Invecchiamento delle cellule cerebrali indotto dalle radiazioni ionizzanti e potenziali meccanismi molecolari sottostanti Parte 4

3.5. Infiammazione
L’infiammazione è una risposta difensiva del corpo. L'infiammazione cronica è collegata all'insorgenza e/o alla progressione di una varietà di malattie, come lesioni legate all'età e malattie neurodegenerative [177,178].

L’infiammazione è la risposta naturale del corpo per combattere gli agenti patogeni e le lesioni, ma l’infiammazione cronica a lungo termine può avere effetti negativi sulla salute. Si ritiene generalmente che l’infiammazione sia associata solo a malattie fisiche, ma recenti ricerche hanno dimostrato che l’infiammazione può anche essere correlata alla memoria umana.

Numerosi studi hanno dimostrato che l’infiammazione cronica ha un grande impatto sul cervello, portando alla morte dei neuroni, al danno strutturale del cervello e al declino sinaptico. E questi sono tutti legati al declino della memoria e al declino cognitivo. Pertanto, le persone devono prestare attenzione al controllo della risposta infiammatoria del corpo per migliorare la memoria e le capacità cognitive.

La relazione tra infiammazione e memoria può essere analizzata sotto molti aspetti. Innanzitutto, l’infiammazione porta alla morte dei neuroni, che influisce sulla formazione e sulla conservazione dei ricordi. In secondo luogo, l’infiammazione può portare alla riduzione delle sinapsi, riducendo così la capacità di trasmettere e ricevere ricordi. In terzo luogo, l’infiammazione influenza la neurogenesi e i processi di modellamento negli adulti, influenzando così la funzione cerebrale complessiva e le capacità cognitive.

Per evitare gli effetti dell’infiammazione cronica, possiamo adottare alcune misure efficaci. Innanzitutto, mantenere uno stile di vita sano, che includa una dieta equilibrata, un sonno adeguato e un esercizio fisico moderato. Inoltre, evitare la dipendenza da tabacco e alcol, poiché queste sostanze possono aumentare la risposta infiammatoria nel corpo. Infine, possiamo anche scegliere alcuni alimenti naturali ed erbe con effetti antinfiammatori, come olio di pesce, curcuma, sesamo, ecc., che ci aiutano a controllare la risposta infiammatoria.

In generale, l’infiammazione è strettamente correlata alla memoria umana e alle capacità cognitive. Dobbiamo essere consapevoli dei pericoli dell’infiammazione e mantenere uno stile di vita sano per migliorare la nostra salute e la qualità della vita. Con la giusta dieta e gestione dello stile di vita, possiamo ridurre la risposta infiammatoria del corpo e mantenere un corpo sano e una mente lucida. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai numerosi principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello in vari modi.

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L'IR induce l'attivazione microgliale e il rilascio di citochine e chemochine infiammatorie. L’infiammazione è una caratteristica comune dell’invecchiamento microgliale e svolge un ruolo vitale nel danno cerebrale indotto dalle radiazioni [179] e nelle malattie legate all’invecchiamento [55].

Come accennato in precedenza, l’esposizione alle radiazioni spesso provoca un’attivazione microgliale anormale, inducendo queste cellule a produrre continuamente citochine neurotossiche, i cui livelli aumentano con la dose di radiazioni [4]. La segnalazione DDR può anche essere mediata da meccanismi paracrini/sistemici che modellano l’ambiente sistemico regolando la riparazione dei tessuti e le risposte immunitarie.

Si segnali di danno al DNA persistenti (attrito dei telomeri) possono far sì che la DDR invii segnali extracellulari e induca SASP [180-182]. La via di segnalazione DDR/SASP regola diversi mediatori proinfiammatori bioattivi, come gli enzimi che degradano la matrice del fattore di crescita delle interleuchine-chemochine e i ROS [183]. Inoltre, la trascrizione proinfiammatoria di NF-kB e l'inflammasoma sono i fattori primari che impostano il secretoma, evidenziando ulteriormente il contributo funzionale di questa via nella risposta al danno tissutale [184-186].

La trascrizione di NF-kB innesca la produzione di diverse caratteristiche infiammatorie di SASP, come IL-6, IL-1 e TNF-, che sono modulatori cellulari autonomi vitali dell'invecchiamento [187,188]. Inoltre, una singola dose di irradiazione con 10-Gy può aumentare i livelli di IL-6 e IL-8 nelle cellule endoteliali umane in vitro [189].

Inoltre, si osserva un aumento dei mediatori dell’infiammazione TNF-, IL-6 e IL-10 con l’aumento delle dosi di radiazioni e dell’età tra i sopravvissuti alle bombe atomiche [190]. Sia l’IR che l’infiammazione sono correlati a un aumento dei livelli di ROS nei tessuti. Nel modello di ischemia degli arti amouse, è stato riscontrato che l'irradiazione acuta con due Gy promuove il reclutamento dei mastociti e la rivascolarizzazione dei tessuti [191].

L'irradiazione ad alte dosi dell'addome di ratto porta al reclutamento di neutrofili nel tessuto irradiato [192]. Le microglia attivate dalle radiazioni esprimono una NO sintasi inducibile e generano grandi quantità di NO, causando danno ossidativo toneuronale. Inoltre, i recettori toll-like microgliali (TLR) sono coinvolti nella neuroinfiammazione, contribuendo così alle malattie cerebrali legate all’età [193].

L’infiammazione cronica può portare a un’eccessiva produzione di ROS e RNS, con conseguenti danni al DNA e malattie. La presenza persistente di ROS e RNS nel microambiente può portare all'ulteriore sviluppo di infiammazione cronica, causando danni ossidativi al DNA e ai percorsi di riparazione del DNA, portando ulteriormente alla senescenza e alle malattie legate all'età.

Nei modelli di malattie neurodegenerative legate all’età, l’attivazione sperimentale dei TLR microgliali può aggravare la degenerazione dei neuroni e l’inibizione farmacologica dell’attivazione microgliale mostra effetti neuroprotettivi [194].

Oltre all’attivazione microgliale, anche l’accorciamento dei telomeri indotto dalle radiazioni può contribuire all’infiammazione. Le corte estremità telomeriche inducono risposte di riparazione del danno del DNA, portando alla produzione di NF-kB, un regolatore chiave di componenti infiammatori come gli inflammasomi del recettore 3 simile al nodo, e alla secrezione di citochine infiammatorie nel cervello [195].

3.6. Autofagia

L'IR può causare danni macromolecolari (principalmente al DNA) e induzione di stress nel reticolo endoplasmatico (ER), entrambi i quali possono indurre autofagia. [196]. Tra le molecole chiave attivate durante l’esposizione alle radiazioni, il gene inducibile dell’ossido nitrico sintasi (iNOS) e l’ossido nitrico (NO) sono coinvolti nell’autofagia e nell’apoptosi indotte dalle radiazioni [197,198].

L'attivazione del promotore di iNOS aumenterà la produzione di NO, portando all'induzione dell'autofagia mediata dalla nitrazione proteica. L'attivazione del promotore di iNOS è correlata al fatto che contiene molteplici motivi di fattori di trascrizione come NF-κB e il fattore 6 simile a Kruppel (KLF6). [197]. Lo stress ossidativo indotto dalle radiazioni non solo causa danni al DNA, ma causa anche stress al RE, compromissione della funzione mitocondriale e misfolding delle proteine.

È stato dimostrato che la maggior parte di questi fattori inducono l’autofagia [199,200]. È noto che la disfunzione mitocondriale e la biogenesi indotte dalle radiazioni sono correlate all’autofagia mitocondriale [201].

In condizioni di esteso danno mitocondriale, la cellula subisce la mitofagia per eliminare i mitocondri danneggiati e disfunzionali. Le radiazioni inducono una varietà di risposte, tra cui l’autofagia e la senescenza. Si ritiene comunemente che l'autofagia e la senescenza possano favorire la sopravvivenza cellulare.

Tuttavia, studi preclinici hanno dimostrato che l’autofagia può talvolta avere effetti opposti, come citotossicità o altri effetti non protettivi [202]. Gli aminoacidi liberi rilasciati dai lisosomi durante l'invecchiamento supportano la produzione di citochine infiammatorie che sintetizzano SASP [203]. La regolazione dell'autofagia è il collegamento principale tra invecchiamento, malattie legate all'età e malattie neurodegenerative.

Nel processo di invecchiamento e neurodegenerazione, la regolazione dell'autofagia presenterà difetti, che porteranno all'accumulo di organelli danneggiati e aggregati proteici, influenzando il metabolismo cellulare e l'omeostasi, esacerbando così la disfunzione correlata all'autofagia e formando un circolo vizioso, che alla fine porta danni toneuronali e cellule morte. [204].

L'autofagia compromessa nei neuroni contribuisce all'aggregazione di proteine ​​tossiche e organelli danneggiati associati a malattie neurodegenerative [205]. L’età è un fattore di rischio vitale per molte malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la tauopatia [206].

Nel corso del tempo, il declino dell’autofagia dipendente dall’età e il corrispondente declino del metabolismo proteico e l’accumulo di tossicità proteica contribuiscono insieme allo sviluppo e/o alla progressione della malattia. Poiché i neuroni post-mitotici non possono eliminare il danno tossico proteico nelle cellule figlie durante la mitosi, sono più suscettibili alla tossicità proteica correlata all’età [207].

L'autofagia compromessa nelle cellule gliali, che hanno un ruolo omeostatico critico nel sistema nervoso centrale, può influenzare le attività autofagiche nei neuroni [208]. Nel complesso, questi fattori possono interagire e promuovere la degenerazione di neuroni specifici in diverse malattie neurodegenerative, suggerendo che potrebbero essere giustificati approcci terapeutici specifici per la popolazione neuronale [204].

4. Conclusioni e direzioni future della ricerca

Gli attuali studi sperimentali sul cervello degli animali suggeriscono che le radiazioni inducono l'invecchiamento delle cellule staminali neuronali; neuroni maturi e immaturi; cellule gliali, inclusi astrociti, microglia e oligodendrociti; e cellule endoteliali dei vasi cerebrali.

Nel complesso, questi effetti provocano l’invecchiamento del cervello, portando a deterioramento cognitivo e allo sviluppo di disturbi cerebrali legati all’invecchiamento in individui esposti alle radiazioni, come i sopravvissuti all’incidente della centrale nucleare di Chernobyl o individui sottoposti a radioterapia.

A livello molecolare, lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione indotti dalle radiazioni possono innescare diversi percorsi di trasduzione del segnale, con conseguente accorciamento dei telomeri nelle cellule cerebrali e, infine, invecchiamento cerebrale.

La nostra attuale comprensione dell'invecchiamento cerebrale indotto dalle radiazioni rimane piuttosto limitata. Con l'aumento dell'esplorazione dello spazio profondo, compreso il turismo spaziale, e l'uso dell'IR nella diagnosi e nel trattamento medico, sono necessari studi approfonditi per ottenere una comprensione approfondita di quanto sia basso l'invecchiamento cerebrale indotto dalle radiazioni. Le radiazioni a dosi elevate influenzano l'invecchiamento cerebrale e i meccanismi molecolari alla base di questo processo.

Inoltre, la maggior parte degli studi sull’invecchiamento cerebrale legati alle radiazioni coinvolge alte dosi di radiazioni e pochi studi hanno esaminato la sensibilità di ciascun tipo di cellula del sistema nervoso centrale e dei suoi progenitori alle radiazioni e all’invecchiamento indotto dalle radiazioni. Le cellule senescenti sono considerate bersagli efficaci per il trattamento perché si accumulano a causa dell’invecchiamento e di altri fattori. effetti esogeni.

I farmaci senoterapeutici, una nuova classe di farmaci, possono uccidere selettivamente le cellule senescenti (senolitiche) o sopprimere i loro fenotipi patogeni (senomorfi/senostatici). Dal 2015, diversi senolitici sono stati identificati ed esaminati tramite studi clinici.

I dati preclinici indicano che i senolitici alleviano gli effetti legati alla malattia in numerosi organi, migliorano la funzione fisica e la resilienza e sopprimono tutte le cause di mortalità, anche tra i pazienti anziani [209]. Inoltre, i nuovi farmaci possono ritardare la recidiva della malattia nel paziente. Una valutazione accurata della risposta alle radiazioni può fornire la possibilità di aumentare la sensibilità delle cellule tumorali alla radioterapia riducendo al contempo i danni ai tessuti normali [202].

Molti senolitici hanno già dimostrato di essere efficaci poiché mediano l’attivazione o l’inattivazione degli hub sensibili al redox. Di conseguenza, i percorsi dipendenti dai ROS che mediano specificamente l’apoptosi delle cellule senescenti possono rappresentare nuovi obiettivi preventivi/terapeutici per aumentare l’efficacia del trattamento. Quando le cellule si dividono, si verifica un accorciamento dei telomeri, un processo legato alla senescenza cellulare.

Pertanto, sebbene i senolitici allevino temporaneamente la senescenza cellulare e i suoi effetti deleteri, potrebbero potenzialmente causare un invecchiamento accelerato e la relativa disfunzione [210]. I farmaci mirati alla disfunzione mitocondriale correlata all’invecchiamento o specificamente mirati ai ROS mitocondriali possono anche consentire alterazioni del SASP e risultati negativi a valle.

Tuttavia, è necessaria un'ulteriore delucidazione dei meccanismi complessi attraverso i quali le vie di segnalazione regolate dal redox o i mitocondri influenzano il SASP. È necessario notare che un’azione antiossidante esacerbata potrebbe anche portare a gravi effetti avversi. Solo uno stretto controllo dell’omeostasi redox può eventualmente consentire terapie efficaci basate sullo xenomorfismo [211].

Pertanto, proponiamo che l'esplorazione futura si concentri sulle seguenti aree: (1) effetto dell'IR a basso dosaggio sull'invecchiamento di diversi tipi di cellule; (2) radiosensibilità di diversi progenitori e cellule differenziate del cervello all'invecchiamento indotto dalle radiazioni; (3) epidemiologia dell'invecchiamento cerebrale in pazienti esposti a frequenti radiodiagnosi e radioterapia per disturbi cerebrali; e (4) l'applicazione di diversi approcci omici per comprendere i meccanismi molecolari alla base dell'invecchiamento cerebrale indotto da radiazioni a basse dosi. Queste informazioni potrebbero aiutare in modo significativo nello sviluppo di approcci protettivi e terapeutici contro l'invecchiamento cerebrale indotto dalle radiazioni e altri disturbi neurologici e neuropsicologici correlati. .

Contributi degli autori: tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento: il presente studio è stato sostenuto dalla Nature Science Foundation della provincia di Hubei (concessione n. 2017CFB786), dal progetto di ricerca scientifica sulla salute e la pianificazione familiare della provincia di Hubei (concessione n. WJ2016Y10), dal progetto Jingzhou Science and Technology Bureau (concessione n. 2017-93), il Fondo per l'innovazione dei laureati dell'Health Science Center, l'Università di Yangtze (200201), il Programma nazionale di formazione per l'innovazione e l'imprenditorialità per studenti universitari (concessione n. 202010489017) e la Fondazione nazionale di ricerca di Singapore per la ricerca nucleare di Singapore e Iniziativa sulla sicurezza (TFR).

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati: la condivisione dei dati non si applica a questo articolo, poiché nessun set di dati è stato generato o analizzato durante il presente studio.

Conflitti di interessi: gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.

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