Il testosterone orale è la nuova frontiera della terapia sostitutiva del testosteroneⅡ

Terapia transdermica

Le modalità di testosterone transdermico vengono applicate alla pelle, il che consente il rilascio perpetuo dell'ormone a una velocità più regolare rispetto ai sistemi di rilascio iniettabili. Le formulazioni in gel, come Androgel o Axiron, contengono alcol e sono consigliate per l'applicazione sull'epidermide in qualsiasi area oltre allo scroto.

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La gradazione alcolica consente una rapida dissoluzione del gel sulla pelle. L'applicazione dello scroto è controindicata a causa dell'aumento dei livelli di 5 alfa-reduttasi, che può successivamente contribuire all'iperplasia prostatica dovuta alla conversione del testosterone in 5-DHT [13]. Il testosterone può anche essere somministrato attraverso mezzi transdermici con un cerotto. Questi cerotti imitano il modello diurno del rilascio di testosterone osservato nella fisiologia umana.

I livelli di testosterone dopo l'applicazione raggiungono il picco a 2-6 ore e diminuiscono entro 24 ore, rendendo necessaria una nuova applicazione entro 24 ore. Come con la modalità del gel di testosterone, i cerotti transdermici possono essere applicati ovunque lungo la pelle tranne lo scroto, i glutei o il sito osseo. Si raccomanda di ruotare regolarmente il sito di applicazione una volta alla settimana per ridurre il rischio di una reazione dermatologica avversa.

Livelli sierici di testosterone

I cambiamenti nei livelli sierici di testosterone con l'integrazione di testosterone sono ben studiati in tutta la letteratura disponibile che coinvolge lo studio dell'ipogonadismo. Quando si utilizzano metodi transdermici, in genere occorrono circa 4-12 settimane per migliorare i livelli sierici di testosterone nell'intervallo accettabile di 400-700 ng/dL [14]. In uno studio prospettico in aperto di J. Rodriguez-Tolra et al., 50 maschi ipogonadici hanno ricevuto 50 mg di gel di testosterone al giorno. I livelli di testosterone totale e libero sono stati misurati dopo 12 e 24 mesi di terapia. Il testosterone totale al basale per i partecipanti è stato misurato a (294±104) ng/dL e il testosterone libero era (51,9±14,4) pg/mL.

Le misurazioni a 12 mesi per il testosterone totale e libero erano (555±291) ng/dL e (121,2±83,7) pg/mL, rispettivamente. A 24 mesi le misurazioni erano (553±250) ng/dL di testosterone totale e (115,4±49,0) pg/mL di testosterone libero [15]. Wang et al. ha anche condotto uno studio su 222 soggetti in cui a 73 partecipanti è stato somministrato gel di testosterone da 50 mg, a 78 partecipanti è stato somministrato gel di testosterone da 100 mg e a 76 è stato somministrato un cerotto di testosterone al giorno.

Il gruppo T gel da 50 mg/giorno ha visto un aumento del testosterone totale da (237 ± 15) ng/dL a (555 ± 34) ng/dL dopo 180 giorni di trattamento. Il gruppo T gel da 100 mg/giorno ha visto un aumento del testosterone totale da (248 ±16) ng/dL a (713 ± 30) ng/dL dopo 180 giorni. Il gruppo trattato con il cerotto è passato da (237 ± 16) ng/dL al basale a (408 ± 25) ng/dL dopo 180 giorni [16].

Composizione corporea

Nello studio precedentemente citato di J. Rodriguez-Tolra et al., la densità totale della massa ossea è stata misurata anche durante i mesi 12 e 24 nella colonna lombare, nel femore, nel trocantere e nel triangolo di Ward utilizzando una scansione DEXA. Lo studio ha mostrato un miglioramento significativo della densità della massa ossea in tutte le aree misurate. A 50 mg/giorno di gel di testosterone, la colonna lombare (L1-L4) ha mostrato un aumento della densità minerale ossea del 4,5%, mentre il trocantere ha mostrato un aumento del 3,2%.

È stato anche scoperto che il C-telopeptide è diminuito, il che dimostra che la distruzione ossea è stata rallentata [15]. Le misurazioni della massa corporea magra e della massa grassa sono state registrate da Wang et al., nel gruppo T gel 50mg/giorno è stato registrato un aumento della massa corporea magra di (1,59 ± 0,39) kg visto dopo 180 giorni. Il gruppo T gel 100 mg/giorno è aumentato (3,03 ± 0,35) kg dopo 180 giorni. Il gruppo del cerotto T ha avuto una variazione di (0,99 ± 0,38) kg dopo 180 giorni.

In termini di massa grassa corporea, il gruppo T gel 50mg/giorno ha visto una diminuzione di (0.90 ± {{10}}.32 ) kg, il gruppo T gel 100 mg/giorno ha visto una diminuzione di (1,05 ± 0,22) kg e il gruppo T patch non ha visto alcun cambiamento (0,01 ± 0,2) kg. Questi risultati sono stati osservati a 90 giorni e sono diminuiti nei gruppi T-gel dopo 180 giorni [16].

Qualità della vita

Abbiamo raccolto informazioni sugli effetti del testosterone transdermico sui fattori della qualità della vita, tra cui l'umore e la funzione sessuale. Secondo una meta-analisi di Pankaj Jain et al., la terapia con testosterone transdermico era più efficace delle modalità orali e iniettabili quando si osservavano i loro effetti sulla disfunzione erettile.

La somministrazione del cerotto transdermico ha avuto un tasso di risposta dell'80,9 percento rispetto al 51,3 percento ottenuto dalla somministrazione intramuscolare e al 53,2 percento ottenuto dall'integrazione orale. Gli autori hanno setacciato vari database per 73 articoli che studiano gli effetti della terapia sostitutiva del testosterone sulla disfunzione erettile per stimolare nuove ricerche. È stato suggerito che questa discrepanza nei tassi di risposta potrebbe essere dovuta alla dimensione degli studi; lo studio transdermico ha avuto 42 partecipanti, mentre gli studi intramuscolari hanno avuto una partecipazione molto più ampia [17].

In una meta-analisi separata di Giovanni Corona et al., uno studio condotto su più di 700 pazienti utilizzando un metodo di somministrazione transdermica ha mostrato un miglioramento significativo della funzione sessuale del paziente [18].

Effetti collaterali

I gel di testosterone sono più comunemente usati come modalità di trattamento per l'ipogonadismo a causa della loro facilità d'uso e delle preferenze del paziente. Tuttavia, ci sono serie preoccupazioni riguardo al loro utilizzo. Wang et al. ha rilevato che l'irritazione cutanea è stata segnalata nel 5,5% dei soggetti trattati con gel di testosterone e nel 66% dei soggetti nel gruppo con cerotto di testosterone [16].

Inoltre, è importante notare che donne e bambini dovrebbero evitare il contatto con indumenti o pelle che potrebbero presentare residui di gel a causa di effetti collaterali segnalati come la pubertà precoce causata dal trasferimento secondario. Cavender et al. ha eseguito un caso di studio in cui un tale incidente si è verificato in un maschio di 10-mesi. Il paziente aveva sviluppato una pubertà precoce a causa del trasferimento di testosterone dal padre del paziente, che era stato sottoposto a trattamento per ipogonadismo utilizzando un gel topico.

I sintomi del paziente sono diminuiti una volta che il trattamento di suo padre è stato cambiato in una modalità buccale [19]. Un altro case study di Brachet e Heinrichs ha scoperto che un paziente di 5-anni aveva sviluppato una pubertà precoce centrale dopo un'esposizione a lungo termine al testosterone tramite trasferimento interpersonale secondario dal gel di testosterone, come determinato da un test del GnRH. L'esposizione secondaria del paziente era iniziata mentre era in utero [20].

Quando si considerano i gel transdermici c'è una profonda preoccupazione per il transfert attraverso il contatto che può portare alla virilizzazione, specialmente nei bambini [21]. Alcuni gel transdermici non consentono al paziente di lavare il sito di applicazione per ore, aumentando la probabilità di trasferimento [22]. Non sono stati notati cambiamenti significativi nei test di funzionalità epatica nel già citato Wang et al. studio che confronta gli usi del gel T di 50 mg, 100 mg e cerotto T; tuttavia, i livelli di PSA misurati durante il trattamento hanno mostrato cambiamenti significativi.

Lo studio ha rilevato un aumento significativo dei livelli sierici medi di PSA nel gruppo T gel da 100 mg, passando da (0.89±0.{{12} }8) ng/mL dalla misurazione iniziale il giorno 0 a (1,19±{0,12) ng/mL il giorno 9{{2{0}}. Il gruppo 50 mg/die ha dimostrato un livello basale di PSA di (0.88±0.08) ng/ml che è aumentato a (1.19±0.12) ng/ml. Non c'è stato alcun cambiamento significativo nei livelli di PSA osservati nel gruppo del cerotto T; i livelli basali sono stati misurati per essere (0,89±0,10) ng/mL, e il giorno 90, i livelli di PSA erano (0,88±0,09) ng/mL [16].

Terapia orale

Gli androgeni tradizionalmente non possono essere somministrati per via orale a causa della scarsa biodisponibilità dovuta all'esteso metabolismo epatico di primo passaggio [23]. L'unico preparato estere di testosterone disponibile per la somministrazione orale è il testosterone undecanoato. Il massimo assorbimento di testosterone undecanoato si verifica con il consumo simultaneo di pasti ad alto contenuto di grassi.

Ciò è dovuto a un "estere idrofobo a catena alifatica lunga", che "favorisce l'assorbimento preferenziale nei chilomicroni che entrano nei vasi linfatici gastrointestinali e bypassano ampiamente il metabolismo epatico di primo passaggio". Nonostante l'aggiunta di un estere, i regimi di dose giornaliera elevata multipla di 160 mg o 240 mg sono ritenuti più efficaci a causa della biodisponibilità variabile e incoerente dell'undecanoato e della breve durata d'azione [24]. Dopo aver compilato gli studi condotti sulla terapia orale con testosterone, sono stati determinati i seguenti risultati:

Testosterone sierico

Livelli In uno studio in singolo cieco di Zhang et al., 160 uomini di almeno 50 anni di età presentavano una misurazione mattutina totale del testosterone sierico < 230 ng/dL o un livello mattutino di testosterone libero di<64.9 pg/mL. If the serum total morning testosterone level was between 230 and 345 ng/dL, participants were placed in either a treatment or placebo group. The treatment group received 120-160 mg of testosterone undecanoate (TU) orally daily, based on serum testosterone levels, while the placebo group received vitamin e/c capsules. 

I ricercatori hanno scoperto che le concentrazioni sieriche di testosterone totale prima e dopo l'intervento erano (230 ±21) ng/L e (395±34) ng/dL, rispettivamente, e le concentrazioni di testosterone libero prima e dopo l'intervento erano (3 0.0±5,0) pg/mL e (62,1±9,0) pg/mL [25]. Le concentrazioni medie di testosterone sierico totale e di testosterone libero di tutti i pazienti al follow-up di sei mesi sono rimaste all'interno dell'intervallo di riferimento dei maschi adulti ed erano significativamente superiori ai corrispondenti livelli basali [25].

Parco et al. ha condotto uno studio simile somministrando testosterone undecanoato per via orale in uno studio in singolo cieco, controllato con placebo a 33 partecipanti con ipogonadismo. I pazienti sono stati selezionati utilizzando un criterio simile allo studio di cui sopra; A 27 sono stati somministrati 80 mg di testosterone undecanoato due volte al giorno, mentre a sei sono stati somministrati placebo. Per quanto riguarda i livelli sierici di testosterone totale, c'è stato un aumento da (260±130) ng/dL a (400±180) ng/dL dopo tre mesi di terapia, che è stato ritenuto statisticamente significativo [26].

In un recente studio in aperto condotto da Swerdloff et al., 221 pazienti maschi di età compresa tra 18-65 anni con T totale sierico consistente<300 ng/dL and a history of hypogonadism-like signs or symptoms were randomly assigned to either an oral testosterone undecanoate group or a 2% topical testosterone solution group. 

Il gruppo di testosterone undecanoato orale ha iniziato lo studio con una dose di 237 mg di testosterone undecanoato due volte al giorno prima di colazione e cena per consentire una finestra di 12- ore. Sulla base dei livelli medi di testosterone misurati nei giorni 21 e 56 dello studio, le dosi potrebbero essere modificate a 316 mg e poi a 396 mg o ridotte a 198 mg e 158 mg di testosterone undecanoato.

Alla fine dello studio di 105-giorni, l'87,3% dei pazienti del gruppo con testosterone undecanoato orale mostrava livelli sierici di testosterone di 489±128 ng/dL [27]. Da questi risultati, è sicuro concludere che per quanto riguarda i livelli sierici di testosterone, la somministrazione di testosterone undecanoato per via orale è un metodo efficace per portare i pazienti con ipogonadismo a livelli fisiologici terapeutici.

Composizione corporea

I cambiamenti nella densità minerale ossea, nella massa muscolare scheletrica e nella massa grassa durante la terapia orale con testosterone sono stati ben riconosciuti. Bouloux et al. hanno scoperto che il testosterone undecanoato orale aumenta significativamente la densità minerale ossea nella colonna lombare (L1-L4) e nel trocantere a 160 mg/die rispetto al placebo. Dopo 12 mesi di terapia, si è verificata una variazione percentuale (1,68 ± 3,35) nella colonna lombare e una variazione percentuale (1,37 ± 4.00) nel trocantere.

Hanno anche riportato una risposta dose-dipendente sia sulla massa magra che su quella grassa; 160 mg/giorno di TU orale hanno determinato un aumento di 1,3 kg della massa corporea magra, mentre 240 mg/giorno hanno comportato un aumento di 1,7 kg. La massa grassa corporea è stata ridotta di 1,4 e 1,2 kg dopo 12 mesi di trattamento rispettivamente con TU 160 e 240 mg/die per via orale [28]. Uno studio di Wittert et al. evidenziato l'efficacia del testosterone orale sulla composizione corporea.

Dopo sei mesi di terapia consistente in 160mg/giorno di TU orale, la massa corporea magra è diminuita di (0.91 ± 0.03) kg nel gruppo placebo e aumentato di (1.04 ± 0.07) kg nel gruppo testosterone. La massa grassa è aumentata di (0,85 ± 0,19) kg nel gruppo placebo ed è diminuita di (0,2 ± 0,1) kg nel gruppo testosterone [29].

Qualità della vita

Inoltre, abbiamo scoperto che i fattori della qualità della vita come la funzione sessuale, l'umore e lo stato mentale erano ben documentati con la terapia orale. Lo stesso studio di Park et al. scoperto che il trattamento con testosterone undecanoato ha migliorato significativamente la disfunzione sessuale rispetto al basale e al placebo.

Quelli nel gruppo di trattamento hanno riportato aumento della libido, diminuzione della disfunzione erettile e diminuzione della difficoltà di eiaculazione. Allo stesso modo, in termini di umore e stato mentale, il gruppo di trattamento, in media, ha riportato una significativa riduzione del nervosismo o della depressione, aumento dell'appetito e aumento della memoria e della concentrazione [26]. Allo stesso modo, uno studio condotto da Haren et al. sugli effetti della somministrazione di testosterone undecanoato per 12 mesi su uomini anziani con ipogonadismo ha rivelato miglioramenti significativi nella qualità della vita; il gruppo di trattamento ha riportato una diminuzione della tristezza/scontro e un miglioramento della forza di erezione [30].

Nello studio condotto da Swerdloff et al., i pazienti inclusi nel gruppo di terapia orale hanno mostrato una significativa diminuzione degli stati d'animo negativi e un aumento significativo degli stati d'animo positivi, del desiderio sessuale, dell'attività sessuale settimanale (con e senza un partner) e della energia con un partner [27]. La qualità complessiva della vita è aumentata nei pazienti di sesso maschile in più studi.

Effetti collaterali

Gli effetti avversi generali dell'integrazione di testosterone sono stati ampiamente studiati, ma ci sono stati dati variabili sul testosterone orale stesso. Il testosterone orale può essere preparato in molti modi per avere un assorbimento affidabile del sistema. Il metiltestosterone, 17-testosterone alchilato, viene assorbito attraverso il sistema portale e può causare epatotossicità.

Tuttavia, il testosterone undecanoato è un estere di testosterone non alchilato assorbito attraverso il sistema linfatico intestinale e bypassa il sistema portale, consentendo un'epatotossicità minima o nulla. Parco et al. hanno registrato livelli normali di AST e ALT con l'uso di TU che mostrano una mancanza di qualsiasi effetto indesiderato sul fegato considerata una modalità molto ben tollerata.

Conclusioni

La nostra ricerca ha dimostrato che le modalità discusse hanno un'efficacia quasi uguale nell'innalzare i livelli sierici di testosterone a livelli eugonadici fisiologici e terapeutici. Hanno anche mostrato un'efficacia simile nel migliorare la composizione corporea e la qualità della vita nelle misure dell'umore e della funzione sessuale. Pertanto, la prescrizione di ciascuna modalità si basa su ciascun profilo di effetti collaterali.

La principale lamentela da parte dei pazienti che partecipano alla terapia IM con testosterone è il dolore al sito di iniezione, con conseguente diminuzione della compliance del paziente. La terapia transdermica con testosterone, come gel e cerotti, evita questo problema di dolore nel sito di iniezione e ha anche il vantaggio di ridurre il numero di visite cliniche che un paziente deve effettuare; tuttavia, pongono altre potenziali gravi conseguenze ed effetti collaterali.

Il testosterone undecanoato orale è stato trovato come un'alternativa equivalente alla terapia con gel in tutto il mondo, inclusa l'Europa; abbiamo scoperto che il testosterone undecanoato orale ha effetti collaterali minimi, che possono essere repressi modificando il dosaggio. La facilità d'uso quando si considerano i gel o gli orali consente una maggiore compliance del paziente.

Tuttavia, rispetto agli orali, i gel presentano il rischio di trasferimento interpersonale di testosterone, come notato in vari studi di casi, e aumenti dei livelli di PSA non osservati nel trattamento orale. Sulla base della recente approvazione da parte della FDA, riteniamo che debbano essere condotte ulteriori ricerche sull'uso orale di testosterone per il trattamento ipogonadico negli Stati Uniti a causa della sua pari efficacia rispetto alle altre modalità, della sua facilità d'uso che porta a una maggiore compliance del paziente e della sua lieve profilo degli effetti collaterali.

Il meccanismo di Cistanche aumenta l'effetto del testosterone

È stato scoperto che Cistanche aumenta i livelli di testosterone in diversi modi. In primo luogo, contiene composti noti come echinacoside e acteoside, che hanno dimostrato di aumentare la produzione dell'ormone luteinizzante (LH) nella ghiandola pituitaria. LH stimola le cellule di Leydig nei testicoli a produrre testosterone. Cistanche contiene anche polisaccaridi e glicosidi feniletanoidi, che hanno dimostrato di avere proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. Questo può aiutare a ridurre lo stress ossidativo e l'infiammazione nei testicoli, che possono compromettere la produzione di testosterone. Inoltre, è stato scoperto che Cistanche aumenta l'espressione dei geni coinvolti nella sintesi del testosterone e riduce l'attività degli enzimi che scompongono il testosterone, come {{1} }alfa-reduttasi. Nel complesso, si ritiene che la combinazione di questi meccanismi contribuisca agli effetti di potenziamento del testosterone di Cistanche.