La lamivudina migliora il declino cognitivo nei topi SAMP8: integrazione nella valutazione farmacologica in vivo e farmacologia di rete Ⅱ

3|RISULTATI

3.1|3TC inverte la perdita di peso corporeo causata dall'invecchiamento e migliora il punteggio di senescenza

Le variazioni di peso corporeo dei topi in diversi gruppi sperimentali sono mostrate nella Figura 1D. I risultati hanno mostrato che tutti i topi hanno guadagnato peso corporeo in 4 settimane. Con una dieta standard, i topi SAMP8 trattati con 3TC hanno guadagnato peso più velocemente rispetto a quelli trattati con veicoli. I risultati dei punteggi di senescenza prima e dopo i trattamenti di 3TC o veicolo hanno mostrato che i punteggi medi di senescenza dei topi SAMP8 erano relativamente più alti, mentre la tendenza invertita è stata raggiunta dal trattamento 3TC (Figura 1E). I risultati dei punteggi relativi alla senescenza di ciascun gruppo di topi raccolti l'ultimo giorno dell'esperimento hanno mostrato che i topi SAMP8 trattati con 3TC hanno mostrato miglioramenti significativi in ​​diversi punteggi di senescenza, inclusa la lucentezza della pelle (p <0. 01, t=3.901), l'opacità corneale (p < 0.01, t=4.753) e l'ulcera della cornea (p < 0.05 , t=6.125) (tabella supplementare S1).

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3.2|3TC migliora il declino cognitivo dei topi SAMP8

I test del labirinto acquatico Morris sono stati eseguiti per valutare ileffetti cognitividi 3TC (Figura 2). I risultati delle traiettorie e degli esperimenti di navigazione direzionale per cinque giorni consecutivi hanno dimostrato che i topi SAMR1 hanno mostrato latenze di fuga significativamente inferiori rispetto a quelle dei topi SAMP8 (p <0.05, t=3. 194) (Figura 2A–B). Tuttavia, il terzo e il quinto giorno, le latenze di fuga dei topi SAMP8 trattati con 3TC erano significativamente più brevi rispetto a quei topi SAMP8 trattati con veicolo (p <0,05, t=3.115), mentre nessuna statistica significato è stato rivelato rispetto al gruppo SAMR1. Sebbene la velocità di nuoto dei topi SAMP8 trattati con 3TC il primo giorno fosse significativamente più veloce di quella degli altri due gruppi, non è stata rilevata alcuna differenza significativa tra i tre gruppi sperimentali nei successivi 4 giorni degli esperimenti (Figura 2C).

I risultati delle prove della sonda e la traiettoria del sesto giorno hanno mostrato che sia il gruppo SAMP8 trattato con SAMR1 che quello con 3TC hanno trascorso più tempo nel quadrante target rispetto al gruppo SAMP8 trattato con veicolo (p < 0.{{ 19}}5, t=4.512; Figura 2D–E). Inoltre, il numero di incroci era anche maggiore sia nei topi SAMR1 che nel gruppo SAMP8 trattato con 3TC rispetto a quello nel gruppo SAMP8 trattato con veicolo, con una differenza statisticamente significativa rivelata tra i gruppi con e senza il trattamento di 3TC (p < 0.05, t=5.79; Figura 2F). Il gruppo SAMP8 trattato con veicolo ha mostrato le latenze più elevate per trovare la piattaforma sott'acqua tra tutti i gruppi con una differenza statisticamente significativa rivelata tra i gruppi trattati e non trattati con 3TC (p <0,05, t=4.415; Figura 2G).

FIGURA 2 Gli effetti del trattamento 3TC sui miglioramenti del declino cognitivo nei topi SAMP8. (A) Mappa della traiettoria dei topi dopo essere entrati in acqua dal secondo quadrante durante il test di navigazione di posizionamento il 5° giorno. (B) Fuga dalla latenza nell'esperimento di navigazione di posizionamento per ogni gruppo. (C) Velocità di nuoto dei topi in ciascun gruppo nei test comportamentali. (D) Mappa della traiettoria dei topi nell'esperimento di esplorazione spaziale. (E) Percentuale del tempo totale trascorso nel quadrante target durante le prove della sonda in ciascun gruppo. (F) Il numero di volte in cui i topi hanno attraversato la piattaforma in ciascun gruppo nelle prove della sonda. (G) Tempo di fuga per raggiungere il bersaglio. I dati sono presentati come media ± SD. Test t di Student: *p < 0.05, **p < 0.01 e ***p < 0.001. ns: nessuna significatività statistica. Gli asterischi neri o "ns" rappresentano un confronto con il gruppo di veicoli SAMR1 plus. Gli asterischi rossi o "ns" rappresentano un confronto con il gruppo di veicoli SAMP8 plus. Ogni gruppo era composto da un minimo di otto animali

3.3|Geni target di 3TC rivelati dalla PCR quantitativa in tempo reale

Precedenti studi hanno dimostrato che 3TC può ridurre i segnali di risposta SASP e IFN-I alle cellule muscolari lisce dei topi anziani, ma non vi è alcuna relazione sui geni associati alla malattia degenerativa neurologica nel tessuto cerebrale. Per esplorare l'effetto del 3TC sul cervello dei topi, abbiamo studiato l'espressione di dieci geni candidati di interesse nell'ippocampo e nella corteccia dei topi utilizzando la PCR quantitativa in tempo reale. Nell'ippocampo (Figura 3A), i geni significativamente up-regolati per l'invecchiamento (gruppi di SAMR1 vs SAMP8 trattati con veicolo) includevano un gene correlato al trasposone (L1-ORF1, p < 0. 05), tre geni di risposta IFN-I (Ifna, Irf7 e Oas1, p < {{20}}.05), due geni correlati all'AD (PS{ {19}} e APP, p < 0.01) e tre geni SASP rappresentativi (Il6, Mmp3 e Pai1, p < 0.01), mentre il numero significativamente inferiore -i geni regolati per il trattamento con 3TC (gruppi di SAMP8 trattati con veicolo rispetto a SAMP8 trattati con 3TC) includevano un gene correlato al trasposone (L1-ORF2, p < 0,05), due geni di risposta IFN-I (Ifna e Oas1, p <0,001) e tre geni SASP rappresentativi (Il6, Mmp3 e Pai1, p <0,01). Risultati simili sono stati ottenuti nella corteccia, sebbene l'up-regulation del gene correlato all'AD fosse diminuita dal trattamento di 3TC nella corteccia rispetto all'ippocampo (p <0,05; Figura 3B).

3.4|3TC attenua le anomalie morfologiche e la perdita di neuroni nell'ippocampo dei topi SAMP8 indotti dall'invecchiamento

Abbiamo applicato entrambi i metodi di colorazione H & E e Nissl per studiare i cambiamenti morfologici causati dal 3TC nell'ippocampo, che era l'area chiave della cognizione e della memoria. Rispetto al gruppo di SAMR1 trattato con un veicolo, il gruppo di SAMP8 trattato con un veicolo ha mostrato un aumento del tasso di clearance dei neuroni ippocampali, disposizione delle cellule leggermente disordinata, concentrazione nucleare riscontrata in alcuni neuroni e lieve edema ippocampale. Questi danni sono stati migliorati nei gruppi trattati con 3TC (Figura 4A). Le perdite di cellule neuronali vitali Nissl-positive con tipico cambiamento neuropatologico sono state osservate nel gruppo SAMP8 basato sulla colorazione Nissl, mentre queste modifiche sono state parzialmente invertite nel gruppo di SAMP8 trattato con 3TC (Figura 4B-C). La morte dei neuroni nell'ippocampo è stata rilevata anche mediante colorazione TUNEL con la quantità maggiore e minore di cellule TUNEL-positive (verde) osservate rispettivamente nel gruppo di SAMP8 trattato con veicolo e nel gruppo SAMR1 trattato con veicolo, mentre il gruppo di SAMP8 trattato con 3TC è stato rivelato significativamente inferiore rispetto al gruppo di SAMP8 trattato con veicolo (Figura 4D-E).

3.5|Obiettivi putativi di 3TC

L'analisi della farmacologia di rete ha rivelato un totale di 269 proteine ​​​​come obiettivi previsti per 3TC con 164 identificati dal database Pharmmapper e 105 dal database ChEMBL, rispettivamente (Tabella Supplementare S3). La rete PPI è stata costruita sulla base dei geni bersaglio di 3TC utilizzando il database String con un totale di 32 nodi principali nella rete identificati come obiettivi chiave di 3TC nei topi SAMP8 (Figura 5A). Abbiamo usato String 9.1 per imitare le interazioni tra le principali proteine ​​bersaglio di 3TC per identificare tre gruppi di proteine ​​con funzioni simili (Figura 5B).

3.6|Analisi di arricchimento delle reti target chiave 3TC

3.6.1|VAI Analisi

L'analisi dell'arricchimento GO dei geni bersaglio identificati durante il trattamento di 3TC utilizzando STRING ha rivelato un totale di 550 processi biologici con p <0.05 (Figura 6A; Tabella supplementare S4), come il risposta all'acido chimico, la risposta alle specie reattive dell'ossigeno e la regolazione negativa del processo apoptotico. L'analisi GO ha anche identificato un totale di 23 componenti cellulari con p <0, 01, come il sistema endomembrana, la vescicola citoplasmatica, la vescicola, la parte citoplasmatica e la parte della membrana plasmatica (Tabella supplementare S5), mentre un totale di 69 funzioni molecolari identificate da Le analisi GO sono state raggruppate in un totale di 19 categorie (tabella supplementare S6). Valeva la pena notare che il termine di legame alla proteina tau, a cui si pensava fosse collegatoIl morbo di Alzheimer, ha mostrato una relazione significativa con 3TC (p < 0.05).

3.6.2|Vie metaboliche delle reti bersaglio 3TC

Un totale di 109 percorsi di trattamento significativi sono stati vagliati dall'analisi KEGG (p <0.05; Figura 6B; Tabella supplementare S7) con molti percorsi associati ai tumori, incluso il percorsi nel cancro, cancerogenesi chimica, cancro alla prostata, proteoglicani nel cancro e microRNA nel cancro. Tre percorsi rivelati essere correlati a neuroinfiammazione, morte cellulare e trasduzione del segnale neuronale includevano la segnalazione degli estrogeni (p < 0.0001), il fosfoinositide 3- chinasi e la protein chinasi B (PI3K/Akt) (p < 0,0001) e le vie di segnalazione dell'interazione ligando-recettore neuroattivo (p < 0,001).27-29

3.6.3|Modalità vincolante

Sono stati eseguiti studi di docking tra 3TC e tre potenziali bersagli selezionati, ovvero EGFR che rappresenta la via di segnalazione degli estrogeni, AKT1 che rappresenta la via di segnalazione P13K/Akt e ADRB2 che rappresenta la via di segnalazione dell'interazione ligando-recettore neuroattivo. I risultati dell'analisi della modalità di legame hanno mostrato (Figura 6C) che i residui di amminoacidi Thr854, Asn842, Arg841 e Glu762 della proteina recettore EGFR interagivano con piccole molecole di ligandi 3TC per formare legami idrogeno, mentre i residui di amminoacidi Lys55, Val40, Ala53, Met111, Val158, Asn114, Leu168, Ser155, Asp169, Lys153, Asn156s e Gly35 hanno formato interazioni idrofobiche con piccole molecole del ligando 3TC. I residui di amminoacidi Asp292, Glu191, His194, Glu198s e Thr195 della proteina recettore AKT1 formavano un'interazione di legame idrogeno con 3TC, mentre i residui di amminoacidi Phe179, Leu295, Glu198 e Lys179 formavano un'interazione idrofobica con 3TC. I residui amminoacidici Asp331 e Phe332 di ADRB2 hanno interagito con 3TC per formare un legame idrogeno, mentre i residui amminoacidici Phe336, Ala335, Val54, Ala57, Ile58, Leu64, Asn69, Ile72 e Pro330 di ABRB2 hanno formato un'interazione idrofobica con 3TC. Questi risultati degli studi di docking hanno fornito la prova del legame della 3TC ai suoi bersagli, che era importante per comprendere il meccanismo di azione del farmaco. Abbiamo inoltre condotto esperimenti in vitro per verificare i risultati dell'analisi bioinformatica

FIGURA 3 Effetti del trattamento con 3TC sulle espressioni dei geni candidati nei tessuti cerebrali del topo. I topi sono stati trattati con veicolo o 3TC ininterrottamente per 4 settimane. Per tutte le condizioni, l'espressione di L1-ORF1 e L1-ORF2, tre geni rappresentativi della risposta IFN-I (Ifna, Irf7 e Oas1), dueGeni correlati alla malattia di Alzheimer(PS{{0}} e APP) e tre geni SASP rappresentativi (Il6, Mmp3 e Pai1) nell'ippocampo (A) e nella corteccia (B) sono stati valutati mediante PCR quantitativa in tempo reale con il profilo di espressione dei geni mostrati nell'istogramma. Test t di Student: *p < 0.05, **p < 0,01 e ***p < 0,001. ns: nessuna significatività statistica. Gli asterischi neri o "ns" rappresentano un confronto con il gruppo di veicoli SAMR1 plus. Gli asterischi rossi o "ns" rappresentano un confronto con il gruppo di veicoli SAMP8 plus.

3.7|3TC protegge le cellule HT22 dalla citotossicità indotta da FA regolando una varietà di molecole

Per esplorare gli effetti del 3TC come inibitore della trascrittasi inversa sui neuroni senescenti in vitro, abbiamo indotto la senescenza nelle cellule HT22 con FA. I risultati hanno mostrato che LINE -1 è stato attivato nei neuroni senescenti e questa tendenza è stata invertita da 3TC (Figura 7A-B). Inoltre, 3TC ha mostrato un effetto antagonistico sulla morte cellulare indotta da FA (Figura 7C). Come previsto, la stimolazione delle cellule TH22 con FA per 24 ore ha determinato una significativa inibizione dell'espressione di EGFR, p-AKT1 e ADRB2 (p <0.001), rispetto al controllo non trattato , mentre il co-trattamento con 3TC ha portato a un'espressione significativamente aumentata di EGFR, p-AKT1 e ADRB2 indotti da FA (p <0,001; Figura 7D, E).

4|DISCUSSIONE

Il declino cognitivo, in particolare la perdita di memoria, è solitamente associato all'invecchiamento naturale. ILeffetti dell'invecchiamentosono particolarmente pronunciati nella corteccia prefrontale e nell'ippocampo, le aree del cervello che sono criticamente coinvolte nella cognizione e nell'umore.30 I topi SAMP8 sono stati derivati ​​dalla linea SAM-P/2 come modello murino di demenza che invecchia rapidamente. Uno studio precedente ha mostrato che i topi SAMP8 mostravano un declino cognitivo correlato all'età con una breve durata della vita, mostrando deficit progressivi di apprendimento e memoria, nonché segni neuropatologici della demenza nella corteccia prefrontale e nell'ippocampo.31 La durata della vita dei topi SAMP8 è quasi la metà di quella di SAMR1, che sono stati utilizzati come controlli per il SAMP8.32 Nel nostro studio, i topi SAMP8 sono stati selezionati come modello animale ideale per studiare il declino della funzione cognitiva durante l'invecchiamento, con i topi omologhi SAMR1 a sviluppo normale utilizzati come anti- gruppo di controllo della senescenza

FIGURA {{0}}TC riduce il danno neuronale nell'ippocampo dei topi SAMP8. (A) Microfotografie di sezioni di ippocampo colorate con H ed E per ciascun gruppo di topi (barra=50 μm). Le frecce nere segnano i nuclei concentrati e le frecce blu segnano le aree in cui i neuroni sono gravemente persi e disordinati. (B) Identificazione della sopravvivenza neuronale mediante colorazione di Nissl nell'ippocampo (bar=20 μm). (C) La quantità di cellule neuronali sane in ciascun campo visivo con corpi di Nissl densamente colorati. (D) Immagini di cellule apoptotiche contrassegnate dal saggio TUNEL (verde) in ciascun gruppo di topi (barra=20 μm). (E) Quantificazione delle cellule TUNEL positive in ciascun campo visivo. I dati sono presentati come media ± SD. Test t di Student: ***p < 0,001. Gli asterischi neri rappresentano un confronto con il gruppo di veicoli SAMR1 plus. Gli asterischi rossi rappresentano un confronto con il gruppo di veicoli SAMP8 plus.

L'invecchiamento di solito porta il corpo a perdere peso a causa di deperimento osseo, atrofia muscolare e disfunzione del sistema digestivo.33 I nostri risultati hanno mostrato che 3TC ha parzialmente alleviato la tendenza alla perdita di peso. Rispetto ai topi non trattati, i topi SAMP8 trattati con 3TC hanno mostrato una tendenza ad aumentare il loro peso corporeo con l'età. Questi risultati sono coerenti con quelli riportati in precedenza, suggerendo che 3TC migliora la salute del corpo dei topi.34 ​​Al fine di valutare oggettivamente e accuratamente gli effetti del trattamento 3TC sul miglioramento dellacaratteristiche di invecchiamentodei topi, abbiamo registrato i punteggi di senescenza durante il trattamento. I nostri risultati hanno mostrato che con l'aumento del tempo di trattamento 3TC, i topi SAMP8 hanno mostrato una tendenza a rallentare l'invecchiamento. In particolare, il trattamento di 3TC ha svolto un ruolo significativo nel migliorare la lucentezza della pelle, l'opacità corneale e l'ulcera della cornea causata dall'invecchiamento nei topi SAMP8. Questi risultati suggeriscono che il bersaglio anti-senescenza di 3TC esiste sulla pelle e sui tessuti corneali. Precedenti studi hanno confermato che L1 è stato utilizzato come bersaglio per migliorare le malattie degenerative causate dall'invecchiamento, mentre gli inibitori della trascrittasi inversa, incluso 3TC, sono stati utilizzati come inibitori trasponibili di L1.13 Ad oggi, il meccanismo molecolare del ruolo di L1 nel sistema nervoso e il possibilità di trattare malattie legate al sistema nervoso come l'AD regolando L1 non sono state spiegate in modo convincente. Inoltre, gli studi hanno suggerito che la ricombinazione genetica nel gene APP potrebbe essere un evento chiave nella patogenesi dell'AD sporadico, che è un tipo di demenza. richiedono attività di trascrittasi inversa delle funzioni proteiche. Pertanto, gli inibitori della trascrittasi inversa come il 3TC possono svolgere un ruolo nella prevenzione e nel trattamento dell'AD che causa il declino cognitivo. Questa speculazione è stata confermata dai nostri risultati degli esperimenti sul labirinto acquatico Morris che studiano gli effetti del 3TC sulle capacità cognitive nei topi SAMP8.

FIGURA 7 Esperimenti in vitro hanno confermato le molecole chiave di 3TC contro la degenerazione neuronale. La senescenza delle cellule HT22 dei neuroni di topo è indotta dalla formaldeide (FA). (A) Rilevamento dell'immunofluorescenza di LINE -1 ORF1p nei gruppi di controllo, FA e FA più 3TC (bar=20 μm). (B) Quantificazione dell'analisi di immunofluorescenza in (A). (C) Quantificazione dei neuroni sopravvissuti per campo ×400 in vari gruppi. (D) EGFR, p-AKT1 e ADRB2 sono stati rilevati dall'analisi Western blot. (E) Quantificazione dell'analisi Western blot in (D). Test t di Student: ***p < 0,001. Gli asterischi neri rappresentano un confronto con il gruppo di controllo. Gli asterischi rossi rappresentano un confronto con il gruppo FA

I nostri risultati dei test del labirinto acquatico Morris hanno mostrato che dopo 5 giorni di allenamento di nuoto, i topi SAMP8 che avevano assunto 3TC per via orale erano in grado di trovare la piattaforma nascosta più velocemente rispetto ai topi SAMP8 non trattati. Considerando che i topi trattati con 3TC mostravano un peso corporeo maggiore, che può essere correlato al numero di muscoli scheletrici, abbiamo registrato la velocità di nuoto di ciascun gruppo di topi per eliminare l'effetto della forza muscolare. Sebbene i topi che assumevano 3TC nuotassero più velocemente degli altri gruppi il primo giorno di allenamento per il nuoto, la differenza non persisteva nei successivi 4 giorni. Pertanto, escludiamo l'influenza della forza muscolare sui risultati dei test del labirinto d'acqua. Allo stesso modo, i risultati dell'esperimento di esplorazione spaziale del 6° giorno hanno dimostrato che i topi SAMP8 trattati con 3TC hanno mostrato una tendenza a trovare la piattaforma originale più attivamente rispetto ai topi non trattati. Questi risultati suggeriscono che il trattamento con 3TC migliora il declino cognitivo e della memoria causato dall'invecchiamento nei topi SAMP8. Per esplorare i potenziali meccanismi molecolari del 3TC che migliorano l'invecchiamento cerebrale, abbiamo applicato la PCR quantitativa in tempo reale per misurare i livelli di mRNA dei geni candidati nei tessuti ippocampali e corticali di ciascun gruppo di topi. I nostri risultati hanno suggerito che il trattamento con 3TC ha inibito L1 indotto dall'invecchiamento nel cervello e ha diminuito l'espressione di geni correlati a IFN, SASP e AD, indicando che le vie del segnale attivate dall'invecchiamento sono state soppresse dal trattamento con 3TC. I nostri risultati suggeriscono che 3TC può migliorare l'intelligenza e i fenotipi dell'invecchiamento inibendo la trasposizione L1 per migliorare in ultima analisi l'infiammazione cronica nel cervello causata dall'invecchiamento. Notiamo che sono necessari ulteriori studi per fornire un forte supporto a questi meccanismi molecolari di miglioramento dell'invecchiamento cerebrale mediante il trattamento 3TC rivelato in questo studio. Attualmente, la ricerca sul meccanismo farmacologico degli inibitori della trascrittasi inversa sulle cellule nervose è in corso nel nostro laboratorio utilizzando modelli di cellule gliali e neuronali di invecchiamento in vitro.

I nostri risultati degli esperimenti di colorazione HE e Nissl hanno indicato che 3TC ha rimediato alla perdita di neuroni nell'ippocampo causata dainvecchiamento, migliorando infine la neurodegenerazione salvando i neuroni dalla morte. Inoltre, abbiamo osservato più cellule apoptotiche nell'ippocampo dei topi SAMP8 rispetto ai topi SAMR1. I nostri risultati hanno inoltre dimostrato che il trattamento con 3TC ha ridotto significativamente il numero di cellule apoptotiche, probabilmente a causa dell'effetto diretto di 3TC sulle proteine ​​​​correlate al percorso apoptotico o su altre molecole a monte.

L'apprendimento e la memoria sono importanti capacità cognitive che coinvolgono una complessa rete di regioni cerebrali funzionali che lavorano insieme per gestire ed elaborare le informazioni. Pertanto, tutti i composti che mostrano effetti sul cervello dovrebbero essere presi con cautela con i loro potenziali bersagli pienamente compresi. L'approccio farmacologico di rete è una tecnologia analitica sistematica utilizzata per esplorare le reti di interazione di molteplici fattori come malattie, farmaci, geni e bersagli proteici. Abbiamo condotto le analisi farmacologiche di rete, comprese le analisi PPI e di arricchimento, sulla base di un totale di 269 potenziali obiettivi (con 32 obiettivi principali) di 3TC annotati utilizzando i database Pharmmapper e ChEMBL. I nostri risultati hanno dimostrato che il 3TC può svolgere un ruolo importante nel mantenimento delle normali funzioni del sistema nervoso attraverso sia la segnalazione degli estrogeni che le vie di segnalazione dell'interazione PI3K/Akt e ligando-recettore neuroattivo, il che spiega ulteriormente gli effetti del 3TC sulla protezione delle normali funzioni nervose e inibendo la morte delle cellule neuronali. Molecole rappresentative nei percorsi pertinenti sono state selezionate per eseguire il docking molecolare e gli esperimenti in vitro per confermare i risultati dell'analisi bioinformatica. Al fine di fornire ulteriori prove a sostegno di questi meccanismi molecolari ipotizzati di 3TC che lavorano in sinergia con il sistema nervoso, sono necessari ulteriori studi per identificare i componenti esatti coinvolti e regolati in questi percorsi.

Come parte diterapia antiretrovirale(ART), 3TC è stato ampiamente studiato negli ultimi anni ed è stato approvato per il trattamento del virus dell'epatite B cronica (HBV).35 Va notato che se 3TC è usato per trattarelesioni neurodegenerative legate all'invecchiamento, è necessario considerare la sua tossicità farmacologica dovuta al sistema immunitario debole nelle popolazioni anziane e nei malati di cancro. Gli studi hanno dimostrato che le reazioni avverse comuni di 3TC includono infezione del tratto respiratorio superiore, nausea, vomito, dolore addominale e diarrea. Pertanto, l'applicazione clinica di 3TC dovrebbe essere estremamente cauta. Attualmente, 3TC può essere utilizzato come strumento farmacologico per studiare i meccanismi molecolari ma non come terapia putativa. In sintesi, il nostro studio ha dimostrato per la prima volta che 3TC migliora le funzioni cognitive dei topi SAMP8 invertendo l'invecchiamento del cervello, fornendo prove sperimentali per l'uso di inibitori della trascrittasi inversa come potenziali trattamenti per le malattie neurodegenerative.

RICONOSCIMENTO

Questo lavoro è stato sostenuto dalla National Natural Science Foundation of China (81670942, 81470704 e 81972057).

CONFLITTO DI INTERESSI Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

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