Malattia renale: PKD1 (malattia renale policistica 1)
Mar 16, 2022
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Parte Ⅰ: La sovraespressione di PKD1 provoca la malattia del rene policistico
Caroline Thivierge, Almira Kurbegovic, Martin Couillard, Richard Guillaume, Olivier Coté e Marie Trudel
ADPKD (malattia del rene policistico autosomica dominante) è una delle malattie genetiche più frequenti nell'uomo. È caratterizzato dal progressivo sviluppo di cisti renali multiple che interessano tutti i segmenti del nefrone. Altre manifestazioni includono la formazione di cisti nel fegato e nel pancreas, nonché aneurismi intracranici e difetti cardiovascolari. ADPKD (malattia del rene policistico autosomica dominante) porta tipicamente a insufficienza renale con progressione verso la malattia renale allo stadio terminale verso la tarda mezza età.
Cistanche cura la malattia renale
Circa l'85% dei casi di ADPKD (malattia del rene policistico autosomico dominante) è associato a mutazioni nella PKD1(malattia del rene policistico 1) gene. Questo PKD1 (malattia del rene policistico 1) il gene è grande, si estende su 54 kb e consiste di 46 esoni. Genera una trascrizione di 14.2-kb e codifica per una proteina di 4302-aminoacidi chiamata policistina{7}}(4, 9-11). PKD1 umana (malattia del rene policistico 1) e l'espressione della policistina{0}} sono state analizzate nei reni normali e nell'ADPKD (malattia del rene policistico autosomico dominante). Durante lo sviluppo renale, la policistina-1 viene facilmente rilevata nelle cellule epiteliali glomerulari e tubulari (rivisto nel riferimento 37 e riferimenti ivi). Negli adulti normali, noi e altri abbiamo dimostrato che PKD1 (malattia del rene policistico 1) RNA e proteine sono espressi a livelli da moderati a bassi nei tubuli collettori e distali, mentre i livelli sono aumentati (~2- volte) nei reni ADPKD (malattia del rene policistico autosomico dominante)(22, 39). È interessante notare che nella maggior parte delle cisti epiteliali renali viene rilevata un'espressione di policistina-1 persistente o potenziata, sebbene la colorazione fosse assente in una minoranza significativa di cisti (29). Oltre ai reni, PKD1 (malattia del rene policistico 1) l'espressione è normalmente diffusa in altri tessuti adulti, compresi i tipi di cellule epiteliali e non epiteliali (6,14,18,29,30,39).
Cistanche per malattie renali e insufficienza renale
Più di 200 diversi PKD1(malattia del rene policistico 1) sono state descritte mutazioni, la maggior parte delle quali sono mutazioni di eliminazione-inserimento, frameshift o mutazioni senza senso. Si prevede che questi si traducano in forme troncate della proteina, coerenti con l'inattivazione di un allele. Tuttavia, proporzioni significative sono mutazioni missenso o in-frame che si trovano in tutto il gene e sono spesso uniche per una particolare famiglia (33, 34). Come suggerisce il nome, l'ADPKD (malattia del rene policistico autosomico dominante) è dominante e la PKD1 mutata trasmessa (malattia del rene policistico 1) è sufficiente per produrre la malattia. Tuttavia, la natura focale delle cisti renali nell'ADPKD (malattia del rene policistico autosomico dominante) suggerisce che il meccanismo mutazionale per la PKD1 (malattia del rene policistico 1) potrebbe essere un doppio colpo o una perdita di eterozigosi. Il supporto per questo meccanismo è stato ottenuto dal rilevamento di PKD1 (malattia del rene policistico 1) mutazioni somatiche clonali nelle cellule da una percentuale significativa di cisti(3,21, 32). Un meccanismo di perdita di eterozigosi potrebbe spiegare il fenotipo ampiamente variabile comunemente osservato nelle singole famiglie.
Cistanche può curare le malattie renali
Studi sul topo PKD1 (malattia del rene policistico 1) può fornire preziose informazioni sulle funzioni della PKD1 (malattia del rene policistico 1) a causa della stretta somiglianza tra il gene umano e murino e il prodotto genico. Nello sviluppo normale, la PKD1 murina (malattia del rene policistico 1) è espressa a livelli elevati dallo stadio della morula e viene rilevata in tutti i derivati delle cellule della cresta neurale, compreso il cervello adulto, l'arco aortico, la cartilagine e la condensazione mesenchimale (16,17). Topi mutanti omozigoti presi di mira per PKD1 (malattia del rene policistico 1) è stato riportato che la delezione muore in utero e sviluppa cisti renali e pancreatiche (2, 19, 24-26, 40). Questi precedenti tentativi di generare modelli murini sfortunatamente non hanno fornito animali vitali dopo la nascita. Tuttavia, la presenza di cisti renali in questo topo mutante omozigote PKD1 (malattia del rene policistico 1) sarebbe coerente con l'ipotesi di un meccanismo mutazionale a due colpi nell'uomo che coinvolge una mutazione germinale e l'inattivazione somatica dell'allele normale. Tuttavia, i topi eterozigoti per la PKD1 (malattia del rene policistico 1) la delezione mirata mostrava anche PKD con occasionali cisti epatiche e pancreatiche nonostante un esordio tardivo nell'età adulta, supportando un meccanismo di aploinsufficienza o riduzione del dosaggio genico. Inoltre, la perdita di eterozigosi o aploinsufficienza potrebbe non essere l'unico meccanismo per la patogenesi dell'ADPKD (malattia del rene policistico autosomico dominante). In effetti, questi meccanismi sono in contrasto con l'espressione persistente o potenziata di PKD1 (malattia del rene policistico 1) osservati nella maggior parte delle cisti renali umane a meno che non vengano prodotte proteine non funzionali. Questo risultato di PKD1 sostenuta o aumentata (malattia del rene policistico 1) l'espressione solleva la questione se un guadagno di funzione o una sovraespressione possa essere operante.
FIG. 1.Rappresentazione schematica e analisi dettagliata della mappa di restrizione di un PKD1 murino (malattia del rene policistico 1)-BAC. I modelli di digestione del DNA genomico del PKD1 (malattia del rene policistico 1)-BAC sono stati confrontati con quelli del locus PKD1 (malattia del rene policistico 1) nei ceppi di topi consanguinei 129Sv e C57Bl/6J. Sono state prodotte sette sonde comprendenti la maggior parte del gene murino PKD1 (malattia del rene policistico 1):(a)exon1,(b)exon2-3,(c)exon 7-15, (d) exon {{14 }},(e) esone25-34,(f)esone36-45 e(g)esone 45-46, etichettati da a a g sulla rappresentazione genomica della PKD1 (malattia del rene policistico 1) e su singole macchie. Analisi Southern blot a seguito di digest di restrizione (BamHI, EcoRI, HindIII e KpnI) del DNA genomico dal PKD1 (malattia del rene policistico 1)-BAC e PKD1 murino (malattia del rene policistico 1) i loci hanno mostrato pattern identici con tutte e sette le sonde. Indicatore M,λ HindlII;129,129/Sv; C57, C57Bl/6J.
Per studiare la PKD1 (malattia del rene policistico 1) meccanismo patogenetico del guadagno di funzione, abbiamo isolato e caratterizzato un cromosoma artificiale batterico PKD1 murino (malattia del rene policistico 1) PKD1 (malattia del rene policistico 1)-BAC) che è stato successivamente modificato dalla ricombinazione omologa in Escherichia coli per mirare all'espressione di PKD1 (malattia del rene policistico 1) in particolare ai reni. Riportiamo la produzione di tre linee transgeniche che esprimevano la PKD1 (malattia del rene policistico 1) transgene a diversi livelli. Tutti i topi hanno mostrato in modo riproducibile una serie di somiglianze con l'ADPKD umana (malattia del rene policistico autosomico dominante) e hanno sviluppato costantemente un esordio precoce con rapida progressione delle alterazioni morfologiche e funzionali renali e sono morti per insufficienza renale entro la mezza età. Inoltre, il presente studio descrive un meccanismo in vivo mediante il quale la PKD1 (malattia del rene policistico 1) può mediare questo fenotipo PKD. Questi topi rappresentano il primo modello di PKD (malattia policistica renale)prodotto dalla sola sovraespressione renale dell'ortologo PKD1 (malattia del rene policistico 1) gene.
Trattamento Cistanche PKD 1 (malattia del rene policistico 1)
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