Percorso della chinurenina nelle malattie renali Parte 1

Abstratto

Malattie renalisono diventati uno dei problemi sanitari più comuni. A causa di un numero crescente di pazienti di età avanzata con disturbi concomitanti, la prevalenza di queste malattie aumenterà nei prossimi decenni. Nonostante i test di laboratorio disponibili, una diagnosi accurata e rapida della disfunzione renale deve ancora essere realizzata e la prognosi è incerta. Inoltre, i dati sui marcatori diagnostici e prognostici inmalattie renalimancano. La via della chinurenina (KYN) è una delle vie di degradazione del triptofano (Trp), con sostanze biologicamente attive che presentano proprietà ambigue. È noto che il percorso KYN dipende fortemente dall'attività del sistema immunologico. Come ilrenisono uno dei principali organi coinvolti nella formazione, degradazione ed escrezione dei prodotti finali di Trp, le patologie che coinvolgono i reni provocano disturbi dell'attività della via KYN. Questa recensione mira a riassumere i cambiamenti nel percorso KYN osservati nella malattia renale più comune,malattia renale cronica (CKD), con particolare attenzione amalattia renale diabetica, danno renale acuto (AKI), glomerulonefrite e monitoraggio della funzionalità del trapianto renale. Inoltre, l'importanza dell'attività del percorso KYN inreneviene discussa la patogenesi del cancro, così come gli agenti farmacologici disponibili che influenzano l'attività della via KYN nel rene. Nonostante i dati clinici limitati, il percorso KYN sembra essere un obiettivo promettente nella diagnosi e nella prognosi dimalattie renali.La modulazione dell'attività del pathway KYN da parte di agenti farmacologici dovrebbe essere presa in considerazione nel trattamento dimalattie renali.

Parole chiave

Triptofano · Chinurenina · Acido chinurenico ·Malattia renale cronica · Danno renale acuto· Trapianto di rene

Abbreviazioni

XA Acido xanturenico

introduzione

Malattie renalirappresentano varie condizioni mediche, che colpiscono più di 850 milioni di persone in tutto il mondo. Tra i casi segnalati,malattia renale cronica(CKD) rimane il più comunerenedisturbo, con scarsi risultati. Nel complesso, le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte nei pazienti confunzione renalemenomazione, e c'è un'importante necessità di una prevenzione efficace e dell'introduzione precocedanno ai renibiomarcatori. Stress ossidativo, danno endoteliale e iperattività delsistema renina-angiotensina (RAS)e il sistema adrenergico sono i principali processi coinvolti nella patogenesi dimalattie renali.Sebbene siano disponibili dati limitati, è stato riportato un ruolo del sistema glutammatergico in condizioni fisiologiche e patologiche nei reni.

La via della chinurenina (KYN) è la via principale del metabolismo del triptofano (Trp), che porta alla formazione di molti agenti biologicamente attivi (Fig. 1). La conversione di Trp da parte dell'indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO), che è fortemente dipendente dallo stato immunitario, e del triptofano 2,3-diossigenasi (TDO), che si esprime principalmente nel fegato, è un fattore chiave passo nel percorso KYN. Il TDO può essere attivato da una maggiore disponibilità di substrato, glucocorticoidi, forme ridotte di nicotinammide adenina dinucleotide fosfato e acido chinurenico (KYNA). L'IDO può essere trovato nella maggior parte dei tessuti e, in condizioni normali, la sua attività è bassa; tuttavia, la sua attività può essere potenziata dalla proinfiammatoria

agenti, come il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-), l'interleuchina (IL)-6 e l'interferone-gamma (IFN-).

Fig. 1Via della chinurenina. Il triptofano viene degradato da IDO o TDO in serotonina o N-formilKYN. Successivamente, il KYN formato può essere catabolizzato in 3-OHKYN, KYNA o AA. 3-OHKYN viene convertito in XA e QA, con il prodotto finale NAD. 3-OHKYN 3-idrossicinurenina, AA acido antranilico, HAAO 3-acido idrossi antranilico diossigenasi, IDO indoleamina 2,3-diossigenasi, KAT chinurenina aminotransferasi, KMO chinurenina 3- monoossigenasi (chinurenina 3-idrossilasi), KYN chinurenina, KYNA acido chinurenico, KZ chinureninasi, NAD nicotinammide adenina dinucleotide, N-formilKYN N-formil chinurenina, QA acido chinolinico, QPRT acido chinolinico fosforibosiltransferasi, TDO triptofano 2,{{13 }}diossigenasi, triptofano Trp, acido xanturenico XA. Creato con BioRender.com

Nelle fasi successive, KYN viene metabolizzato preferenzialmente in 3-idrossichinurenina (3-OHKYN) e quindi in 3-acido idrossi antranilico (3-OHAA), acido chinolinico (QA) e infine nicotinammide adenina dinucleotide (NAD). KYNA è prodotto da chinurenina aminotransferasi (KAT) dal rimanente KYN. Contrariamente alla maggior parte dei metaboliti Trp, che possiedono proprietà tossiche, KYNA si è dimostrato neuroprotettivo, in particolare a causa dell'inibizione di N-metil-d-aspartato e -amino-3-idrossi-5-metil{{10} }recettori del glutammato dell'acido propionato dell'isossazolo, anch'essi ampiamente distribuiti nelrene. Inoltre, KYNA è un modulatore allosterico negativo del recettore alfa 7-nicotinico e un agonista dei recettori accoppiati a proteine ​​G e dei recettori degli idrocarburi arilici (AhR). Recentemente è stato suggerito il ruolo di KYNA nella regolazione dell'emodinamica renale e della frequenza cardiaca nei ratti ipertesi spontaneamente. A causa della modulazione della neurotrasmissione glutamatergica e colinergica, il percorso KYN è stato ampiamente esplorato nel contesto dei disturbi psichiatrici e neurologici. Tuttavia, il ruolo dei metaboliti del Trp nei tessuti periferici, specialmente nelreni,è meno ben compreso. L'accumulo di metaboliti della via KYN è stato dimostrato in molti rapporti riguardantidanno renale acuto (AKI)OMRCe conclusioni appropriate e chiare che indicano se i metaboliti KYN hanno un effetto diretto sudanno ai renisono difficili da disegnare perchérenela filtrazione diminuisce nella maggior parte dei disturbi nefrologici. Inoltre, mancano dati che stabiliscano un ruolo per il percorso KYN in condizioni fisiologiche. In questa recensione, abbiamo mirato ad analizzare i cambiamenti nell'attività del percorso KYN riportati nei modelli animali direnemalattiee negli esseri umani. Inoltre, potenziali implicazioni pernefropatiatrattamento sono evidenziati sulla base di studi pubblicati di recente.

Malattie renali

Qui, esaminiamo a fondo la relazione tra l'attività del percorso KYN e il più comunedisturbo renale, insufficienza renale cronica,con particolare attenzione amalattia renale diabetica, ACI, glomerulonefrite e monitoraggiofunzione del trapianto renale. A causa del crescente numero di pazienti con carcinoma renale, viene discusso il potenziale coinvolgimento del percorso KYN in questa condizione. Infine, vengono presentate le attuali conoscenze sui farmaci che influenzano l'attività del pathway KYN.

Secondo lo studio,cistancheè un'erba tradizionale cinese che è stata usata per secoli per curare varie malattie. È stato scientificamente dimostrato che possiede proprietà antinfiammatorie, antietà e antiossidanti. Gli studi hanno dimostrato che cistanche è vantaggioso per i pazienti affetti danefropatia.I principi attivi diCistanchesono noti per ridurre l'infiammazione,migliorarefunzione renalee ripristinare le cellule renali danneggiate. Pertanto, l'integrazione di Cistanche all'interno di un piano di trattamento della malattia renale può offrire grandi vantaggi ai pazienti nella gestione della loro condizione.

Fare clic su Dove posso acquistare la cistanche organica per le malattie renali

Chiedi di più: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cistancheaiuta a ridurre la proteinuria, abbassa i livelli di BUN e di creatinina e diminuisce il rischio di ulterioredanno ai reni.Inoltre,Cistancheaiuta anche a ridurre i livelli di colesterolo e trigliceridi che possono essere pericolosi per i pazienti affetti da malattie renali.

di Cistancheproprietà antiossidanti e anti-invecchiamento aiutano a proteggere ilrenidall'ossidazione e dai danni causati dai radicali liberi. Ciò migliora la salute dei reni e riduce i rischi di sviluppare complicanze. Cistanche aiuta anche a rafforzare il sistema immunitario, che è essenziale per combatterereneinfezionie promuovere la salute dei reni.

Combinando la tradizionale medicina erboristica cinese e la moderna medicina occidentale, coloro che soffrono dinefropatiapossono avere un approccio più completo per trattare la condizione e migliorare la loro qualità di vita. Cistanche deve essere utilizzato come parte di un piano di trattamento, ma non come alternativa ai trattamenti medici convenzionali.

Malattia renale cronica (CKD)

La malattia renale cronica è uno dei problemi sanitari più comuni e colpisce oltre il 10% della popolazione generale. L'incidenza della malattia renale cronica è in aumento a causa dell'invecchiamento della popolazione e di un tasso più elevato di disturbi concomitanti. Il diabete mellito è la causa più comune di CKD, che porta areneterapie sostitutive nella metà di questi pazienti. La mortalità dei pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti a dialisi è paragonabile a quella dei pazienti con alcuni tumori degli organi solidi e si prevede che aumenterà nei prossimi anni. Tra i meccanismi coinvolti nella patogenesi della malattia renale cronica, l'infiammazione cronica e la disfunzione autonomica sono di particolare importanza. Complessivamente, diminuzione dell'escrezione di prodotti di scarto e alterazione metabolicarenefunzionecontribuiscono alle condizioni infiammatorie durante il decorso della malattia renale cronica. Pertanto, il percorso KYN sembra svolgere un ruolo cruciale nella malattia renale cronica. Sebbene siano stati pubblicati diversi rapporti su questo argomento, gli articoli pubblicati da Pawlak et al. hanno notevolmente ampliato le nostre conoscenze sui cambiamenti del metabolita della via KYN nella malattia renale cronica.

Nel modello sperimentale diMRCnei ratti nefrectomizzati, sono stati rilevati livelli plasmatici inferiori di Trp, mentre le concentrazioni plasmatiche di 3-OHKYN, KYNA, acido xanturenico (XA), acido antranilico (AA) e QA erano elevate (Fig. 2). È interessante notare che l'accumulo di metaboliti di Trp si è dimostrato proporzionale arenedeclino della funzione. Inoltre,reneL'attività di KAT e chinurenina 3-monoossigenasi (KMO) nel rene di ratto era aumentata, ma le attività di chinureninasi (KZ) e 3-idrossi antranilico diossigenasi (HAAO) erano significativamente inferiori nell'insufficienza renale avanzata. In un altro studio, l'elevata attività KMO renale è stata confermata e responsabile di livelli elevati di KYN e 3-OHKYN in un modello di insufficienza renale.

Figura 2Cambiamenti nella via della chinurenina durante la malattia renale cronica. Nella malattia renale cronica sono state riscontrate concentrazioni sieriche inferiori di Trp sia negli studi sugli animali che sull'uomo. Al contrario, sono stati segnalati valori sierici superiori di KYN, KYNA, 3-OHKYN, AA, XA e QA, suggerendo l'attivazione della via della chinurenina nella malattia renale cronica. 3-OHKYN 3-idrossicinurenina, AA acido antranilico, IDO indoleamina 2,3-diossigenasi, KAT chinurenina aminotransferasi, KYN chinurenina, KYNA acido chinurenico, QA acido chinolinico, TDO triptofano 2,{{6 }}diossigenasi, triptofano Trp, acido xanturenico XA. Creato con BioRender.com

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la Trp plasmatica è risultata ridotta del 40-60%; KYN e 3-OHKYN sono aumentati rispettivamente del 32-96% e del 184-306%. Il rapporto 3-OHKYN/KYN plasmatico è stato riportato essere superiore di circa il 40-154% nei pazienti uremici, mentre il rapporto KYN/Trp è aumentato significativamente del 140-240%, indicando l'attivazione dell'IDO. Inoltre, è stato osservato un aumento significativo dell'attività della superossido dismutasi di Cu/Zn, del perossido totale e dei livelli di proteina C-reattiva ad alta sensibilità, e KYN con 3-OHKYN era correlato positivamente con questi marcatori ossidativi nei pazienti con insufficienza renale cronica. Allo stesso modo, Schefold et al. riportato una maggiore attività IDO nei pazienti con CKD in associazione con la gravità della malattia e i livelli di marcatori infiammatori, come la proteina C-reattiva o il recettore solubile del TNF-1, come riassunto nella Fig. 2. Somministrazione di farmaci ipolipemizzanti, che hanno proprietà antinfiammatorie, hanno ridotto significativamente il KYN plasmatico e il rapporto KYN/Trp nei pazienti con insufficienza renale cronica.

Oltre ai disturbi osservati nell'attività della via KYN durante la CKD, il legame tra le complicanze della CKD e i metaboliti del Trp è stato presentato in più studi (Tabella 1). I livelli dei metaboliti KYN sono correlati a sintomi neurologici, eritropoiesi compromessa e struttura eritrocitaria, aterosclerosi, trombosi, iperfibrinolisi e danno osseo durante CKD.

È stato anche discusso un nuovo concetto che collega il percorso KYN e le malattie correlate alla malattia renale cronica. I metaboliti di Trp, in particolare KYNA, sono noti ligandi AhR endogeni. Dato che l'attivazione di AhR media la cardiotossicità e il danno vascolare attraverso fenotipi procoagulanti e proossidanti, gli effetti dell'accumulo di metaboliti KYN sul sistema cardiovascolare nei pazienti con CKD possono essere in parte spiegati dalla modulazione dell'attività di AhR. In un modello animale è stato dimostrato un collegamento tra l'attivazione di AhR e il danno osseo nella malattia renale cronica. È interessante notare che un potenziale ruolo del microbiota intestinale nella degradazione del Trp, nell'attivazione dell'AhR erenela fibrosi è stata recentemente discussa. Anche il disturbo nei fori intestinali può avere un effetto bidirezionalerenefunzioneattenuando le condizioni infiammatorie da un lato e portando a insulino-resistenza, disturbi immunitari e aterosclerosi dall'altro.

Infine, il ruolo di un tipo specifico direneè stata analizzata la terapia sostitutiva nell'abbassamento dei livelli sierici di KYN e dei loro metaboliti. Sebbene sia l'emodialisi che la dialisi peritoneale abbiano dimostrato di diminuire i livelli dei metaboliti del Trp, la loro efficacia sembra essere diversa. Ciò indica che entrambi i tipi di dialisi non ripristinano completamente le anomalie del percorso KYN nei pazienti con CKD e non li proteggono ugualmente da possibili complicanze della CKD. È importante sottolineare che Yilmaz et al. riportato maggiore attività IDO e stress ossidativo nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale rispetto all'emodialisi, che possono avere effetti dannosi sul decorso della malattia renale cronica.

Fig. 3Farmaci che influenzano la via della chinurenina nel rene. Due inibitori IDO—BMS-98620 e 1-metil-d-Trp, nonché inibitori KAT—inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, antagonisti del recettore di tipo 1 dell'angiotensina II, diclofenac e gemfibrozil, sono modulatori recentemente descritti di la via della chinurenina nel rene. IDO indoleamina 2,3 diossigenasi, KAT chinurenina aminotransferasi, KYN chinurenina, KYNA acido chinurenico, Trp triptofano. Creato con BioRender.com

Nefropatia diabetica

Il diabete mellito è la causa predominante di CKD in tutto il mondo. In effetti, circa il 30-40% dei pazienti con diabete svilupperà dmalattia renale diabetica.L'albuminuria rimane un test di screening iniziale per la nefropatia diabetica. L'analisi proteomica, inclusi i metaboliti della via KYN, è uno strumento diagnostico interessante e promettente per questo tipo direnedanno. I primi risultati riguardanti le anomalie nella via KYN nei ratti diabetici indotti da streptozocina sono stati riportati da Smith e Pogson, che hanno osservato un aumento dell'attività di TDO e KZ in cellule epatiche isolate di animali diabetici di 2.5-volte e 3.{ {4}} piega, rispettivamente, suggerendo una maggiore degradazione di Trp in metaboliti KYN. Un altro studio ha riportato che l'XA, che si lega all'insulina, e il QA, che diminuisce la secrezione di proinsulina e sopprime il rilascio di insulina, svolgono un ruolo cruciale nella patogenesi del diabete. È interessante notare che l'espressione di IDO e la sua attività enzimatica sono risultate sovraregolate in isole isolate dall'uomo da IFN-, portando ad un aumento della produzione di KYN. Questi effetti sono stati inibiti da IL-4 e 1-alfa-metil-Trp, un inibitore di IDO. Tuttavia, gli autori si sono concentrati sul tempo di esposizione all'IFN delle isole. Gli effetti a breve termine dell'IFN- possono prevenire il danno citotossico, ma un'esposizione prolungata all'IFN- e la sovrapproduzione di metaboliti Trp possono essere responsabili della distruzione cellulare. Un'opinione simile è stata presentata da Oxen rug, suggerendo che l'infiammazione cronica, coinvolta nella patogenesi di tutti i componenti della sindrome metabolica, incluso il diabete mellito, porta alla "superinduzione" di IDO, così come di TDO, e all'iperattivazione della via KYN.

Nei pazienti diabetici, sono stati rilevati livelli più elevati di KYN, 3-OHKYN e acido xanturenico (XA) sia nel plasma che nelle urine. Tuttavia, i risultati degli studi sulla nefropatia diabetica differiscono a causa della diversità dei gruppi analizzati. In primo luogo, i dati presentati differivano tra i tipi di pazienti diabetici esaminati. L'analisi clinica dei marcatori sierici nei pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2 ha rivelato importanti differenze tra questi gruppi di pazienti. Un aumento significativo dei livelli di Trp e AA è stato osservato nei pazienti con diabete di tipo 1, sebbene le concentrazioni di KYN fossero simili tra i gruppi esaminati. Il livello sierico di KYNA era più alto in entrambi i gruppi diabetici. Gli autori hanno suggerito che la sottoregolazione dell'IDO da parte dell'AA si verifica nel diabete di tipo 1, portando all'elevazione del Trp e alla disregolazione del processo autoimmune. In secondo luogo, si possono osservare risultati diversi in pazienti con vari livelli di albuminuria erenefunzionedeclino. Ad esempio, in un'analisi di 30 pazienti con normoalbuminuria e 55 (33 con velocità di filtrazione glomerulare normale [GFR] e 22 con GFR ridotta) con microalbuminuria di nuova insorgenza dovuta a diabete mellito di tipo 1, i livelli sierici di N-formil KYN erano più bassi in pazienti con microalbuminuria, ma senzarenefunzionedecline. In contrast, Hirayama et al. performed capillary electrophoresis coupled with time-of-flight mass spectrometry to search for serum markers of diabetic nephropathy with a high level of albuminuria (urine albumin-to-creatinine ratio>300mg/g). Tra i 289 metaboliti analizzati, hanno identificato 19 sostanze, tra cui creatinina, acido aspartico, -butyrobetaine, citrullina, dimetilarginina simmetrica, KYN, acido azelaico e acido galattarico che potrebbero distinguere i pazienti con e senza albuminuria. Il livello sierico di KYN era significativamente elevato nei pazienti con nefropatia diabetica e correlava positivamente con il rapporto albumina-creatinina urinaria e negativamente con GFR. Va notato che anche il gruppo di pazienti con alti livelli di albuminuria aveva maggiorirenefunzionedecline, significantly affecting the results presented. Additionally, serum IDO activity was significantly higher in diabetes type 2 patients and closely related to GFR (especially when GFR>60 ml/min/1,73 m2), ma senza alcuna correlazione con l'età del paziente. Inoltre, l'attività di IDO sembrava essere più elevata nel diabete che nei pazienti con glomerulonefrite; tuttavia, era molto inferiore rispetto ai pazienti sottoposti a emodialisi, indicando l'altissima immunizzazione di questo gruppo di pazienti. Inoltre, Oxenkrug ha mostrato livelli sierici elevati di KYN, KYNA e XA nei pazienti diabetici, indicando il loro possibile utilizzo come biomarcatori diabetici. Nei pazienti con CKD causata da diabete mellito, i livelli plasmatici di Trp sono inversamente correlati agli stadi di CKD, mentre KYN, KYNA e QA si correlano positivamente con la gravità della malattia e una minorerenefiltrazione. Né TNF- né IL-6 sono correlati al rapporto KYN/Trp, ma il TNF- è associato al livello KYN, indicando l'attivazione del sistema infiammatorio nella nefropatia diabetica. Sebbene sia stato dimostrato che Trp e il rapporto KYN/Trp siano associati all'albuminuria, è stato dimostrato che solo il rapporto KYN/Trp è in grado di predire la risposta ai farmaci che abbassano i livelli di albuminuria neidiabeticorenemalattia.

Oltre ai test del siero, sono stati riportati risultati interessanti in un'analisi delle urine nei pazienti con diabete di tipo 2. Un profilo proteico di campioni di urina mattutina testati mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa ha rivelato una diminuzione delle concentrazioni di Trp e KYNA nelle urine e livelli più elevati di KYN nei pazienti diabetici, probabilmente in parte a causa dei diversi GFR e della minore filtrazione di questi metaboliti. Inoltre, è stata riscontrata un'elevata escrezione urinaria di XA in pazienti con prediabete e diabete di tipo 2. Elevate concentrazioni di KYN, KYNA, XA e QA nelle urine e un elevato rapporto KYN/Trp sono presenti anche in pazienti con sindrome metabolica, in particolare quelli sotto i 60 anni di età.

Danno renale acuto (AKI)

L'AKI è un problema clinico molto comune, soprattutto nei pazienti ospedalizzati, che colpisce il 57,3% dei pazienti nelle unità di terapia intensiva. La mortalità per AKI è stimata al 26,9% e aumenta fino al 55,3% tra i pazienti che necessitanoreneterapia sostitutiva. In generale, la prevenzione e il trattamento dell'AKI dipendono fortemente dai fattori responsabilirenedanno. A causa di sintomi non specifici e di diversi parametri clinici che definiscono l'AKI, una diagnosi appropriata può essere ritardata, il che può portare a irreversibilitàrenedannoEMRC.Il marcatore di laboratorio standard utilizzato per monitorare la funzionalità renale, ovvero la creatinina sierica, è inutile nei pazienti anziani o malnutriti così come nei pazienti in rapido declinofunzione renale. A causa dei risultati inconcludenti degli studi inACImodelli animali e la non disponibilità della maggior parte dei potenziali biomarcatori AKI nella pratica clinica, la ricerca di altri indicatori AKI è cruciale. Sebbene sia stato analizzato il coinvolgimento della via KYN nell'AKI, la maggior parte dei dati proviene da studi su animali e da diversi modelli animali diACIpuò portare a diverse conclusioni.

L'AKI immuno-mediato e tossico rimane il modello più comune di AKI. Saito et al. ha dimostrato che i gerbilli sottoposti a danno multiorgano indotto dal mitogeno di pokeweed manifestano un aumento dell'attività renale di IDO, della concentrazione sierica di KYN e livelli più elevati di QA sierico e urinario, mentre l'attività di altri enzimi nelrene, come KMO, KZ, KAT e HAAO, non sono cambiate in modo significativo. D'altra parte, Zheng et al. mostrato megliorenefunzionee ridotto danno tubulare e infiltrazione di macrofagi nei topi KMOnull dopo danno da ischemia-riperfusione renale. Nell'AKI indotto da cisplatino nei topi C57BL/6, è stato dimostrato che la galectina 3 espressa sulle cellule dendritiche renali protegge darenedannopromuovendo l'attivazione dipendente dal recettore Toll-2-di IDO e la via KYN nelle cellule dendritiche renali. Inoltre, maggiore espansione di Tregs in feritireniè stato trovato, indicando un meccanismo interessante di AKI indotto da cisplatino così come altri potenziali metodi di immuno-mediatareneinfortunioprevenzione.

Zgoda-Pols et al. ha dimostrato che le concentrazioni sieriche di KYN e KYNA erano significativamente elevate in un modello di topi con AKI tossicorenedannocausata dall'agonista nicotinico SCH 900424. Allo stesso modo, livelli sierici elevati di KYN sono stati riportati nell'AKI indotto dal glicerolo nei ratti, che probabilmente ha portato all'elevazione di KYNA, poiché l'attività delle proteine ​​associate alla resistenza multifarmaco, note per essere bloccate da KYNA, è stata inibita . Nell'AKI indotto dalla gentamicina nei ratti, è stato riscontrato un livello di Trp urinario più elevato, mentre la concentrazione di KYNA nelle urine è diminuita, il che può essere in parte correlato alla compromissione della funzionalità renale e a una minore velocità di filtrazione di KYNA. KYNA è stato anche identificato come un biomarcatore di AKI causato dall'acido aristocolico e dal cloruro di mercurio. Nonostante i dati limitati, KYNA può essere considerato un agente nefroprotettivo. Nell'AKI da ischemia-riperfusione nei ratti, KYNA, insieme a ketamina e solfato di magnesio, ha dimostrato di attenuare l'insufficienza renale e lo stress ossidativo. È stato anche dimostrato che KYNA previene l'AKI nei ratti esposti a colpi di calore.

Contrariamente agli studi sugli animali, i dati sul significato del percorso KYN nell'AKI negli esseri umani sono limitati a causa di considerazioni etiche. Interessanti risultati riguardanti il ​​percorso KYN in contrasto con la nefropatia sono stati pubblicati da Reichetzeder et al.. In uno studio prospettico di coorte, 245 pazienti sono stati seguiti per 120 giorni dopo la somministrazione del mezzo di contrasto durante l'angiografia coronarica. Sebbene i livelli sierici di KYN prima dell'intervento non fossero correlati a un rischio più elevato di AKI, la concentrazione di KYN era significativamente associata afunzione renalecompromissione dell'osservazione a lungo termine. D'altra parte, tra i pazienti critici con AKI, Trp urinario, KYN, AA, concentrazione di serotonina e rapporto KYN/Trp erano significativamente più bassi in un gruppo con ritardo/non recuperofunzione renale, sebbene sia stato osservato un alto livello urinario di KYNA. Inoltre, KYNA è stato associato a uno stadio AKI più elevato, a una durata AKI più lunga, alla necessità di terapia renale sostitutiva e a 30-mortalità giornaliera. Allo stesso modo, Dąbrowski et al. hanno osservato livelli plasmatici elevati di KYNA nei pazienti con shock settico con AKI essere strettamente associati agli esiti e prevedere una mortalità più elevata.

Glomerulonefrite

La glomerulonefrite è una delle cause più comuni di CKD. L'attivazione del complemento e l'infiammazione cronica che porta alla fibrosi tissutale sono meccanismi cruciali della lesione glomerulare. In molti casi, la causa del danno glomerulare non può essere stabilita e il processo patogenetico è irreversibile, nonostante l'uso di farmaci immunosoppressori ad ampio spettro. Nuovi bersagli glomerulari possono aiutare a migliorare gli approcci diagnostici e terapeutici, insieme arenebiopsia e marcatori sierologici disponibili, come gli anticorpi del recettore della fosfolipasi A2 nella nefropatia membranosa. Aumento dei livelli sierici di KYN in pazienti con glomerulonefrite e normalirene funzioneè stato segnalato; contemporaneamente è stata osservata un'elevata concentrazione di neopterina, suggerendo il coinvolgimento del sistema immunologico nell'attivazione della via KYN. Nelle cellule mesangiali in coltura, Yoshimura et al. ha dimostrato che AA e 3-OHKYN sopprimono la proliferazione, ma QA e KYN la promuovono, sebbene non a concentrazioni più elevate. In un modello animale di nefropatia da immunoglobulina A (IgA), Yang et al. hanno scoperto che l'inibitore IDO 1-metil-Trp somministrato per via intraperitoneale aumentava il danno renale e l'accumulo di IgA nei glomeruli e aumentava l'espressione di Th/Treg e il rilascio di citochine. Al contrario, l'agonista IDO ISS-ODN ha ridotto significativamente il danno del tessuto renale e l'accumulo di IgA, così come le citochine mediate da Th17-, cambiamenti in un modello di nefropatia da IgA. Negli esseri umani con nefropatia IgA comprovata da biopsia, l'AA urinario è correlato in modo significativo con la proteinuria, rendendolo un potenziale biomarcatore non invasivo della gravità della proteinuria.

È stato anche discusso il coinvolgimento di KYN nella glomerulonefrite mesangioproliferativa. In un modello animale di glomerulonefrite semilunare e nefrite sierica nefrotossica, Hou et al. osservato un aumento dell'attività IDO (mediante il rapporto KYN/Trp) nel siero e nel tessuto renale e l'espressione del gene IDO sovraregolata nei glomeruli e nelle cellule epiteliali tubulari. Inoltre, il 1-metil-Trp ha aumentato la formazione della mezzaluna glomerulare, l'infiltrazione dei macrofagi e la proliferazione delle cellule intrarenali, stimolando in modo significativo

progressione della nefrite. Allo stesso modo, alti livelli sierici di KYN con ridotte concentrazioni di Trp sono stati trovati in pazienti con vasculite associata ad anticorpi citoplasmatici antineutrofili, una delle cause della glomerulonefrite rapidamente progressiva con formazione di mezzaluna. In un modello di glomerulonefrite autoimmune nei ratti Wistar-Kyoto, è stato dimostrato che un modello di glomerulonefrite della membrana basale anti-glomerulare, 3-OHAA e 3-OH KYNA riduce il danno glomerulare e l'infiltrazione di cellule infiammatorie, diminuisce la proteinuria emigliorarerenefunzione. Questi studi forniscono prove significative del coinvolgimento del percorso KYN nella patogenesi della glomerulonefrite; tuttavia, mancano molti dati, soprattutto per quanto riguarda la nefropatia membranosa immuno-mediata o la glomerulosclerosi focale segmentaria, che sono disturbi con manifestazioni cliniche gravi, sensibilità variabile all'immunosoppressione e prognosi incerta.

Trapianto di rene

Il trapianto di rene rimane la migliore forma di terapia sostitutiva del rene per l'insufficienza renale cronica. Un sostanziale aumento della qualità della vita e della sopravvivenza doporenetrapiantorispetto ai pazienti in emodialisi è stato ripetutamente dimostrato. Tuttavia, va notato che un aumento del rischio di infezioni opportunistiche e tumori dovuto alla terapia immunosoppressiva può limitare i benefici in alcuni pazienti. Un altro problema cruciale èrenetrapiantorigetto a causa di immunosoppressione insufficiente, infezioni opportunistiche ricorrenti e recidiva di primariorenemalattia. Ciò evidenzia la necessità di cercare nuovi marcatori sierologici, derivati ​​​​dalle urine e istologici per prevedere i risultati dopo il trapianto di rene. Poiché l'attività del pathway KYN è regolata dal sistema immunologico, è un obiettivo interessante per monitorare la funzione del trapianto renale. Ad esempio, Myśliwiec et al. hanno osservato concentrazioni più elevate di livelli plasmatici di metabolita KYN nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, sebbene inferiori rispetto ai pazienti in emodialisi. Nonostante una correlazione negativa tra Trp e concentrazione di creatinina, in questi pazienti è stata trovata una correlazione positiva tra Trp e GFR, mostrando una maggiore degradazione di Trp quandorenefunzionedeteriora. Inoltre, questo studio ha dimostrato che il trapianto di rene ha ridotto significativamente i livelli di KYN rispetto ai pazienti con insufficienza renale cronica. Risultati simili sono stati riportati da Lahdou et al., che hanno osservato una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di KYN nei pazienti doporenetrapianto. Inoltre, è stato dimostrato che un aumento dei livelli di KYN dopo il trapianto predice il rigetto acuto del trapianto renale, ma tale aumento primarenel'impianto non ha alcun ruolo inrene funzionepredizione. Allo stesso modo, Holmes et al. riportato livelli significativamente elevati di KYN sierico in pazienti con rigetto acuto del trapianto o durante infezione virale o batterica. Sebbene la concentrazione di KYN sembri non essere correlata alla concentrazione di creatinina e non sia influenzata dalla terapia con corticosteroidi, in un'analisi retrospettiva, è stato dimostrato che KYN è un marcatore efficace di rigetto renale acuto insieme ai livelli di creatinina sierica. Poiché l'attivazione dell'IDO da parte dell'IFN riduce il Trp e sopprime l'immunità mediata dalle cellule T, il possibile ruolo dell'IDO nel controllo del trapianto renale è stato analizzato da Brandacher et al.. È stato osservato un elevato rapporto KYN/Trp inrene trapiantopazienti, sebbene il rapporto KYN/Trp sierico e urinario fosse notevolmente aumentato nel rigetto del trapianto. È importante sottolineare che l'immunocolorazione IDO più elevata è stata rilevata nei rifiuti respintirenebiopsie, specialmente nelle cellule epiteliali tubulari. Sulla base di un follow-up di 2- anni, VavrincovaYaghi et al. hanno osservato che i rapporti KYN/Trp sia sierici che urinari possono essere utili per il monitoraggio della funzione del trapianto a lungo termine. Inrenebiopsie eseguite dopo 2 anni in pazienti con precedente rigetto acuto, borderline o cronico dell'allotrapianto, l'IDO è stato riscontrato principalmente nelle cellule infiammatorie e nei glomeruli, in correlazione con i reperti sierici e urinari. In un altro studio condotto da de Vries et al., il siero 3-OHKYN era il più forte predittore di fallimento del trapianto e mortalità del paziente, e Minović et al. riportato un aumento del rischio di morte dovuto a cancro o infezioni oltre alla relazione tra 3-OHKYN e mortalità per tutte le cause del ricevente di rene trapiantato.

La correlazione tra le infezioni virali doporenetrapianto e il percorso KYN è stato analizzato in uno studio di Sadeghi et al.. Contrariamente al poliomavirus BK, l'infezione da citomegalovirus era fortemente associata a concentrazioni plasmatiche più elevate di KYN e QA, nonché alla gravità della malattia. Per aiutare a distinguere tra rigetto acuto del trapianto e grave infezione, Dharnidharka et al. ha condotto uno studio su 29 bambini che hanno ricevuto arenetrapianto in 1 anno di osservazione; sebbene il rapporto sierico KYN/Trp fosse significativamente più alto in coloro che avevano avuto un rigetto acuto del trapianto, i livelli di CD4-ATP nel sangue periferico erano utili nella diagnosi differenziale, perché erano più bassi nel gruppo con infezioni. Inoltre, Kaden et al. ha mostrato livelli plasmatici più elevati di KYN inrenericeventi del trapianto con infezione da citomegalovirus e sua relazione con la gravità della malattia.

Contrariamente ai risultati precedenti, ci sono alcuni dati che contestano la connessione tra il percorso KYN e il rigetto del trapianto. In uno studio retrospettivo che ha coinvolto 307renericeventi del trapianto, non è stata osservata alcuna associazione tra concentrazione di KYN e malattia renale primaria, rigetto del trapianto o sopravvivenza. Indipendentemente da ciò, i livelli di KYN pre-trapianto erano più alti nei pazienti positivi agli anticorpi reattivi al pannello e in quelli che attendevano più a lungo in una lista di trapianti. D'altra parte, una minore concentrazione di KYN pretrapianto era correlata a una più rapida occorrenza della funzione dell'innesto. Sebbene i risultati di questo studio indichino il legame tra il percorso KYN e lo stato di immunizzazione dei pazienti primarenetrapianto, lo studio è stato condotto con l'uso di un metodo fotometrico per quantificare i livelli di KYN e non con la cromatografia liquida ad alta sensibilità ad alte prestazioni o la cromatografia liquida-spettrometria di massa, come nella maggior parte degli studi, che può essere un'importante limitazione di questo rapporto.

Chiedi di più: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501