è l'obiettivo della pressione arteriosa sistolica KDIGO<120 MmHg For Chronic Kidney Disease Appropriate in Routine Clinical Practice?

ASTRATTO:È importante una gestione meticolosa dell’ipertensionemalattia renale cronica (IRC)Aridurre il rischio di malattie cardiovascolari, mortalità eprogressione della malattia renale cronica. La linea guida Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) pubblicata di recente sulla gestione della pressione sanguigna (BP) nella malattia renale cronica sottolinea l’importanza della misurazione standardizzata della pressione arteriosa e di un controllo rigoroso della pressione arteriosa. Si tratta di un documento utile che aiuterà a migliorare la gestione dell’ipertensione nella malattia renale cronica a livello globale. Tuttavia, la raccomandazione di un target di pressione sistolica pari a<120 mmHg by KDIGO is controversial. It is based on weak evidence derived mainly from a single randomized controlled trial and its CKD subgroup analysis. Here, we review the current evidence surrounding BP target in CKD. We argue that the target recommended by KDIGO is not generalizable to the majority of people with CKD. Standardized BP measurements are challenging to implement outside specialist hypertension and research clinics, and the target of <120 mmHg BP systolic cannot be extrapolated to routine clinic BP measurements. If applied to routine BP measurement, this target will expose the multimorbid and frail CKD patients to the risk of adverse events including falls and fractures. Furthermore, it will not be achievable in the majority of CKD patients. The target recommended by KDIGO is an outlier among contemporary major international hypertension guidelines and is likely to perplex clinicians. We believe the KDIGO-recommended target systolic BP <120 mmHg for CKD is inappropriate in the majority of CKD patients and it may even be harmful for patients managed in routine clinical practice.

NUOVA FORMULAZIONE A BASE DI ERBE PER LA CKD

L’ipertensione è un importante fattore di rischio per entrambimalattie cardiovascolari (CVD)Emalattia renale cronica (IRC).1 È anche uno dei principali contributori aprogressione della CKD.2,3Inoltre, la CKD lo èassociato ad un alto rischio di CVD, al punto che per un paziente con insufficienza renale cronica allo stadio 3, il rischio di morte per CVD supera di gran lunga quello della malattia renale allo stadio terminale.3,4 Pertanto, un controllo meticoloso dell'ipertensione è fondamentale per ridurre il rischio di CVD nella insufficienza renale cronica e rallentare la progressione della malattia renale cronica.

Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) è un'organizzazione globale senza scopo di lucro che sviluppa e aiuta a implementare linee guida di pratica clinica basate sull'evidenza per migliorare "la cura e i risultati dei pazienti con malattie renali in tutto il mondo". Nel marzo 2021, ha pubblicato le linee guida di pratica clinica per la gestione della pressione arteriosa (BP) nella malattia renale cronica,5 che è un aggiornamento della precedente linea guida del 20126. L'obiettivo era valutare le prove attuali sui mezzi ottimali per misurare la pressione arteriosa e gestirla. di pressione arteriosa elevata nei pazienti con insufficienza renale cronica, compresi insufficienza renale cronica diabetica e non diabetica, trapianto di rene e insufficienza renale cronica nella popolazione pediatrica. Si tratta di un utile documento di 92 pagine che approfondisce le prove nelle aree sopra menzionate. La linea guida raccomanda che "gli adulti con pressione arteriosa elevata e insufficienza renale cronica siano trattati con un target di pressione arteriosa sistolica (SBP) di<120 mmHg, when tolerated, using a standardized office BP." This recommendation has prompted debates among nephrologists across the globe as to how appropriate this target BP is in day-to-day clinical practice. In this article, we have gone through the available evidence and argue that this target is based on tenuous evidence, not generalizable, and raises significant safety concerns.

FORZA DELLE PROVE

Questa raccomandazione è stata classificata dal gruppo di lavoro delle linee guida come livello 2, cioè una raccomandazione che "probabilmente richiederà un dibattito sostanziale e il coinvolgimento delle parti interessate prima che la politica possa essere determinata" e un livello di qualità B, che suggerisce che sia sostenuta da moderati -prove di qualità. Questa raccomandazione si basa su un solo studio randomizzato e controllato (RCT) ben condotto nella popolazione generale, SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial),7, e sulla sua analisi dei sottogruppi di CKD.8

SPRINT ha randomizzato 9.361 individui non diabetici, di età superiore a 50 anni e con almeno 1 fattore di rischio CVD, a terapia intensiva (SBP,<120 mmHg) and standard (<140 mmHg) arms. The study was terminated early after an average follow-up of 3.36 years because of substantial CVD and mortality benefits in the intensive BP arm. Participants in the intensive arm were found to be at 25% lower relative risk of the primary outcome-a composite of myocardial infarction, acute coronary syndrome, stroke, congestive heart failure, or CV death. There was a 27% relative risk reduction of all-cause death.7 The CKD subgroup (n=2646) analysis, which was respectful, showed a 28% relative risk reduction of all-cause death but no risk reduction in the composite primary CVD outcome or the composite kidney outcome (drop in eGFR of ≥50% from baseline or end-stage kidney disease). Furthermore, there was a more rapid decline in the estimated glomerular filtration rate (eGFR) over the first 6 months in the intensive BP group, which continued, albeit at an attenuated rate, beyond the sixth month.8

SPRINT non è stato potenziato per le analisi dei sottogruppi7 ed è terminato anticipatamente. Si è verificato un aumento del rischio di danno renale acuto nel braccio con pressione arteriosa intensiva. Anche se non vi è stata alcuna modifica formale dell’effetto da parte della CKD, la riduzione del rischio (-18%) dell’esito CV primario nel sottogruppo CKD è stata meno pronunciata rispetto alla popolazione senza CKD (-30%). Il gruppo di lavoro delle linee guida ha affermato che "il rapporto rischio: beneficio per gli esiti renali nel braccio SBP intensivo potrebbe non essere così favorevole in questo sottogruppo come nel sottogruppo con eGFR basale più elevato."7 Un'analisi post hoc di SPRINT che esamina l'eGFR e il rischio Il profilo di beneficio del controllo intensivo della pressione arteriosa tra i pazienti non diabetici ha rilevato che il beneficio CV di uno stretto controllo della pressione arteriosa è attenuato da un eGFR inferiore mentre non ha modificato l’effetto sull’AKI. Nei 968 pazienti con eGFR<45 ml/min/1.73 m2, there was no reduction in CV risk in the intensive BP group compared with the standard BP group (hazard ratio [HR], 0.92 [95% CI, 0.62–1.38]), whereas it increased the risk of AKI (HR, 1.73 [95% CI, 1.12–2.66]).9

L’unico studio che ha confrontato il target di pressione bassa testato nello SPRINT (SBP,<120 mm Hg) with standard BP control (<140 mmHg) in diabetic patients was the ACCORD trial (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes).10 This trial failed to show any benefit of intensive BP control except a reduction in the risk of developing nonfatal stroke. Moreover, ACCORD included a few participants with significant CKD. Rightly, the guideline work group stated, "There is little evidence from ACCORD alone to guide a recommendation for patients with diabetes and CKD."7 Three recent systematic reviews and meta-analyses looked at the benefit of intensive BP control in CKD. The first one compared intensive BP control (<130/80 mmHg) with standard BP control (<140/90 mmHg) on major renal outcomes in patients with CKD without diabetes. It included 9 major hypertension trials with 8127 participants, including SPRINT, which looked at the progression of CKD. Over a median of 3.3 years of follow-up, there was no additional benefit of intensive BP control on renal outcomes.11 The second carried out a meta-analysis of 18 randomized clinical trials (including SPRINT and ACCORD) comprising 15924 patients with CKD, more intensive BP lowering (achieved mean SBP, 132 versus 140 mmHg) was associated with significantly lower (HR, 0.86 [95% CI, 0.63–0.99]) risk of mortality compared with less intensive BP control.12 The most recent of these studies pooled individual data on 4983 participants from 4 major hypertension and CKD trials, including SPRINT and ACCORD, testing the impact of intensive BP target (SBP, <130 mmHg) compared with the standard target (SBP, <140) on all-cause mortality. On primary analysis, there was no significant difference between the groups in the primary outcome of all-cause mortality or the secondary outcomes of CV composite endpoint and CV mortality.13 After excluding those with eGFR >60 mL/min per 1,73 m2 e trattamento glicemico intensivo, sembrava esserci un rischio inferiore di mortalità per tutte le cause nel gruppo BP intensivo (HR, 0.79 [IC al 95%, 0,63 –1.00]). In queste meta-analisi, il<120 mmHg threshold was not tested, probably because ACCORD and SPRINT, that is, the two sole large trials testing such a threshold, produced highly heterogeneous results.

Una meta-analisi di rete di 26 studi sull’ipertensione (tra cui SPRINT, ACCORD etutti i principali studi sulla pressione arteriosa renale cronica) hanno valutato gli esiti di efficacia in termini di ictus, infarto miocardico, morte,morte cardiovascolareh, insufficienza cardiacae gli esiti di sicurezza di effetti avversi gravi tra cui angioedema, ipotensione, sincope, bradicardia/aritmia o ipo/iperkaliemia. I bracci di studio sono stati raggruppati in 5 categorie target SBP:<160, <150, <140, <130, and <120 mmHg. There was no difference in death, cardiovascular death, or heart failure when comparing any of the BP targets. The point estimates favored lower BP targets (<120 and <130 mmHg) when compared with higher BP targets (<140 or <150 mmHg). However, there were significantly higher incidence rates of serious adverse effects with lower BP targets. On-treatment SBP target of <130 mmHg achieved optimal balance between efficacy and safety.14 This has been further supported by a recent trial, which tested whether intensive BP control (SBP, 110–130 mmHg) is superior to standard BP control (130–150 mmHg) in reducing the risk of CV events in 9624 Chinese patients (19% diabetic, 196 patients with eGFR <60 mL/min per 1.72 m2), aged between 60 and 80 years. The mean achieved BP in the two groups was 127.5 and 135.3 mmHg, respectively. There was a 26% relative risk reduction (HR, 0.74 [95% CI, 0.60–0.92]) of primary composite CV endpoint, without an increase in adverse events except for more hypotension in the intensive BP control arm. Importantly, there was no difference between the groups in terms of renal outcomes.15

Considerate insieme alle prove presentate sopra, vorremmo sostenere che non ci sono prove sufficienti per supportare la raccomandazione secondo cui "gli adulti con pressione arteriosa elevata e insufficienza renale cronica devono essere trattati con una pressione arteriosa sistolica (SBP) target di<120 mmHg, when tolerated, using a standardized office BP." The quality of evidence underpinning this recommendation is perhaps low rather than moderate, that is, "the true effect of intensive BP control may be substantially different from the estimate of the effect."

GENERALIZZABILITÀ

Per protocollo, SPRINT ha escluso gli individui<50 years of age, those with diabetes or proteinuria ≥1 g/ day, adult polycystic kidney disease, glomerulonephritis treated with or likely to be treated with immunosuppressive therapy, and those with eGFR <20 mL/min per 1.73 m2. The mean eGFR in SPRINT was 48 mL/min per 1.73 m2, and it included a few patients with CKD stage 4. Of the cases of CKD that were excluded in SPRINT, diabetes is the commonest cause of CKD accounting for 42% of cases across the world. Glomerulonephritis accounts for ≈20% followed by adult polycystic kidney disease (around 10%).16,17 We have also seen that the ACCORD trial did not show any benefit of intensive BP control on CVD and death, except a reduction in nonfatal stroke, in people with diabetes. Therefore, strictly speaking, the KDIGO-recommended target SBP <120 mmHg may not apply to the vast majority of patients with CKD the nephrologists care for.

SICUREZZA DEL TARGET BASSO DELLA PA

Le linee guida KDIGO BP raccomandano che la pressione arteriosa nelle persone con insufficienza renale cronica venga misurata in modo standardizzato. Una PA ambulatoriale standardizzata è essenzialmente una media di 2 o 3 misurazioni della PA effettuate utilizzando un dispositivo validato, dopo almeno 5 minuti di riposo in un ambiente tranquillo. La guida KDIGO suggerisce che i pazienti dovrebbero evitare caffeina, esercizio fisico e fumo per almeno 30 minuti prima della misurazione. Suggerisce inoltre di assicurarsi che il paziente abbia svuotato la vescica prima della misurazione.5 Al contrario, la misurazione ambulatoriale della PA di routine (definita anche PA casuale) non include alcuna preparazione prima di effettuare le letture. SPRINT e altri recenti studi sull'ipertensione hanno utilizzato letture della PA standardizzate perché sono ben correlate con le misurazioni della PA fuori sede. Riteniamo che la raccomandazione KDIGO di misurare la PA in modo standardizzato sia appropriata; si dovrebbe fare uno sforzo per misurare la pressione arteriosa in modo standardizzato ogni volta che si misura la pressione arteriosa. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, nella pratica clinica i nefrologi si affidano alla misurazione ambulatoriale di routine. I valori ambulatoriali sono spesso significativamente più alti rispetto alle misurazioni standardizzate della PA e alle letture ambulatoriali o domiciliari, principalmente a causa dell'effetto camice bianco,18 che colpisce oltre il 50% dei pazienti con ipertensione trattata, con una differenza media tra la pressione clinica e quella ambulatoriale pari a 20 mmHg. 19 Inoltre, le misurazioni standardizzate della pressione arteriosa si correlano bene con il danno d'organo.20 Uno studio che esaminava la concordanza tra la pressione arteriosa nello SPRINT e quella ottenuta nella pratica clinica di routine, dalle cartelle cliniche elettroniche, ha dimostrato che vi era un basso accordo tra i due con ampi intervalli di concordanza compreso tra −30 e +45 mmHg. È interessante notare che la differenza era maggiore nel gruppo di trattamento intensivo rispetto al gruppo di trattamento standard (differenza media: 7,3 contro 4,6 mmHg).21 Nel contesto della malattia renale cronica, la pressione ambulatoriale standardizzata è, in media, inferiore di 12,7 mmHg rispetto alla pressione ambulatoriale di routine, con ampi limiti di concordanza (da −46,1 a 20,7 mmHg).22 Gli ampi limiti di concordanza tra le misurazioni della PA di routine e quelle standardizzate enfatizzano la differenza all'interno dei singoli pazienti. Di conseguenza, nessun fattore di correzione per stimare la PA standardizzata può essere applicato alla PA di routine. Opportunamente, il Gruppo di Lavoro sulle Linee Guida ha affermato che potrebbe essere potenzialmente pericoloso applicare l’obiettivo SBP<120 mmHg nonstandardized BP measurements to office BP measurements, the most frequently used metric in nephrology clinics across the world, as there is a risk of overtreatment.

I rischi potenziali di una bassa pressione arteriosa target, soprattutto se applicata alla misurazione di routine della pressione arteriosa, includono un aumento del rischio di ipotensione posturale, cadute ricorrenti e fratture, danno renale acuto, ictus nei soggetti con riserva carotidea inferiore e rapido declino dell’eGFR nei soggetti con pressione renovascolare. malattia.23 I pazienti con insufficienza renale cronica corrono un rischio molto più elevato di sviluppare questi eventi rispetto alla popolazione generale poiché molti di loro sono anziani, fragili e multimorbidi.14 Il costo umano e sociale delle cadute è enorme. Il costo umano comprende dolore, lesioni, angoscia, perdita di fiducia e un maggiore rischio di morte. Una persona su 3 con una frattura dell'anca muore entro un anno, sebbene la maggior parte dei decessi non sia causata direttamente dalle fratture ma piuttosto da un problema di salute sottostante di cui la caduta può essere un segno. Nel Regno Unito, le cadute costano al Servizio sanitario nazionale (NHS) 2 miliardi di sterline all'anno e 4 milioni di giorni di degenza.24 Negli Stati Uniti, nel 2014, la spesa sanitaria personale totale per gli anziani variava da Da 48 milioni di dollari in Alaska a 4,4 miliardi di dollari in California. La spesa Medicare attribuibile al calo degli anziani variava da 22 milioni di dollari in Alaska a 3 miliardi di dollari in Florida.25

Probabilmente, l’AKI nello SPRINT è stato lieve e reversibile ed è stato attribuito a un effetto emodinamico. Tuttavia, non sappiamo quale sia l’effetto a lungo termine del declino dell’AKI/eGFR con l’abbassamento intensivo della pressione arteriosa, soprattutto nei soggetti con insufficienza renale cronica avanzata.26 Ciò è particolarmente vero perché i periodi di follow-up sono relativamente brevi negli studi di controllo intensivo della pressione arteriosa. Nello SPRINT, l’AKI era significativamente più alto nei soggetti con eGFR<45 mL/min per 1.73 m2 than in those with higher eGFR9; there were few participants with stage 4 CKD. Monitoring for electrolyte disturbances and AKI may also be less frequent in routine clinical practice compared with clinical trials. Therefore, the guideline should have highlighted the importance of close follow-up of these patients.