Biopsia renale in donne in gravidanza con malattie glomerulari: focus sulla nefrite da lupus
Sep 26, 2023
Astratto:Nonostante i miglioramenti significativi digestione renale e ostetrica,gravidanze nelle donne conmalattie glomerularie con la nefrite lupica continuano ad essere associati ad un aumento delle complicanze sia per la madre che per il feto rispetto a quelle delle gravidanze in donne sane. Per ridurre il rischio di queste complicanze è necessario pianificare una gravidanza in una fase di remissione stabile della malattia di base. Una biopsia renale è un evento importante in ogni fase della gravidanza. Una biopsia renale può essere di aiuto durante la consulenza prima della gravidanza nei casi di remissione incompleta delmanifestazioni renali. In queste situazioni, i dati istologici possono differenziare le lesioni attive che richiedono il rinforzo della terapia da quelle attivelesioni croniche irreversibiliche può aumentare il rischio di complicanze. Nelle donne in gravidanza, abiopsia renalepuò identificare nuovi-esordio del lupus eritematoso sistemico(LES) e necrotizzanti o primitivimalattie glomerularie distinguerli da altre complicazioni più comuni. L'aumento della proteinuria, l'ipertensione e il deterioramento della funzionalità renale durante la gravidanza possono essere dovuti alla riattivazione della malattia di base o alla preeclampsia. I risultati della biopsia renale ne suggeriscono la necessitàavviare un trattamento adeguato, permettendo la progressione della gravidanza e ilvitalità fetale o anticipazione del parto. I dati della letteratura suggeriscono di evitare una biopsia renale oltre le 28 settimane di gestazione per ridurre al minimo i rischi associati alla procedura rispetto al rischio di parto pretermine. In caso di persistenza dimanifestazioni renalidopo il parto in donne con diagnosi di preeclampsia, arene renalela valutazione consente la diagnosi finale e guida la terapia.
Parole chiave:gravidanza; malattie glomerulari; nefrite da lupus; biopsia renale; preeclampsia;malattia renale cronica
1. Introduzione
La gravidanza non è più considerata una controindicazione nelle donne con malattie glomerulari. Tuttavia, il rischio di complicanze materne e fetali aumenta, in particolare nei pazienti con insufficienza renale, ipertensione grave, proteinuria, nefrite lupica o un tipo di malattia glomerulare [1–4]. D'altra parte, la gravidanza può attivare malattie di base, come nel caso del lupus eritematoso sistemico (LES) [5,6]. Inoltre, la gravidanza induce importanti cambiamenti morfologici e funzionali nel rene, portando a iperfiltrazione glomerulare, albuminuria e anomalie tubulari che possono essere confuse con segni di attività della malattia di base [7–9]. In alcuni casi la diagnosi differenziale tra il danno della malattia glomerulare e le complicanze della gravidanza può essere difficile e una decisione sbagliata può portare a gravi conseguenze.
In questa mini-recensione su invito, discutiamo il ruolo della biopsia renale nel chiarire la diagnosi e valutare la prognosi e la gestione delle donne in gravidanza con malattie glomerulari, con particolare attenzione alla nefrite da lupus.
2. Materiali e metodi
Abbiamo condotto una ricerca bibliografica dagli anni '90 ad oggi in PubMed, Embase e Medline e da un elenco di bibliografia di articoli recuperati. Durante la ricerca, abbiamo utilizzato questi termini e parole chiave: gravidanza, malattie glomerulari, malattia renale cronica e biopsia renale. La qualità dello studio e le raccomandazioni sono state valutate in base all'importanza degli studi pubblicati.
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3. Biopsia renale prima della gravidanza
Una biopsia renale prima di pianificare una gravidanza può essere indicata nelle donne con un declino non diagnosticato della funzionalità renale, proteinuria, ipertensione o ematuria. Una diagnosi istopatologica accurata può fornire importanti informazioni prognostiche e terapeutiche per facilitare una consulenza adeguata per prevenire i rischi di una gravidanza non pianificata.
La gravidanza nelle donne con malattie autoimmuni, come il LES, può presentare diversi problemi. Il LES può influenzare l’esito della gravidanza, essendo associato a un tasso più elevato del previsto di preeclampsia, aborto spontaneo e/o parto pretermine [10,11]. La gravidanza stessa può avere un impatto deleterio sul sistema immunitario nelle madri con LES [5,6,12]. Inoltre, molti farmaci usati per trattare le malattie autoimmuni, tra cui ciclofosfamide, metotrexato e micofenolato mofetile, dovrebbero essere evitati in gravidanza a causa della tossicità fetale [13]. Per ridurre il rischio di complicanze è necessaria una fase di remissione stabile della malattia di base e una biopsia renale prima della gravidanza può fornire un'utile opportunità diagnostica per rilevare l'attività e la gravità di questa malattia. Per questi motivi, la pianificazione della gravidanza nelle pazienti con LES richiede un’attenta valutazione della funzionalità renale, dell’analisi delle urine e dei parametri immunologici. Eventuali alterazioni di questi parametri dovrebbero essere indagate e una biopsia renale è fortemente indicata anche in presenza di lieve proteinuria, come suggerito dalle raccomandazioni EULAR/EDTA [14]. Infatti, quando è presente una lieve proteinuria, il quadro istologico può essere caratterizzato da nefrite lupica proliferativa (LN) focale o diffusa, che richiede una terapia aggressiva per ridurre il rischio di insufficienza renale [15,16]. Al giorno d’oggi, i miglioramenti dei trattamenti specifici e di supporto per la LN hanno consentito il raggiungimento della remissione renale in circa il 50% dei pazienti, ma in un altro quarto dei pazienti è possibile ottenere solo una risposta parziale [17]. Sebbene il raggiungimento di una risposta parziale sia associato ad un buon esito renale a lungo termine, la proteinuria residua in questi casi può essere dovuta a lesioni croniche persistentemente attive o a lesioni croniche irreversibili. Infine, possono essere presenti gravi alterazioni tubulointerstiziali o glomerulari nonostante la funzionalità renale normale o subnormale. In previsione della gravidanza, in tali situazioni, una biopsia renale può suggerire la necessità di posticipare la gravidanza dopo un rinforzo della terapia immunosoppressiva per ridurre le complicanze della gravidanza. Questi casi sono particolarmente problematici poiché la nefrite attiva al momento del concepimento è associata a una prognosi sfavorevole nelle donne con LN [18,19].
Inoltre, tra i pazienti con malattia glomerulare primaria, si raccomanda una malattia quiescente e una buona funzionalità renale prima di pianificare una gravidanza. In uno studio retrospettivo che ha incluso 360 pazienti con diverse forme istologiche di glomerulonefrite primaria e funzionalità renale normale, la sopravvivenza libera da malattia renale allo stadio terminale a lungo termine (ESKD) non era significativamente diversa tra i pazienti che avevano concepito e quelli che non avevano concepito dopo la diagnosi di glomerulonefrite [4]. Lo stesso risultato è stato confermato da due ampie revisioni sistematiche e da una meta-analisi di pazienti con nefropatia da IgA [20,21]. Questi dati suggeriscono che la gravidanza non peggiora l’esito renale se i pazienti con malattie glomerulari primitive hanno una funzione renale normale al momento del concepimento. Tuttavia, l'identificazione del tipo istologico della malattia glomerulare è di particolare importanza. L’esito clinico è spesso sfavorevole e richiede l’uso di corticosteroidi nelle donne in gravidanza con sclerosi glomerulare focale e segmentale (FSGS) o glomerulonefrite non proliferativa delle membrane [22-25], mentre è solitamente migliore nelle donne con nefrite IgA o nefropatia membranosa, sebbene il il tasso di parto pretermine, un feto piccolo per la sua età gestazionale e la preeclampsia sono più frequenti rispetto alle donne sane [20,26,27]. In tutti questi casi, una biopsia renale prima della gravidanza può aiutare a predire l’esito, suggerendo il momento ideale del concepimento e la migliore strategia terapeutica per minimizzare il rischio di tossicità fetale e prevenire il deterioramento della funzionalità renale materna.
4. Biopsia renale durante la gravidanza
Durante la gravidanza si verificano alterazioni emodinamiche caratterizzate da un aumento del flusso sanguigno nel rene con conseguente aumento delle dimensioni vascolari e interstiziali fino al 30%. La pressione arteriosa media e le resistenze vascolari sistemiche sono inferiori durante la gravidanza, con conseguente aumento della gittata cardiaca, del flusso plasmatico renale (RPF) e della velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Questi cambiamenti potrebbero continuare dopo il parto e risolversi 1-mese dopo il parto. Anche la funzione tubulare è alterata, portando a lievi aumenti dei livelli di proteinuria e glicosuria [28,29] che possono nascondere il peggioramento o l'esacerbazione di una malattia renale sottostante o possono rivelare sintomi di LN o altra glomerulonefrite. Nei casi dubbi, una biopsia renale può fornire una diagnosi corretta.
Particolarmente difficili da riconoscere e differenziare da altre complicanze sono i rari casi di LES di nuova insorgenza, di malattie necrotizzanti o glomerulari primitive durante la gravidanza che di solito si sviluppano nel primo trimestre [30-34]. La malattia glomerulare de novo deve essere sospettata quando compaiono proteinuria o sindrome nefrosica o un danno renale acuto è associato a sedimento urinario attivo con ematuria dismorfica e cilindri pleomorfi. Una biopsia renale può riconoscere il tipo di glomerulonefrite e può indicare il possibile trattamento [35]. La malattia dovrebbe essere gestita dai nefrologi in collaborazione con gli ostetrici. LN, nefropatia da IgA e FSGS sono le malattie glomerulari che possono presentarsi e vengono diagnosticate più frequentemente durante la gravidanza [36], sebbene rari casi di vasculite sistemica de novo dei piccoli vasi siano stati rilevati anche da biopsie renali e trattati con successo [37]. Giorno et al. [38] hanno descritto la presentazione e l'esito di 20 donne incinte che hanno sviluppato una malattia renale e hanno ricevuto una biopsia renale entro venti settimane dalla gravidanza. Le malattie glomerulari sono state diagnosticate in 19 pazienti e 9 di loro necessitavano di modifiche terapeutiche. La preeclampsia si è verificata in sette pazienti e l'età gestazionale media del feto al momento del parto era di 34 settimane. All’ultima osservazione, 103 mesi dopo il parto, sei pazienti erano in terapia con ESKD, tre avevano una malattia renale cronica (CKD) e tre erano deceduti. In un'altra serie di 15 biopsie renali eseguite tra la 16a e la 25a settimana di gestazione in donne in gravidanza con manifestazioni renali sviluppatesi durante la gravidanza, tre avevano una diagnosi di glomerulonefrite cronica, tre avevano una diagnosi di glomerulonefrite proliferativa mesangiale, una aveva una diagnosi di nefrosclerosi diabetica, e otto avevano una diagnosi di LN. Cinque degli otto pazienti LN avevano una funzionalità renale compromessa e gli altri avevano la sindrome nefrosica. Nella biopsia renale, cinque pazienti presentavano semilune diffuse e tre avevano un modello proliferativo mesangiale. Dopo la biopsia renale, tutti i pazienti con LN sono stati trattati con impulsi di metilprednisolone. La risposta renale non è stata ottenuta nei pazienti con proliferazione capillare extra, mentre negli altri pazienti si è verificata una risposta parziale. Entro due anni dalla gravidanza, quattro pazienti erano in remissione completa, una era in dialisi cronica e tre pazienti erano morte [39]. Questi dati suggeriscono una presentazione e un esito gravi della glomerulonefrite che si sviluppa durante la gravidanza e la necessità di una diagnosi rapida con una biopsia renale e un trattamento appropriato.
Più frequentemente, le donne in gravidanza con diagnosi di LN o di malattie glomerulari primarie possono presentare aumento della proteinuria, ipertensione e deterioramento della funzionalità renale durante la gravidanza. Queste complicanze possono essere dovute o ad una riattivazione della malattia di base (più frequentemente nei pazienti con LN) o alla preeclampsia. Da un punto di vista clinico, una riacutizzazione della nefrite lupica è solitamente associata ad un rapido aumento della proteinuria (riacutizzazioni proteinuriche) e/o della creatinina sierica (riacutizzazioni nefritiche) [40]. Nelle riacutizzazioni, l'ipertensione arteriosa è frequente e il sedimento urinario è caratterizzato da eritrociti dismorfici, cellule polimorfonucleate, cellule tubulari e cilindri di emoglobina o eritrociti associati ad altri tipi di cilindri. Le riacutizzazioni di solito si verificano nel secondo o terzo trimestre e possono essere lievi o gravi. I segni e i sintomi di una riacutizzazione del lupus possono imitare quelli della pre-eclampsia, richiedendone il riconoscimento durante la gravidanza [41]. Il trattamento delle riacutizzazioni gravi si basa solitamente su somministrazioni di metilprednisolone seguite da prednisone orale e azatioprina. Possono essere utilizzati anche la ciclosporina o il tacrolimus [42]. La preeclampsia è un disturbo multisistemico definito dalla nuova insorgenza di ipertensione con pressione arteriosa sistolica maggiore o uguale a 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica maggiore o uguale a 90 mmHg dopo la 20a settimana di gravidanza. La preeclampsia è una delle complicanze più pericolose della gravidanza. Può portare alla morte sia della madre che del feto e può comportare rischi cardiovascolari e metabolici a lungo termine [43-45]. Le donne in gravidanza con LN sono particolarmente suscettibili a sviluppare preeclampsia, soprattutto se la malattia è attiva e in presenza di proteinuria, ipertensione o sindrome antifosfolipidica (APS) [46-48]. L’aspirina a basso dosaggio e un trattamento precoce dell’ipertensione possono attenuare la gravità della preeclampsia, ma questo disturbo rimane una delle principali cause di morbilità materna e fetale. L'ipertensione intrattabile, le convulsioni, la trombocitopenia e le anomalie della coagulazione sono complicazioni potenzialmente letali. Attualmente non esiste una cura per la preeclampsia. La prevenzione e la gestione delle convulsioni comprendono farmaci antipertensivi – labetalolo, idralazina, metildopa e/o bloccanti dei canali del calcio – e un'infusione di solfato di magnesio. Quest'ultima opzione è il farmaco ideale per la gestione della preeclampsia, ma raramente può causare gravi eventi avversi cardiovascolari o respiratori. Alcuni ricercatori utilizzano il solfato di magnesio alla dose di 1 g/ora come mantenimento per prevenire effetti collaterali [49]. Una semplice misura terapeutica è il riposo a letto, ma il parto rimane il miglior trattamento per l’eclampsia grave. La differenziazione su basi cliniche tra una riacutizzazione del lupus e la pre-eclampsia può essere un vero dilemma anche perché la stessa nefrite da lupus predispone alla pre-eclampsia [50]. D'altra parte, questa differenziazione è fondamentale poiché una riacutizzazione del lupus richiede una vigorosa terapia immunosoppressiva, mentre il parto del bambino e della placenta è l'unico trattamento per la preeclampsia grave. Clinicamente, entrambe le condizioni possono presentarsi con ipertensione, proteinuria ed edema gravitazionale. Il sedimento urinario è più frequentemente attivo nelle riacutizzazioni del lupus che nella preeclampsia. La trombocitopenia è comune ad entrambi, ma l’anemia emolitica microangiopatica e gli aumenti dei test di funzionalità epatica sono più suggestivi di preeclampsia [42]. Le riacutizzazioni del lupus possono essere associate a ipocomplementemia e ad un aumento degli anticorpi anti-DNA, ma questi parametri mostrano un’associazione significativa con l’attività della malattia renale [51]. I marcatori angiogenetici hanno una buona accuratezza diagnostica per diagnosticare la preeclampsia, ma non sono abbastanza sensibili da servire come test di screening precoce [52]. Una biopsia renale può aiutare a stabilire una diagnosi e un trattamento corretti nei casi difficili. Le riacutizzazioni della nefrite da lupus sono associate a nefrite proliferativa diffusa o focale [39] associata a segni di attività, come infiammazione interstiziale, infiltrazione di neutrofili, depositi ialini e/o semilune fibrocellulari. Nella preeclampsia, la biopsia renale è caratterizzata da endoteliosi glomerulare, il glomerulo è diffusamente ingrandito ed esangue, non a causa della proliferazione, ma dell'ipertrofia delle cellule intracapillari [53]. Nel dettaglio, sono presenti cellule mesangiali rigonfie, cellule endoteliali vacuolate, perdita delle finestre endoteliali e occlusione dei capillari glomerulari. Il doppio contorno della membrana basale al microscopio ottico e al microscopio elettronico in assenza di proliferazione cellulare, sia intracapillare che/o extracapillare, è tipicamente associato alla preeclampsia. La microscopia elettronica nella preeclampsia è anche caratterizzata da depositi di fibrina glomerulare dovuti all'isolamento non immunologico [54]. L'assenza di proliferazione cellulare al microscopio ottico e l'assenza di depositi immunitari al microscopio elettronico sono cruciali per differenziare la malattia preeclamptica dalla glomerulonefrite immunocomplessa, come LN e IgA. La microscopia elettronica è utile anche per distinguere la preeclampsia dalla FSGS, in cui non sono presenti depositi immunitari, ma è presente un'estesa cancellazione del processo del piede.
Rapporti vecchi e recenti hanno delineato discreti esiti materni e fetali nelle donne in gravidanza con malattie glomerulari quando l’ipertensione era controllata e la GFR era stabile [55-59]. Tuttavia, i pazienti con sindrome nefrosica presentano un rischio maggiore di gravi complicanze materne e fetali [60,61]. Il danno renale acuto (AKI) è una complicanza rara ma grave della gravidanza, che causa un alto tasso di morbilità e mortalità materna e fetale [62]. L’AKI correlato alla gravidanza può essere scatenato da diverse cause, tra cui ipovolemia, distacco di placenta, aborto settico, nefrite interstiziale, pielonefrite, ostruzione delle vie urinarie o microangiopatie [63]. La presentazione clinica e l'ecografia possono consentire una diagnosi rapida e consentire la corretta gestione dell'AKI in diversi casi, ma la diagnosi differenziale con la preeclampsia può essere difficile, in particolare se la donna incinta era affetta da malattie glomerulari o ipertensione. In questi casi, così come nelle donne con oligoanuria prolungata, può essere necessaria una biopsia renale per distinguere tra necrosi tubulare e necrosi corticale. Un altro enigma diagnostico è rappresentato dalla diagnosi differenziale tra preeclampsia e rare complicanze della gravidanza come la sindrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver function tests, and Low Platelets), la porpora trombotica trombocitopenica e la sindrome emolitico-uremica atipica. Questi disturbi possono presentarsi con caratteristiche sovrapposte e stabilire una diagnosi differenziale utilizzando criteri clinici può essere molto difficile. Una biopsia renale può essere presa in considerazione per la diagnosi esatta e per facilitare il trattamento appropriato [64], ma i rischi emorragici della biopsia aumentano in caso di trombocitopenia grave e devono essere attentamente valutati [65].
5. Biopsia renale post-partum
Molte donne che sviluppano proteinuria de novo, esacerbazione dei reperti urinari o sindrome emolitico-uremica non vengono sottoposte a biopsia renale durante la gravidanza o per il timore di complicanze emorragiche o per controindicazioni formali legate a grave ipertensione o disturbi della coagulazione. Se le manifestazioni cliniche persistono dopo il parto, entro pochi mesi dovrebbe essere effettuata una biopsia renale. Per definizione, le manifestazioni della preeclampsia regrediscono completamente entro 12 settimane dal parto. La persistenza della proteinuria o dell'ipertensione dopo questo periodo richiede un'attenta valutazione [41]. Diversi studi hanno dimostrato che la preeclampsia può aumentare significativamente il rischio di malattia renale cronica e di malattia renale allo stadio terminale [66-70]. Una biopsia renale post-partum può valutare se i disturbi pregressi si risolveranno in guarigione o tenderanno a progredire, indicando possibili trattamenti per arrestare un'evoluzione deleteria. D’altra parte, i pazienti con nefrite LN possono manifestare un’aumentata incidenza di riacutizzazioni renali entro i 3 mesi successivi al parto, che potrebbero richiedere una biopsia renale per una corretta diagnosi e gestione [71-73]. Nel nostro studio prospettico che riportava l’esito materno nelle donne in gravidanza con nefrite da lupus, due su quattordici riacutizzazioni renali (14%) si sono verificate durante il periodo post-partum [74]. In sintesi, le pazienti che hanno subito un danno renale durante la gravidanza, e in particolare quelle con proteinuria persistente o in aumento dopo il parto, dovrebbero ricevere un regolare controllo renale, inclusa una biopsia renale, per migliorare gli esiti di salute a lungo termine per le donne con malattia nota o nuove malattie glomerulari [75–77].
6. Complicanze della biopsia renale
La gravidanza è considerata da molti medici come una controindicazione relativa per una biopsia renale a causa del rischio sottostante di complicanze maggiori, come ematomi perirenali che richiedono trasfusioni di sangue, ascessi perirenali e persino sepsi [38,78]. Tuttavia, l’incidenza delle complicanze bioptiche in gravidanza è variabile, variando dal 2% al 6,7% [79], con un possibile picco intorno alla 25a settimana di gestazione e, nella maggior parte dei casi, le complicanze emorragiche non richiedono trasfusioni di sangue. Una revisione sistematica degli studi sulle biopsie renali in pazienti in gravidanza ha riportato i risultati di 243 biopsie durante la gravidanza rispetto a quelle di 1236 biopsie post-partum. Sono stati segnalati solo quattro pazienti con complicanze emorragiche maggiori; tutti si sono verificati dopo che erano state eseguite biopsie dopo il parto [80]. Gli eventi avversi si verificano più frequentemente nelle donne con ridotta funzionalità renale, pressione sanguigna elevata o disturbi della coagulazione. La normalizzazione della pressione arteriosa con agenti antipertensivi può ridurre il rischio di una biopsia renale, ad eccezione dei pazienti con insufficienza renale avanzata e vasi renali sclerotici. Le donne in gravidanza con AKI trombocitopenico, sindrome da anticorpi antifosfolipidi e quelle che assumono aspirina possono avere un tempo di sanguinamento prolungato. In questi casi, l'infusione preoperatoria di desmopressina (0,3 micromoli/kg in 30 minuti) può ottenere la normalizzazione del tempo di sanguinamento per alcune ore e consentire l'esecuzione di una biopsia renale. Tuttavia, una grave diatesi emorragica rappresenta una controindicazione formale alla biopsia renale.
7. Conclusioni
In conclusion, pregnancy is associated with an increased risk of complications in patients with glomerular diseases, and often the differential diagnosis between the reactivation or onset of the glomerular disease and pregnancy complications, such as pre-eclampsia, may be difficult. A correct diagnosis is crucial for the outcome of both the mother and fetus. In this setting, a kidney biopsy is very helpful to obtain a prompt diagnosis to decide the management of these patients. According to the available literature data and our personal experience, performing a kidney biopsy in patients with urinary abnormalities or alteration of the renal function before planning a pregnancy can be useful to establish the ideal timing for conception. Pre-conception counseling and planning a pregnancy in patients with quiescent disease, stable kidney function, and normal blood pressure may prevent complications. During pregnancy, we suggest that clinicians consider a kidney biopsy possibly before 25 weeks of gestational age to reduce the risk of complications in patients with active urinary sediment, significant proteinuria (>500 mg/die), o una riduzione del GFR, nei quali test diagnostici meno invasivi non sono riusciti a chiarire l’eziologia della malattia. Inoltre, si consigliano controlli renali post-partum, inclusa una biopsia renale, nelle pazienti con alterazioni della funzionalità renalefunzione renaleo proteinuria persistente dopo il parto (Tabella 1).
Tabella 1. Raccomandazioni per la biopsia renale nelle donne in gravidanza con malattia glomerulare. GFR, velocità di filtrazione glomerulare; LN, nefrite da lupus.
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