Invecchiamento delle cellule cerebrali indotto dalle radiazioni ionizzanti e potenziali meccanismi molecolari sottostanti Parte 3

Il modo in cui l’autofagia mantiene la produzione proteica include la promozione del ripiegamento errato e la degradazione delle proteine ​​aggregate. Il controllo della qualità mitocondriale prevede la rimozione dei mitocondri danneggiati attraverso l'autofagia.

L’importanza dell’autofagia nel mantenimento della salute del corpo è stata ampiamente riconosciuta dagli ambienti accademici. Oltre al suo ruolo nel mantenimento della salute, svolge anche un ruolo importante nel mantenimento della memoria.

Il meccanismo dell'autofagia è un processo importante per la rimozione dei prodotti metabolici nelle cellule. Mantiene il corpo sano abbattendo le parti morte delle cellule e rilasciando nuovi nutrienti utili. Gli studi hanno dimostrato che l’autofagia promuove anche la sopravvivenza neuronale e l’eliminazione delle placche proteiche derivanti dall’aggregazione tossica. Queste placche agiscono come se bloccassero i canali di comunicazione tra i neuroni, portando a problemi come la perdita di memoria.

Con l’avanzare dell’età, diminuisce anche la funzione del meccanismo dell’autofagia. Questo declino non influisce solo sull'immunità e sul metabolismo del corpo, ma influisce negativamente anche sulla funzione e sulla salute neuronale. Questi problemi porteranno al declino cognitivo e alla comparsa di malattie neurodegenerative negli anziani. Pertanto, se l’autofagia può essere migliorata, può ritardare l’invecchiamento degli organi umani e del cervello, promuovere la salute delle cellule e migliorare la memoria e le capacità cognitive.

Per migliorare la funzione autofagica, possiamo adottare alcuni semplici cambiamenti nello stile di vita, come cambiare le abitudini alimentari, aumentare l’attività fisica e mantenere un sonno adeguato. Inoltre, è stato dimostrato che alcuni farmaci promuovono l’attività del meccanismo dell’autofagia, come l’uso di grandi dosi di vitamina D per promuovere l’autofagia e migliorare la funzione cerebrale.

In sintesi, il meccanismo dell’autofagia svolge un ruolo importante nel mantenimento della salute fisica e della memoria. I metodi che migliorano l’autofagia potrebbero aiutare le persone a ritardare l’invecchiamento corporeo e ridurre il rischio di malattie neurodegenerative. Promuovendo l’attività del meccanismo dell’autofagia attraverso uno stile di vita benefico e trattamenti farmacologici, possiamo mantenere meglio la salute fisica e la memoria e vivere una vita migliore. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita. Queste sostanze sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche deserticola può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l’apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello riceva nutrienti ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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I recettori del carico dell'autofagia riconoscono i mitocondri modificati dall'ubiquitina, facilitando il loro sequestro all'interno degli autofagosomi e la rottura mediata dai lisosomi. Il modello molecolare correlato al danno mitocondriale è anche uno dei motivi per innescare la produzione di citochine infiammatorie.

Il metodo dell'autofagia per regolare la senescenza consiste nel promuovere la disintegrazione e la degradazione della lamina nucleare. Gli aminoacidi liberi rilasciati dal lisosoma durante la senescenza supportano le attività anaboliche, inclusa la produzione di citochine infiammatorie che compongono il SASP (Figura 2).

3.1. Lo stress ossidativo

La produzione di ROS endogeni è un sottoprodotto del normale metabolismo cellulare, ma la produzione di ROS esogeni può verificarsi anche a causa di radiazioni e composti chimici [107]. I ROS possono essere prodotti da diverse fonti dopo l'irradiazione [108]. La radiobiologia classica mostra che, rispetto alla maggior parte degli altri stress ossidativi, la quantità di ROS prodotta dalla radiolisi dell’acqua è inferiore e il tempo di mantenimento è più breve. L'esposizione alle radiazioni ionizzanti genererà ROS nell'intervallo di 2 nm del DNA e formerà DSB complessi, innescando così un'elevata citotossicità.

Le nicotinammide adenindinucleotide fosfato ossidasi (NOX) legate alla membrana mitocondriale o altre ossidasi possono avere una connessione indiretta con la via DDR.

Queste ossidasi sono la principale fonte di ROS cellulari causati dallo stress ossidativo. [109–111]. Le radiazioni possono anche causare la generazione di ROS da queste fonti danneggiando i mitocondri e stimolando NOX o altre ossidasi [110,111], portando al rilascio di ATP, all’attivazione dei canali ionici [112] e alla segnalazione purinergica [113]. Un esempio di un modello molecolare associato al danno (DAMP) osservato dopo l'irradiazione è un'espressione della proteina HMGB1 (high-mobility group box 1), una proteina nucleare legante la cromatina che agisce tramite la segnalazione del recettore toll-like 4 (TLR4) per promuovere ulteriori ROS produzione [114].

Un'elevata attività dei ROS può distruggere direttamente macromolecole come lipidi, acidi nucleici e proteine. Il danno al DNA, tipicamente sotto forma di rotture dei filamenti e legami incrociati, porta a mutazioni genomiche. Inoltre, i ROS provocano un elevato stress ossidativo nelle cellule colpite. Nelle cellule, il danno ossidativo dipende dalla concentrazione di ROS e dall'equilibrio tra i livelli relativi di ROS e di antiossidanti.

Quando l'equilibrio ossidante-antiossidante viene perso, si verifica uno stress ossidativo, che altera e distrugge diverse macromolecole intracellulari, come menzionato in precedenza [115]. La teoria dell'invecchiamento dei radicali liberi è stata avanzata da Harman nel 1956, e successivamente ha dimostrato che la respirazione mitocondriale è la respirazione primaria. fonte endogena di stress ossidativo [116]. L’invecchiamento è accompagnato da un aumento dei livelli di ROS e da una diminuzione dell’attività e dell’espressione degli enzimi antiossidanti, tra cui la superossido dismutasi, la catalasi e la glutatione perossidasi [117,118].

Inoltre, il danno indotto dalle radiazioni mostra diverse caratteristiche spesso tipiche dell’usura cellulare, come le mutazioni somatiche, che possono innescare lo sviluppo di malattie legate all’invecchiamento [119]. I ROS e le specie reattive dell'azoto (RNS) attaccano le macromolecole e causano stress ossidativo e questo processo è stato implicato in diverse malattie. È stato inoltre scoperto che anche bassi livelli di ROS e RNS possono portare all'invecchiamento del cervello [120]. Si ritiene che la sensibilità intrinseca delle cellule alle radiazioni dipenda dalla risultante produzione di ROS.

L’irradiazione delle cellule invecchiate che già contengono grandi quantità di ossigeno attivo travolgerà senza dubbio il sistema antiossidante responsabile della rimozione di quantità eccessive di metaboliti dell’ossigeno [121]. La protezione antiossidante contro le dosi terapeutiche e alleviate di IR nel sangue umano diminuisce con l’età [122]. Questi studi illustrano il ruolo dei sistemi di regolazione dello stress ossidativo nel determinare la sensibilità alle radiazioni delle cellule senescenti.

3.2. Disfunzione mitocondriale

I mitocondri sono presenti nei dendriti neuronali e negli assoni dei neuroni e producono l'adenosina trifosfato (ATP) necessario per la neurotrasmissione elettrochimica e il mantenimento e la riparazione cellulare [123].

Man mano che le cellule e gli organismi invecchiano, l’efficienza della catena di trasporto degli elettroni (ETC) tende a diminuire, aumentando la perdita di elettroni e riducendo la produzione di ATP [124]. La maggior parte delle cellule cerebrali mostra il graduale accumulo di mitocondri disfunzionali, come osservato in studi comparativi di neuroni e astrociti in topi di diversi gruppi di età [125,126]. Con l’aumento dell’età, la disfunzione mitocondriale porta ad un aumento della produzione di ROS, causando a sua volta un’ulteriore degradazione mitocondriale e un danno cellulare complessivo [127].

Il ruolo principale dell’ossigeno attivo è quello di attivare la risposta compensatoria allo stato stazionario. Se i livelli di ROS aumentano oltre una certa soglia, si verifica uno squilibrio nell’omeostasi dei ROS, aggravando infine il danno legato all’età [128]. La disfunzione mitocondriale può anche causare l’invecchiamento attraverso percorsi indipendenti dai ROS. I difetti mitocondriali possono influenzare i segnali di apoptosi aumentando la suscettibilità dei mitocondri alle risposte allo stress [129] e innescare la risposta infiammatoria promuovendo l'attivazione dell'inflammasoma mediata dai ROS e/o correlata alla permeabilità [124].

Inoltre, i mitocondri disfunzionali potrebbero esercitare un’influenza diretta sulla segnalazione cellulare e sulla diafonia interorgano attraverso effetti negativi sull’interfaccia membrana mitocondriale esterna-reticolo endoplasmatico [130].

I mitocondri isolati dal tessuto cerebrale animale mostrano molti cambiamenti legati all'età, tra cui un aumento del danno ossidativo del DNA mitocondriale [131], l'allargamento o la frammentazione mitocondriale [132], un aumento del numero di mitocondri con membrane depolarizzanti [133] e una compromissione della funzione ETC [134]. Anche le mutazioni e le delezioni del DNA mitocondriale (mtDNA) negli individui più anziani possono portare all’invecchiamento [135].

A causa del microambiente ossidativo nei mitocondri, il mtDNA è privo di istoni protettivi. Anche l'efficienza dei meccanismi di riparazione del mtDNA è inferiore a quella dei meccanismi di riparazione del DNA nucleare. Pertanto, si ritiene che il mtDNA sia il bersaglio principale delle mutazioni somatiche legate all'invecchiamento [136].

Durante lo sviluppo del cervello, la rottura mitocondriale anomala può portare a disfunzione mitocondriale e a un’eccessiva produzione di ROS, con conseguente invecchiamento delle cellule cerebrali, deterioramento cognitivo e comportamento anomalo [137]. L’esposizione agli IR può indurre disfunzione mitocondriale, che innesca indirettamente l’invecchiamento. Il decorso temporale dei cambiamenti che si verificano dopo l'esposizione a cinque Gy di irradiazione è la seguente.

Innanzitutto, i livelli di ROS cellulari aumentano significativamente durante i primi minuti ma si riducono entro 30 minuti. Successivamente, la disfunzione mitocondriale viene rilevata 12 ore dopo l'irradiazione, come dimostrato da una diminuzione dell'attività della nicotinammide adenina dinucleotide (NADH) deidrogenasi, il regolatore primario del rilascio di ROS dall'ETC [138].Limoli et al. ha esaminato il potenziale della membrana mitocondriale nelle cellule GM10115 instabili dopo l'esposizione alle radiazioni.

 Hanno osservato che il numero di mitocondri disfunzionali era aumentato e il potenziale della membrana mitocondriale era diminuito [139]. IRionizza le molecole d'acqua (H2O), determinando principalmente la produzione di •OH, il ROS con la più alta capacità di causare danni [140]. •L'OH può ossidare molecole biologiche, come proteine ​​e lipidi [121,141].

La membrana mitocondriale interna contiene fosfolipidi, come fosfatidilcolina, fosfatidiletanolammina e cardiolipina, che sono necessari per l'ottimizzazione e aiutano le funzioni di vari enzimi dell'ETC mitocondriale [142,143].

Qualsiasi cambiamento nel profilo lipidico della membrana, come una diminuzione del contenuto lipidico e della perossidazione, può portare o aumentare la produzione di O2− tramite perdita di elettroni da parte degli enzimi ETC. Pertanto, l'OH prodotto a causa dell'irradiazione induce l'ossidazione mitocondriale tramite perossidazione fosfolipidica, promuovendo così la produzione di O2.

3.3. Attrito dei telomeri

I telomeri sono speciali complessi proteici nucleari che proteggono le estremità dei cromosomi lineari nelle cellule eucariotiche. I telomeri sono legati da un caratteristico complesso poliproteico chiamato rifugiotina [144] che impedisce l'ingresso della riparazione del DNA nei telomeri che altrimenti verrebbero "riparati" a causa della presenza di evidenti rotture del DNA, portando a una bassa capacità di riparazione del danno al DNA in questa regione.

Pertanto, il danno ai telomeri spesso induce senescenza cellulare e/o apoptosi [145,146]. La perdita di funzione dei componenti di protezione induce il rapido indebolimento della rigenerazione dei tessuti e accelera l'invecchiamento, anche quando i telomeri hanno una lunghezza normale [147]. L'IR può indurre proliferazione cellulare, apoptosi e senescenza, tutte associate ai telomeri, attraverso danno ossidativo e distruzione del DNA.

Uno studio sul sangue periferico ottenuto da 83 pulitori di Chernobyl ha mostrato che, rispetto a quelli di donatori di sangue sani, la lunghezza relativa dei telomeri nei pulitori di Chernobyl era significativamente più breve. Questo studio ha suggerito che l’irradiazione a basse dosi portava ad un accorciamento dei telomeri e che le alterazioni venivano mantenute anche 20 anni dopo l’irradiazione [148].

La senescenza microgliale può anche essere correlata all’accorciamento dei telomeri. La riduzione della lunghezza dei telomeri nella microglia può portare alla capacità di queste cellule di rispondere adeguatamente ai danni al sistema nervoso centrale o alle infezioni, portando all’apoptosi [149].

È importante notare che nel cervello dei pazienti con malattia di Alzheimer, la malnutrizione della microglia mostra la più forte associazione con la degenerazione dei neuroni tau-positivi, cioè la patologia tau è associata alla malnutrizione microgliale.

Pertanto, invece dell’infiammazione cerebrale, la mancanza di supporto microgliale risulta essere la causa essenziale della neurodegenerazione. L’età delle microglia può essere correlata all’accorciamento dei telomeri. I telomeri sono le estremità dei cromosomi eucariotici e si accorciano con l'età, portando ad un senso di "replicazione" nella microglia con capacità di autorinnovamento [150].

Uno studio su 20 pazienti anziani con cancro avanzato della testa e del collo condotto da Unryn et al. ha dimostrato che la radioterapia ha comportato un grave accorciamento della lunghezza dei telomeri in tutti i pazienti [151].

Zhang et al. hanno esaminato gli effetti della disfunzione dei telomeri attraverso l'inibizione mediata dal fattore 2 di ripetizione telomerica (TRF2) dei neuroni e delle cellule nervose mitotiche (astrociti e cellule di neuroblastoma). Hanno dimostrato che la disfunzione dei telomeri innesca la DDR e induce l’attivazione di p53 e p21 e la senescenza [152]. Le risposte cellulari all'IR includono l'arresto del checkpoint del ciclo cellulare e la morte cellulare programmata. Poiché le radiazioni provocano rotture del doppio filamento del DNA che portano a una riduzione della lunghezza dei telomeri, la risposta alle radiazioni sembra derivare da una senescenza cellulare indotta in modo inappropriato [153].

Il meccanismo alla base dell’invecchiamento accelerato dovuto all’IR è lo stesso di quello alla base dell’invecchiamento mediato dai ROS. Anche il danno da radiazioni ai telomeri è simile al danno ossidativo osservato in queste regioni e porta ad un ulteriore accorciamento dei telomeri e ad un invecchiamento cellulare accelerato. Una grande dose di IR può causare un'enorme morte cellulare, con conseguente divisione cellulare incompensativa. La proliferazione accelerata porta all'accorciamento dei telomeri, accelerando così l'invecchiamento nell'intero organismo, come osservato in individui esposti a IR [154]. Pertanto, l'accorciamento dei telomeri può essere considerato uno dei meccanismi alla base dell'invecchiamento indotto dalle radiazioni [155].

3.4. Danni al DNA

L'IR induce danni al DNA attraverso percorsi sia diretti che indiretti. Il percorso diretto si riferisce alla ionizzazione del DNA tramite l'energia delle radiazioni, mentre il percorso indiretto si riferisce alla generazione di un gran numero di ROS dopo la radiolisi delle molecole d'acqua. Quest’ultima via può indurre danno al DNA attraverso una varietà di meccanismi, tra cui danno e rilascio della base, depolimerizzazione, reticolazione e rottura della catena [156].

Tale danno al DNA, in particolare ai DSB, innesca i complessi e altamente regolamentati percorsi DDR e di riparazione. La ionizzazione del DNA danneggia direttamente le macromolecole genetiche, mentre la ionizzazione del citosol porta alla generazione di sostanze attive come •OH. Gli elettroni idratati e gli atomi di idrogeno, che si diffondono nell'area nanometrica circostante gli eventi di ionizzazione, reagiscono inevitabilmente con i componenti del DNA e li danneggiano indirettamente. Alcuni di questi danni si verificano sulla catena molecolare genetica, portando alla generazione di danni aggregati al DNA o di siti di danno multipli.

A causa della natura endogena di tale danno, è più probabile che subisca una riparazione soggetta a errori piuttosto che un danno scarsamente distribuito, portando a un danno cellulare irreversibile [157]. A livello molecolare, la microglia irradiata mostra la sovraregolazione dei geni associati ai DDR, allo stress cellulare, alla arresto del ciclo e percorsi dello stress ossidativo [158,159]. Le cellule hanno una rete di riconoscimento e riparazione del danno al DNA (DDR) altamente conservata e complessa che utilizzano per rispondere a vari tipi di danno al DNA [160]. Studi che utilizzano linee cellulari commerciali e colture primarie hanno dimostrato che il danno al DNA può portare all’arresto permanente del ciclo cellulare [161], determinando uno stato irreversibile in cui le cellule danneggiate possono sopravvivere ma non proliferare, noto come senescenza cellulare [162].

Nei neuroni maturi, la ricombinazione omologa e le giunzioni terminali non omologhe non sono sufficienti per riparare adeguatamente i DSB, probabilmente perché queste cellule non si dividono. Pertanto, si ritiene generalmente che i neuroni aumentino nel tempo il danno non riparato al DNA, il che può contribuire alle malattie neurodegenerative [163]. Negli stadi acuti dopo l'esposizione alle radiazioni, le radiazioni provocano una rapida apoptosi primaria mediata e un'apoptosi secondaria tardiva (associata a mutazioni mitotiche), eliminando così le cellule gravemente danneggiate.

Le cellule del cervello spesso rispondono all'attivazione di p53 attraverso l'arresto permanente del ciclo cellulare anziché l'apoptosi [164]. Con l'invecchiamento, il danno al DNA si accumula, inducendo la perdita della funzione cellulare e la degenerazione di cellule e tessuti. Tuttavia, una riparazione difettosa può provocare mutazioni e aberrazioni cromosomiche. Il danno non riparato al DNA spesso provoca disfunzione cellulare o senescenza, portando a molteplici patologie e morte cellulare durante l’invecchiamento [165,166]. La stimolazione della DDR da parte dell’IR innesca la regolazione immunitaria innata e adattiva. L'attivazione continua del DDR promuove la produzione di citochine infiammatorie, che coinvolgono IL-6 e IL-8 [167], avviando risposte infiammatorie che possono danneggiare i tessuti circostanti.

In particolare, il danno al DNA può verificarsi non solo nel nucleo ma anche nei mitocondri, e l’mtDNA è più vulnerabile ai danni rispetto al DNA nucleare. Il ROS è la fonte primaria di mutazioni dell’mtDNA, che possono accumularsi con l’età e la progressione della malattia [168,169]. Inoltre, il DDR porta alla senescenza cellulare, e la senescenza continua induce il SASP, in cui vengono rilasciate citochine infiammatorie.

Questi mediatori influenzano le cellule vicine e innescano varie patologie [170]. Il DDR non riparato induce la senescenza cellulare attraverso la via p53, attiva il SASP, provoca la secrezione di citochine proinfiammatorie e attiva ulteriormente la risposta immunitaria innata, con conseguente senescenza dei tessuti e invecchiamento. malattie correlate [171–173]. Le cellule senescenti sono caratterizzate da una maggiore attività del marcatore di senescenza più comune, SA- -gal, e dall'espressione allargata di p21WAF1/Cip1. Sebbene p21 possa promuovere la senescenza cellulare in caso di esposizione agli IR, può anche promuovere l'arresto del ciclo cellulare G1.

Tuttavia, questo non è sempre correlato all’attività di p53. Sia l'attivazione di p53 che quella di p21 nelle cellule senescenti sono temporanee poiché l'espressione di p53 e p21 diminuisce alla fine e p16Ink4A mantiene l'arresto della crescita nelle cellule senescenti [174]. In diretto contrasto con la senescenza replicativa, la senescenza prematura indotta dallo stress (SIPS) causata dal danno al DNA è indipendente dalla lunghezza o dalla funzione dei telomeri [175,176].

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