla deposizione di A nel cervello di esseri umani invecchiati cognitivamente sani [127].

Un ruolo dei meccanismi legati al sonno nei miglioramenti cognitivi dovuti all’insulina IN sarebbe anche in linea con le osservazioni effettuate in soggetti maschi sani secondo cui la somministrazione giornaliera a lungo termine di 160 UI di insulina IN rispetto al placebo prima del sonno notturno, ma non al mattino, induce lievi miglioramenti nella memoria dichiarativa, vale a dire, ricordo ritardato delle parole apprese 1 settimana prima [128], il che suggerisce anche che il timing potrebbe essere un determinante critico degli effetti dell'insulina IN.

Questo effetto è apparso più pronunciato dopo 5 settimane rispetto alla fine del trattamento dopo 8 settimane, ma nel complesso è rimasto piuttosto modesto; È interessante notare che le analisi post-hoc mediane hanno suggerito che i partecipanti con una sensibilità all’insulina sistemica relativamente elevata rispetto a quelli con una sensibilità all’insulina sistemica relativamente bassa (riflessa dalla valutazione del modello omeostatico della resistenza all’insulina) hanno beneficiato in misura maggiore [128].

Mentre si presume che i meccanismi descritti in questo paragrafo mediino l’impatto funzionale dell’aumento del segnale fisiologico dell’insulina nel cervello negli adulti sani, ulteriori meccanismi probabilmente entrano in gioco negli individui che presentano problemi di memoria, anche perché si presume che tali disturbi derivino da una ridotta sensibilità all’insulina del sistema nervoso centrale.

4 Insulina intranasale e memoria compromessa

4.1 Effetti dell'insulina intranasale negli esseri umani con deterioramento cognitivo lieve e AD

L'interesse per il ruolo della segnalazione cerebrale dell'insulina nello sviluppo dell'AD e per i metodi per migliorare l'azione dell'insulina nel sistema nervoso centrale per prevenire la progressione della malattia si è intensificato negli ultimi anni [ad esempio, 129-131]. Questo interesse è stato alimentato da studi pionieristici condotti da Suzanne Craft e colleghi che indicano che gli effetti benefici dell’insulina IN sulla memoria dichiarativa sopra descritti non sono limitati ai partecipanti sani ma possono essere riscontrati anche in persone con decadimento cognitivo lieve (MCI) o AD (precoce). vedere [132] per una revisione sistematica che copre la ricerca rilevante fino a ottobre 2017).

In uno studio su 23 uomini e donne con AD e 14 controlli sani di pari età, tutti non diabetici, l'insulina endovenosa rispetto al placebo ha migliorato il ricordo delle storie, una misura della funzione di memoria dichiarativa, e l'attenzione selettiva valutata con il test di interferenza di Stroop. 133]. Prove successive hanno utilizzato il paradigma IN. In un confronto tra 13 uomini e donne adulti con AD precoce e 13 uomini e donne con MCI, abbinati a 35 controlli, l'effetto acuto dell'insulina IN è stato studiato in tre condizioni (placebo [salina], 20 UI e 40 UI di insulina somministrata 15 minuto prima delle valutazioni cognitive) [134].

La batteria di test cognitivi ha valutato la memoria dichiarativa verbale (richiamo di una storia e di un elenco di parole), la memoria di lavoro visiva (compito di indicazione autoordinato), l'attenzione selettiva (test di Stroop) e la ricerca visiva. L'insulina intranasale rispetto al placebo ha migliorato entrambe le misure di ricordo solo nei partecipanti con problemi di memoria apoE ε4-negativi, mentre i controlli sani non hanno beneficiato, e i portatori di apoE ε4 con problemi di memoria hanno anche mostrato segni di deterioramento indotto dall'insulina del ricordo degli elenchi di parole. Studi di follow-up hanno trovato modelli comparabili: i partecipanti apoEε4- negativi con disturbi della memoria hanno beneficiato della somministrazione acuta di insulina IN rispetto al placebo (soluzione salina) in termini di miglioramento della memoria, mentre i portatori di apoE ε4 hanno dimostrato un relativo declino [135].

Gli adulti con MCI inclusi sintomi amnestici (ad es. dovuti ad AD) che sono stati trattati con insulina IN per 3 settimane (2 × 20 UI/giorno, n=13) hanno mostrato un aumento significativo del ricordo della storia rispetto ai partecipanti trattati con un placebo (soluzione salina; n=12) [136]. L'osservazione delle differenze dipendenti dall'apoE ε4- nell'impatto dell'insulina IN aumenta la possibilità che la segnalazione cerebrale dell'insulina possa essere compromessa, e quindi un obiettivo di intervento particolarmente utile, solo nei pazienti senza apoE allele ε4 [137], che ha ricevuto ulteriore supporto in studi successivi [41, 70] (per dati contrastanti vedere ad esempio 138).

In uno studio clinico pilota della durata di 4 mesi [139], donne e uomini con diagnosi di MCI o AD da lieve a moderato hanno ricevuto 40 UI di insulina regolare, placebo (soluzione salina) o 40 UI di insulina detemir (ciascuno n=12), un analogo dell'insulina ad azione prolungata con una lipofilicità relativamente elevata che si presume eserciti effetti più forti sulle funzioni cerebrali rispetto all'insulina regolare[138, 140]. I test cognitivi includevano il ricordo ritardato della storia, la sottoscala cognitiva dell'Alzheimer Disease Assessment Scale12 (ADAS-Cog-12 [141]) e la Dementia Severity Rating Scale [142].

La somministrazione intranasale di insulina regolare rispetto al placebo ha migliorato i punteggi di memoria dopo 2 e 4 mesi di trattamento ed è stata associata alla conservazione dei volumi cerebrali valutati tramite risonanza magnetica (MRI) nella corteccia parietale superiore sinistra, nel cingolo medio destro, nel cuneo sinistro e nel giro paraippocampale destro. Sorprendentemente, la somministrazione di insulina detemir è rimasta senza effetti. In uno studio correlato di 4- mesi [143], adulti maschi e femmine con MCI amnestico o AD da lieve a moderato hanno ricevuto un placebo (soluzione salina; n=30) o 20 UI (n=36) o 40 UI (n=38) di insulina regolare al giorno.

In confronto al gruppo placebo, il ricordo della storia dopo un ritardo di 20 minuti è stato migliorato nel gruppo 20-IU ma non nel gruppo 40-IU, mentre la funzionalità valutata dal caregiver è stata preservata in entrambi i gruppi trattati con insulina; inoltre, la progressione dell’ipometabolismo valutata tramite FDGPET è stata attenuata in entrambi i gruppi con insulina. Risultati come questi suggeriscono che potrebbe esserci un regime ottimale di somministrazione di insulina tra dosi troppo basse e, in particolare, troppo alte, cioè una funzione a forma di U invertita degli effetti benefici dell'insulina. Questa ipotesi ha ricevuto supporto in esperimenti acuti condotti dal gruppo di Suzanne Craft [135] e potrebbe implicare che al di sopra di una certa soglia (che deve ancora essere identificata) l'insulina può compromettere la funzione cognitiva, potenzialmente inducendo effetti infiammatori (vedere Sez. 5) [144].

I risultati del primo studio clinico multisito di fase II/III sull'insulina IN per MCI e AD, condotto in 27 centri dell'Istituto di ricerca terapeutica dell'Alzheimer e comprendente 289 partecipanti (155 dei quali uomini) di età compresa tra 55 e 85 anni con una diagnosi di amnesia MCI o AD sono stati recentemente pubblicati [145]. Il dispositivo ViaNase (KurveTechnology), che era stato efficacemente utilizzato in studi precedenti sull'insulina IN [138, 139, 143], si è rivelato inaffidabile nei primi 49 partecipanti a causa di problemi con un timer elettronico appena aggiunto.

Pertanto, i restanti 240 partecipanti (designati come popolazione primaria per intenzione di trattamento) hanno ricevuto una dose giornaliera di 40 UI di insulina o placebo (diluente) con il dispositivo di somministrazione olfattiva di precisione I109 (ImpelNeuroPharma) per 12 mesi seguito da un {{6 }}mese della fase di estensione in aperto. La variazione media del punteggio sull'ADASCog-12 [141], valutata a intervalli di 3-mesi, è stata la misura di risultato primaria.

In contrasto con gli effetti promettenti discussi sopra, non sono state osservate differenze tra insulina e placebo nella misura primaria o in altri parametri clinici (ad esempio, l'Alzheimer Disease Cooperative Study Activity della Daily Living Scale for MCI, ADLMCI [146]) o parametri del liquido cerebrospinale (ad esempio, A 42 e A 40, proteina tau totale, tau p-181, concentrazioni di insulina CSF).

Riduzioni molto piccole del volume dell'ippocampo e della corteccia entorinale sono state identificate mediante risonanza magnetica nei partecipanti trattati con insulina rispetto ai partecipanti trattati con placebo. È interessante notare che, nelle analisi secondarie dei partecipanti che hanno utilizzato il dispositivo ViaNase, sono stati riscontrati segni di miglioramento dei punteggi ADAS-Cog-12 osservato nel gruppo con insulina (n=23) rispetto al gruppo placebo (n=22) durante la fase di estensione in cieco e in aperto insieme ad un aumento dei rapporti A 42–A 40 e A 42 rispetto alla tau totale così come una diminuzione indotta dall’insulina nel volume della corteccia entorinale. Considerando che ai partecipanti era consentito ricevere una terapia di base come inibitori della colinesterasi o memantina, questi miglioramenti sono stati giudicati clinicamente rilevanti [25].

4.2 Resistenza all'insulina cerebrale nell'AD e disturbi della memoria correlati

Dato che la somministrazione di insulina al sistema nervoso centrale (attraverso la via IN), un fattore importante nel controllo dell’omeostasi periferica del glucosio, migliora la funzione cognitiva nei pazienti affetti da amnesia, non sorprende che i disturbi della sensibilità sistemica e cerebrale all’insulina siano correlati e che possano contribuire congiuntamente alla patogenesi e progressione dell'AD.

La "resistenza all'insulina cerebrale", definita come l'incapacità delle cellule cerebrali di rispondere all'insulina [24, 86], a livello funzionale implica che il segnale dell'insulina nel sistema nervoso centrale non supporta efficacemente i processi cognitivi (o il controllo del metabolismo) e potrebbe coinvolgere downregulation o fallimento dei recettori dell'insulina così come disturbi della segnalazione a valle. La resistenza all'insulina cerebrale può essere una cooccorrenza, potenzialmente, una conseguenza della resistenza all'insulina periferica, il che è ad esempio in linea con l'ipotesi cumulativa di Fernanda de Felice secondo cui l'impatto additivo di stili di vita non sani (ad esempio, scarsa attività fisica, alimentazione inadeguata) alla fine si traduce in difetti del metabolismo cerebrale e della segnalazione dell’insulina cerebrale che innescano il declino cognitivo [92].

In particolare, i disturbi nella segnalazione periferica dell’insulina negli individui con AD sono stati suggeriti più di 25 anni fa [147]. Frazier e colleghi hanno recentemente presentato un resoconto stimolante della ricerca sulla resistenza all'insulina cerebrale, proponendo l'idea che mentre la segnalazione cerebrale dell'insulina può essere compromessa nell'AD, nel diabete di tipo 2 e nell'invecchiamento, la sensibilità all'insulina di per sé può essere preservata in queste condizioni [103 ].

Indicatori di insulino-resistenza cerebrale sono stati riscontrati anche in relativa assenza di insulino-resistenza sistemica (vedi sotto). Come sottolineato di recente [25], tuttavia, non è chiaro se la resistenza all’insulina possa svilupparsi nel cervello indipendentemente dalla resistenza all’insulina sistemica. Inoltre, la resistenza all’insulina cerebrale finora è stata determinata solo riguardo agli effetti presumibilmente normali dell’insulina sul cervello, mentre non sono stati stabiliti criteri funzionali, neurofisiologici o derivati ​​dal neuroimaging [25].

È stato osservato che diversi domini cognitivi sono costantemente compromessi negli individui con diabete di tipo 2 (ad esempio, memoria, velocità psicomotoria, funzione esecutiva, velocità di elaborazione, fluidità verbale e attenzione [137]) e i rispettivi deficit d'organo includono lesioni della sostanza bianca [148] come nonché disturbi ischemici, atrofia cerebrale e ipometabolismo corticale[86]. Negli esperimenti sugli animali, è stato dimostrato che l'iperinsulinemia cronica riscontrata nell'obesità e nel diabete diminuisce il numero di recettori dell'insulina nella BEE [35], attenuando così l'assorbimento dell'insulina nel cervello. Allo stesso modo, l’aggregazione dei prodotti finali della glicazione avanzata dovuta all’iperglicemia compromette la funzionalità della BEE [149].

Tali disturbi potrebbero contribuire all'aumento dell'incidenza di AD in pazienti con disturbi metabolici come il diabete, come indicato da risultati epidemiologici e sperimentali [p. es., 150,151] (per le revisioni vedere [152, 153]), e che potrebbe avere conseguenze terapeutiche sfavorevoli quando arriva all’autogestione del diabete [154]. Uno studio clinico recentemente completato (NCT02415556) ha studiato l'impatto della somministrazione a lungo termine (24 settimane e 24 settimane di follow-up) di INinsulina (40 UI/giorno rispetto a soluzione salina) sulle misure della cognizione (ad esempio, memoria di lavoro spaziale, apprendimento associato associato ), funzionalità quotidiana e velocità dell'andatura negli adulti con diabete di tipo 2 e controlli di età compresa tra 50 e 85 anni [155]; Si prevede che i suoi risultati identificheranno potenzialmente fenotipi clinici che predicono la risposta all'insulina IN.

Utilizzando la MRI ad alta risoluzione spaziale con marcatura dello spin arterioso a riposo e durante lieve ipercapnia, Frosch e colleghi[156] hanno confrontato controlli magri e adulti obesi o sovrappeso con e senza insulino-resistenza e hanno riscontrato una riduzione della reattività cerebrovascolare a lieve ipercapnia nell'obesità rispetto al peso normale. Nei soggetti obesi la resistenza all'insulina, la reattività cerebrovascolare e la sensibilità all'insulina riflessa dai valori QUICKI [157] erano significativamente correlate, suggerendo che alterazioni della reattività cerebrovascolare potrebbero precedere il diabete conclamato e infine provocare un circolo vizioso di resistenza all'insulina centrale e periferica.

In particolare, gli individui con resistenza sistemica all’insulina mostrano anche una diminuzione del volume dell’ippocampo [158] e dell’atrofia dell’ippocampo, un marcatore di neurodegenerazione [159]. La tau iperfosforilata nel liquido cerebrospinale e nel parenchima cerebrale [160, 161] e l'aumento della deposizione di A [162, 163] sono associati in alcuni studi a segni di resistenza all'insulina. Sebbene queste prove e quelle correlate [164] indichino un'associazione tra resistenza sistemica all'insulina o diabete di tipo 2 e sintomi molecolari di malattie neurodegenerative, molti studi non sono riusciti a stabilire tale relazione [ad esempio, [165] (per discussioni approfondite sulle malattie in vivo e studi post mortem e fattori di rischio genetico, vedere [25, 86]).

Recenti indagini che hanno valutato l'accumulo di A nel cervello tramite scansioni PET del composto B (PiB) dell'11C-Pittsburgh in 41 individui con diabete di tipo 2 del Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability (FINGER) hanno rivelato allo stesso modo solo deboli indicatori di una relazione tra marcatori ematici di resistenza all’insulina e deposizione di A [166].

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