Ruoli emergenti per i vasi linfatici nel danno renale acuto: benefico o malefico?

Astratto: Il danno renale acuto, un improvviso calo della filtrazione renale, è una patologia sorprendentemente comunederivanti da eventi ischemici, infezione locale o sistemica o tossicità indotta da farmaci nelrene. Una lesione renale acuta non controllata può progredire in insufficienza renale e persino guarirei pazienti con danno renale acuto corrono un rischio maggiore di sviluppare in futuro un rene cronicomalattia. L'estensione iniziale dell'infiammazione, la risposta immunitaria specifica e quanto benele risoluzioni dell'infiammazione sono probabilmente determinanti nella malattia renale da danno renale acuto a malattia renale cronicaprogressione. Vasi linfatici e loro ruoli nel fluido, nel soluto, nell'antigene e nel sistema immunitarioil trasporto cellulare rende probabile che abbiano un ruolo nella risposta al danno renale acuto.I vasi linfatici hanno dimostrato di essere un bersaglio attraente nella regolazione dell'infiammazione e dell'immunomodulazionein altre patologie: queste strategie potrebbero essere impiegate nell'insufficienza renale acuta?Studi sulla lesione renale acuta hanno identificato livelli elevati di ligandi linfangiogenici in seguitodanno renale acuto, con espansione dei vasi linfatici in diversi modelli post-trauma. Manipolare i vasi linfatici nel danno renale acuto, aumentando o inibendo il lorocrescita o attraverso il targeting delle interazioni linfatico-immunitarie, ha incontrato una gamma di positività, risultati negativi e talvolta inconcludenti. Questa minirecensione riassume brevemente ilscoperte di cambiamenti linfatici e ruoli linfatici nella risposta infiammatoria nel rene a seguito di danno renale acuto adiscutere se i vasi linfatici renali contribuiscono in modo benefico, malefico o passivo al recupero da danno renale acuto.

Parole chiave: Danno renale acuto, VEGF-C, VEGF-D, infiammazione, linfangiogenesi

Introduzione: AKI è una malattia infiammatoria che è associata aaumento della mortalità, eventi avversi cardiovascolari eaumento dei costi di ricovero.1–3 Danno renale acuto (AKI),come definito da Kidney Disease: Improving Global Outcomes(KDIGO), è caratterizzato da a
Aumento di 0.3 mg/dL increatinina sierica entro 48 ore o un aumento di 1,5 dacreatinina sierica al basale che si verifica all'interno del precedentesette giorni o a<Diminuzione di 0,5 ml/kg/h nella produzione di urinaper un periodo di 6- ore.4 Negli Stati Uniti, cause comunidi AKI includono lesioni nefrotossiche, deficit di volume dei fluidi,e ischemia, con studi che stimano che il 50% dei pazientiricoverato in terapia intensiva presenterà un AKI.5,6 Altro sottostanteproblemi di salute come malattie cardiache, invecchiamento, diabete,e l'ipertensione aumentano il rischio di sviluppare AKI.1 Mentre molti pazienti guariscono con successo dall'AKI,la ricerca clinica ha dimostrato una forte correlazione traIncidenza di AKI nel futuro sviluppo del rene cronicomalattia (CKD).6–8 La malattia renale cronica è associata a una perdita progressivanella funzione renale, che aumenta le malattie cardiovascolaririschio e può provocare un'eventuale insufficienza renale. Cambia influsso sanguigno renale e biologia dell'endotelio sanguignoin AKI sono stati ben studiati, comprensibilmente come sangueil flusso e la filtrazione sono determinanti clinici della funzione renale-mentre i ruoli della vascolarizzazione linfatica hannostata in gran parte non apprezzata. Controllo dei vasi linfaticiomeostasi dei tessuti attraverso l'equilibrio idrico ed elettrolitico,regolazione immunitaria e traffico, antigene e produzionedi trasporto. Questi ruoli rendono i vasi linfatici potenzialmenteparte critica del funzionale e infiammatorio del renerisposta all'AKI. Prove crescenti dalla ricerca di baseindica che linfatici e linfangiogenesi, anespansione della rete linfatica, fanno parte dell'AKIrisposta.9–11 Questa minirecensione si propone quindi di riassumere ilricerca attuale sui ruoli benefici o malefici dilinfatici nell'AKI e come linfangiogenesi renalepuò essere un potenziale bersaglio per alterare l'ambiente infiammatoriodopo AKI per prevenire la progressione di CKD. Cistanchesi è rivelato efficace nel trattamento della nefrite cronica. Sotto il dottoreLa corretta guida di r, attraverso diversi cicli di assunzione, la nefrite cronica del paziente ha un certo effetto di sollievo.

Foto: Faw Cistanche

Ruoli dei linfatici e della fisiologia renale linfatica: In generale, il sistema vascolare linfatico è un regolatore chiave all'internol'organismo responsabile di facilitare l'assorbimento dei lipidi alimentarie l'eliminazione delle macromolecole interstiziali eper mantenere l'omeostasi dei fluidi tissutali, l'equilibrio elettroliticoe sorveglianza immunitaria. Trasporti linfaticicellule immunitarie e antigeni ai linfonodi, in cuii linfociti possono quindi essere programmati per l'adattamentorisposte immunitarie.12,13 Sulla base dei ruoli critici chesono stati identificati per linfatici in altre patologie,come cancro, malattie autoimmuni, guarigione delle ferite erigetto del trapianto, è probabile che i linfatici giochinouna parte nella risposta infiammatoria AKI.14 In normali condizioni fisiologiche, vasi linfatici renalisi trovano nella corteccia e seguono le arterie renaliverso l'interno verso vasi linfatici di raccolta più grandi all'ilo ofluiscono verso l'esterno per unirsi a una rete linfatica capsulare. Renalel'anatomia e la fisiologia linfatica sono state recentemente eelegantemente rivisto da Russell15 e Jafree.16 Linfa inizialeè approssimativamente uguale alla composizione di interstitialfluido. La corteccia renale è composta da fluido lettoassorbito sia dal filtrato capillare che dai tubuli. Maggior partela linfa renale viene successivamente drenata attraverso il linfoma ilarephatic ai linfonodi renali per la sorveglianza immunitariaprima di essere restituiti alla circolazione sanguigna attraverso il toracecondotto.16,17 Durante la patogenesi della malattia, infiammatoriacondizioni alterano la perfusione vascolare epermeabilità, cambiando le pressioni idrostatiche e osmoticheche governano la generazione del fluido interstiziale e linfaticoassorbimento e flusso; risultati disregolazione di questi equilibrinell'edema tissutale.13 Funzione linfatica renale o disfunzione, è quindi criticamente coinvolto nell'omeostasi tissutalein condizioni fisiopatologiche.15,18 Espansione della rete dei vasi linfatici, linfaangiogenesi, è comunemente associata all'infiammazione dei tessuti.19 La linfangiogenesi è guidata prevalentementeattraverso il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF)-Ce segnalazione del fattore di crescita VEGF-D attraverso il recettore VEGF(VEGFR)-3. VEGFR-3 è espresso principalmente sul sistema linfaticocellule endoteliali nell'adulto ma si trova anche sualcune popolazioni di macrofagi e altre cellule endotelialiinfiammazione e sviluppo.8,20 Segnalazione VEGFR-3promuove il patterning vascolare nel rene durante lo sviluppoe, durante l'infiammazione renale, elevataL'espressione di VEGF-C/D promuove l'infiammazione associatalinfangiogenesi.Cistanche può aumentare l'attività linfatica, promuovere l'immunità e quindi aumentare la resistenza immunitaria del corpo umano.

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AKI e vasi linfatici:Mentre i cambiamenti linfatici nell'AKI sono aumentatiattenzione negli ultimi anni, i risultati della ricerca attuale sonodiviso se linfatici renali e linfangialigenesi sono utili per rimediare all'infiammazione o sepropagano una risposta immunitaria dannosa. Sottonormali condizioni fisiologiche, VEGF-D e VEGF-Csono presenti nei tubuli renali a bassi livelli.23 Sulesione al rene, sia dell'epitelio tubulare che infiltrantei macrofagi secernono VEGF-C e VEGF-D e promuovonolinfangiogenesi.23–27 Alcuni studi hanno trovato ilpromozione della linfangiogenesi renale per essere vantaggioso dapromuovere un aumento del traffico di cellule immunitarie, l'eliminazione didetriti e rimozione del liquido in eccesso dall'interstizio(Figura 1)9,17,18,20 Altri risultati pubblicati hanno indicatoi vasi linfatici possono regolare negativamente l'infiammazione renale.28–30 Ulteriori ricerche devono essere condotte per determinarese i risultati contrastanti sono indicativi di diversi vasi linfaticirisposte a lesioni specifiche o se si tratta di una risposta passivaad un ambiente renale infiammato. È chiaro il linfaticola vascolarizzazione svolge potenzialmente molti ruoli nell'ambiente renaleche regola l'omeostasi. Ad esempio, il nostro laboratorioha dimostrato che l'aumento dei vasi linfatici renaliattraverso un modello genetico murino ridotto la pressione sanguigna,aumento dell'escrezione di sodio e riduzione della proinfiammatoria renalecellule immunitarie in modelli di ipertensione associatacon infiammazione renale.31,32 Sia similemeccanismi sono in gioco nella patogenesi dei resti di AKIessere completamente chiarito.

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Regolazione linfatica dell'ambiente immunitario renale A seguito di AKI, diversi tipi di cellule immunitarie sono coinvolti nella patogenesi e nella propagazione della risposta infiammatoria.42,43 Due funzioni dei reni nella regolazione del fluido sistemico e dell'omeostasi delle citochine sono alterate nell'AKI, ma potrebbero anche essere influenzate dai cambiamenti della vascolarizzazione linfatica renale.44 I capillari linfatici ciechi fungono da punti di accesso per le cellule immunitarie per entrare nella rete linfatica e viaggiare verso i linfonodi drenanti. Le cellule endoteliali linfatiche (LEC) hanno anche dimostrato ruoli immunomodulatori locali nei modelli di cancro attraverso la presentazione incrociata di antigeni e l'espressione di MHC I, MHC II e PD-L145,46 Ad esempio, IFNc rilasciato da CD8þ Le cellule T determinano una maggiore espressione di PD-L1 sui LEC e interrompono l'IFNc porta al CD8 localeþ Accumulo di cellule T all'interno della pelle durante il melanoma.47 Sebbene questa funzione immunomodulatoria delle LEC non sia stata specificamente studiata nell'AKI, la segnalazione PD-1 ha dimostrato protezione contro l'AKI indotto da I/R.48 Nell'AKI, le fasi di inizio, mantenimento e risoluzione sono mediate dall'infiammazione e dalle risposte delle cellule immunitarie che includono monociti infiammatori, neutrofili, linfociti e cellule T natural killer (NK).49–51 Molti di questi tipi di cellule stanno potenzialmente segnalando e regolati dai LEC.9,50 Nell'ambiente infiammatorio renale, la linfangiogenesi è stata identificata prima del rimodellamento fibrotico, suggerendo che i linfatici possono svolgere un ruolo immunomodulatore precoce.37 Numerosi studi hanno dimostrato che macrofagi attivati, cellule dendritiche (DC), linfociti e neutrofili possono promuovere la linfangiogenesi.42,51,52 Ad esempio, i macrofagi si accumulano immediatamente dopo l'insorgenza di AKI e sono una fonte di aumento del VEGF-C che può guidare la linfangiogenesi.24,52,53 La ricerca sui modelli UUO ha dimostrato che il VEGF-C rilasciato dai macrofagi guida la linfangiogenesi in parte attraverso un'attivazione mediata da CCR2- della via di segnalazione PI3K-AKT-mTOR.24,27,28 In particolare, è stato dimostrato che i macrofagi M2 antinfiammatori rilasciano livelli più elevati di VEGF-C nei modelli UUO rispetto ai macrofagi M1 pro-infiammatori.27 La secrezione di VEGF-C dei macrofagi e la linfangiogenesi sono aumentate in un modello UUO sia attraverso la segnalazione dipendente dall'acido ialuronico che dal recettore toll-like 4-.26 Alcune popolazioni di cellule T hanno anche dimostrato la capacità di inibire la crescita linfatica.54,55 Durante l'infiammazione, si è scoperto che le citochine rilasciate dalle cellule Th2 inibiscono la linfangiogenesi, mentre le cellule T regolatorie promuovono la linfangiogenesi aumentando la linfotossina-b segnalazione del recettore nelle cellule endoteliali linfatiche.56 Recentemente, uno studio di profilazione cellulare in un modello di lesione I/R ha riscontrato un aumento del TGF-b e linfotossina-b espressione che potrebbe legare queste vie infiammatorie a una risposta linfangiogenica nell'AKI.57 In caso di lipopolisaccaride o insulto ischemico al rene, le DC renali aumentano il traffico verso l'RDLN dove CD4 antigene-specificoþ le cellule promuovono un'ulteriore proliferazione delle cellule T.58 La mobilizzazione delle DC è promossa dalla vascolarizzazione linfatica attraverso l'aumentata espressione linfatica della chemochina CCL21.59 Insieme, questi studi indicano che la risposta DC nell'AKI può essere regolata attraverso l'espressione linfatica di CCL21, che promuove l'homing delle cellule immunitarie al linfonodo e la sopravvivenza delle cellule T.60,61 I LEC hanno dimostrato l'espressione di MHC I, MHC II e la presentazione incrociata di antigeni di derivazione ambientale che a loro volta attivano il CD8þ cellule T.45 Inoltre, la segnalazione del recettore della sfingosina-1- fosfato (S1PR1) regola il CD8þ uscita cellulare dal linfonodo drenante62; mirare alla segnalazione S1P sembra essere utile in diversi modelli di AKI e trapianto.63,64 Nell'AKI, le cellule T regolatorie derivate dal linfonodo sembrano essere protettive contro le lesioni da ischemia-riperfusione dipendenti dall'espressione di IL-10.65 È interessante notare che anche le cellule T regolatorie si basano su IL-10 e TGF-b segnalazione per promuovere la produzione di anticorpi. Aumento del TGF-b i livelli nei modelli di nefropatia ostruttiva promuovono sia la fibrosi che la linfangiogenesi attraverso l'aumento del fattore di crescita del tessuto connettivo (CTFG) e la produzione di VEGF-C.30 Inoltre, TGF-b la segnalazione nella malattia renale cronica attiva un percorso non canonico attraverso un aumento di Sonic hedgehog che ha dimostrato di promuovere la proliferazione di LEC.66 Le interazioni LEC con le cellule T e le loro citochine definiscono un ruolo per le LEC come cellule presentanti l'antigene e forniscono un potenziale meccanismo attraverso il quale è mediata la tolleranza periferica sistemica delle cellule T.45 È chiaro che i vasi linfatici comunicano direttamente con l'ambiente immunitario renale e sistemicamente attraverso interazioni con antigeni e cellule immunitarie. Questi studi presentano una serie di potenziali meccanismi attraverso i quali i vasi linfatici nel rene possono influire sull'omeostasi immunitaria del rene prima, durante e dopo l'AKI.

Conclusioni La crescente ricerca incentrata sui vasi linfatici nell'AKI ha identificato che il sistema linfatico svolge un ruolo chiave nella regolazione degli esiti fisiopatologici post-trauma. Sulla base dell'attuale corpus di letteratura, se questi ruoli siano utili o per lo più dannosi rimane inconcludente. È possibile che i cambiamenti linfatici nell'AKI siano semplicemente una risposta all'infiammazione, piuttosto che un contributo. Le lesioni renali nefrotossiche, immunologiche e idrostatiche sono avviate da diversi insulti e guidano diverse risposte meccanicistiche. Pertanto, la tempistica e il tipo di lesione possono suscitare risposte linfatiche uniche che determinano i ruoli contrastanti osservati negli studi esaminati. Ad esempio, una lesione glomerulare non provoca la stessa lesione tubulo-interstiziale, rimodellamento linfatico erisposta infiammatoria come AKI indotto da I/R o UUO. La tempistica dell'insorgenza della lesione, in relazione al grado di linfangiogenesi, può anche alterare quanto benefica sia la vascolarizzazione linfatica all'interno del tessuto renale. La promozione della linfangiogenesi nelle fasi precedenti della risposta infiammatoria può aiutare nella clearance delle cellule immunitarie, mentre l'aumento della linfangiogenesi in un ambiente infiammatorio cronico consolidato può promuovere ulteriormente il rimodellamento fibrotico. La vascolarizzazione linfatica ha vari ruoli nel mantenimento dell'omeostasi del fluido tissutale, nella regolazione attiva del flusso di soluti e nel trasporto di antigeni e cellule immunitarie in tutto il corpo, rendendolo un sistema intrigante da studiare nel contesto della lesione tissutale. Comprendere in che modo le funzioni linfatiche e la linfangiogenesi influenzano l'AKI determinerà se i vasi linfatici renali possano essere un obiettivo diagnostico o terapeutico per la gestione dell'AKI in futuro.

Pic: benefici cistanche

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