Lipidi e goccioline lipidiche, uno dei colpevoli che portano alla malattia renale cronica, come li prendi?
Aug 04, 2023
Precedenti studi hanno suggerito che la fibrosi tubulointerstiziale è il principale meccanismo patologico della progressione della malattia renale cronica (CKD) e dell'insufficienza renale. Tuttavia, gli studi esistenti hanno scoperto che anche la morte dei podociti e la perdita di funzione sono inseparabili dalla progressione della malattia renale cronica. Queste patologie sono associate a diabete e ipertensione ma comportano anche un meccanismo trascurato di accumulo di grasso nel parenchima renale e la comparsa di goccioline lipidiche (LD) nelle cellule renali.
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Il 23 luglio 2023, Nature Reviews Nephrology ha pubblicato una recensione dagli Stati Uniti. Questa recensione fornisce una spiegazione dettagliata dell'accumulo di lipidi, dei lipidi circolanti e del danno renale da LD e chiarisce la relazione tra lipidi e varie malattie renali, nonché i metodi di trattamento corrispondenti.
Meccanismi fisiopatologici dei lipidi
01 Meccanismo fisiologico
I reni hanno un forte fabbisogno energetico e non ci sono tabù sulla fonte di energia. Glucosio (zucchero nel sangue) e lipidi possono essere entrambi rifornimenti energetici per i reni. I trigliceridi vengono convertiti in acidi grassi dalla lipolisi, che a sua volta produce acidi grassi liberi e corpi chetonici. Quando i livelli di zucchero nel sangue sono bassi, i corpi chetonici saranno ulteriormente decomposti in adenosina trifosfato (ATP) sotto la catalisi dell'acetil coenzima. Questo passaggio è chiamato ossidazione degli acidi grassi mitocondriali (FAO); quando i livelli di zucchero nel sangue sono alti, i corpi chetonici vengono convertiti in trigliceridi e immagazzinati in LD (figura 1 - mitocondri di cellule renali normali). In breve, i lipidi sono un integratore energetico per i reni, che può alleviare efficacemente il problema dell'insufficiente apporto energetico ai reni quando i livelli di zucchero nel sangue sono bassi.
Figura 1 Utilizzo dei lipidi da parte dei mitocondri renali in stati sani o CKD
Note: blu sono i mitocondri delle cellule renali sane; il rosso è i mitocondri delle cellule renali in uno stato malato.
02 Tre principali meccanismi patologici
① Lipidi circolanti e goccioline lipidiche
La caratteristica iniziale della malattia renale cronica è un metabolismo lipidico anormale, con livelli elevati di trigliceridi come caratteristica principale. Inoltre, molti studi hanno confermato che altri lipidi circolanti hanno un alto grado di interazione con il rene, le lipoproteine a bassa densità (LDL), le lipoproteine ad alta densità (HDL) possono influenzare il sistema renina-angiotensina-aldosterone, le citochine pro-infiammatorie , segnalazione dell'insulina e adipochine. I suddetti segnali sono strettamente correlati alla malattia renale diabetica (DKD), alla glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS), alla sindrome nefrosica e alla sindrome di Alport.
A livello cellulare, a causa dell'eccesso di trigliceridi circolanti e di acidi grassi liberi (FFA), le cellule renali hanno anche aumentato l'assorbimento di FFA attraverso le proteine leganti gli acidi grassi (FABP). In questo caso, in primo luogo, aumenterà la LD, che causerà lipotossicità alle cellule renali; in secondo luogo, i mitocondri assorbiranno più FFA, il che può portare all'inibizione dei geni correlati alla FAO, che porterà a una diminuzione della produzione di ATP e, infine, al fallimento mitocondriale. Disturbo funzionale/funzionale, incapace di fornire normalmente energia alle cellule renali; infine, l'inibizione della FAO porterà all'instabilità del DNA mitocondriale (mtDNA), che penetra nel citoplasma, favorendo così l'insorgere dell'infiammazione. Il meccanismo di cui sopra è uno dei motivi importanti per l'insorgenza di CKD (Figura 1-mitocondri renali in stato di malattia).
②Grasso intorno al rene e al seno
Per le persone con obesità o metabolismo lipidico anormale a lungo termine, il rischio di eccessivo accumulo di grasso nei seni perirenali e renali è maggiore. Una serie di prove ha dimostrato che un eccesso di grasso perirenale e del seno renale può anche influenzare le funzioni endocrine, immunitarie e vasocostrittrici dei reni del paziente, innescando così la malattia renale cronica (Figura 2).
Figura 2 L'effetto del grasso perirenale e sinusale sul rene
Osservazioni: i suddetti grassi influenzeranno la normale regolazione endocrina, paracrina e autocrina del rene, nonché il rilascio di fattori di rilassamento perivascolare, fattori di vasocostrizione, fattori di regolazione immunitaria e citochine
I dati clinici hanno rilevato che il grasso perirenale e sinusale e persino il tessuto adiposo nel parenchima renale sono associati alla malattia renale cronica. Il volume del grasso perirenale era correlato negativamente con il livello di eGFR dei pazienti e correlato con la microalbuminuria. Un gran numero di studi ha confermato che il seno renale e il grasso del parenchima renale sono fattori di rischio per lo sviluppo di CKD nei pazienti diabetici. Nei pazienti non affetti da insufficienza renale cronica, è stato dimostrato che il grasso del seno renale è associato all'espressione del fattore di crescita dei fibroblasti renali 21 (FGF-21), uno dei segni distintivi del danno renale.
③Effetti dello squilibrio del colesterolo sui reni
Negli esseri umani normali, le proteine leganti regolate dagli steroli 1 (SREBP1) e 2 (SREBP2) vengono trasportate dal reticolo endoplasmatico all'apparato di Golgi, dove vengono scisse e quindi trasportate al nucleo per iniziare la sintesi del colesterolo. Il colesterolo appena sintetizzato viene convertito in colesterolo esterificato (CE) dalla sterolo O-aciltransferasi 1 (SOAT1) o trasportato al di fuori della membrana plasmatica dal trasportatore di cassette legante ATP A1 (ABCA1) e dal membro 1 della sottofamiglia G (ABCG1), infine, LDL e Le HDL si formano nel sangue. LDL e HDL nel sangue si legano al PCSK9 sulla membrana cellulare e regolano la produzione di colesterolo intracellulare (Figura 3).
Figura 3 Meccanismo del metabolismo del colesterolo delle cellule renali nelle persone sane
Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale cronica, i principali regolatori della famiglia PPAR, PPAR- e PGC-1, sono sottoregolati e riducono l'espressione dei geni correlati alla FAO, determinando il recettore X del fegato (LXR) e il recettore Farnesoid X nel fegato dei pazienti. (FXR) è sovraregolato per produrre più colesterolo. Il colesterolo elevato aumenta il livello di colesterolo libero e si accumula come LD nelle cellule renali. Allo stesso tempo, a causa della ridotta espressione di ABCA1 e ABCG1, il colesterolo in eccesso non verrebbe escreto dalle cellule, risultando in cellule ipercolesterolate. L'ipercolesterolemia è tossica per le cellule e porta all'apoptosi (Figura 4). Gli studi hanno dimostrato che il colesterolo eccessivo porterà principalmente all'apoptosi dei podociti, con conseguente serie di malattie renali.
Figura 4 Meccanismo del metabolismo del colesterolo nelle cellule renali di pazienti con malattia renale
La relazione tra lipidi e varie malattie renali
Tuttavia, il fattore di rischio tradizionale e la comorbidità comune della malattia renale è il metabolismo lipidico anormale, che si manifesta clinicamente come dislipidemia, come l'aumento dei trigliceridi. Tuttavia, i medici devono capire che diverse cause di malattia renale causano diversi meccanismi di dislipidemia. Se riesci a trattare la causa, puoi ottenere il doppio del risultato con metà dello sforzo. Al momento, gli esperti dividono le malattie renali in due categorie per facilitare i medici a curarle.
01 Nefropatia diabetica
Il diabete è caratterizzato da un aumento della glicemia, che aumenta l'accumulo di grasso nei reni, avvelena le cellule renali e porta all'apoptosi. Pertanto, per i pazienti DKD, il piano di trattamento principale per la causa è l'ipoglicemia e il controllo del glucosio.
02 Malattia glomerulare
La malattia glomerulare provoca l'infiammazione dei glomeruli, che può portare a un metabolismo lipidico anormale. Nella ricerca correlata sui podociti umani, la funzione e la localizzazione di APOL1 nei podociti di persone normali sono normali, che possono espellere normalmente il colesterolo LD e rendere normale la concentrazione di colesterolo intracellulare. Tuttavia, APOL1 nei podociti di persone con malattie glomerulari è distribuito principalmente nel reticolo endoplasmatico e la sua espressione è anormale, quindi non può aiutare i podociti a espellere il colesterolo LD, con conseguente accumulo di colesterolo nei podociti. Inoltre, anche l'apolipoproteina M (APOM) era molto variabile nei pazienti con malattia renale. Sebbene il ruolo dell'APOM sul metabolismo lipidico debba essere ulteriormente chiarito, studi clinici hanno scoperto che nei pazienti con malattie glomerulari, l'espressione dell'APOM nel rene e il livello dell'APOM plasmatico sono significativamente inferiori rispetto a quelli nei controlli sani e sono indipendenti relativo all'eGFR. Si suggerisce che l'APOM plasmatico possa essere un nuovo biomarcatore della progressione della malattia glomerulare.
Gli studi di cui sopra suggeriscono tutti che il metabolismo lipidico anormale nei pazienti con malattie glomerulari è strettamente correlato all'infiammazione glomerulare. Gli esperti ritengono che la causa opposta della dislipidemia/alterazione del metabolismo lipidico nelle malattie glomerulari sia l'infiammazione glomerulare. Solo dopo che l'infiammazione glomerulare è stata efficacemente controllata, la dislipidemia/alterazione del metabolismo lipidico del paziente può essere completamente ripristinata alla normalità.
trattamento
Attualmente, la terapia ipolipemizzante per le malattie renali è stata studiata per molti anni e alcuni farmaci sono stati utilizzati clinicamente, come le statine, i fibrati e l'ezetimibe. In passato, si riteneva che i farmaci ipolipemizzanti/regolatori dei lipidi non potessero ritardare la progressione della malattia renale cronica, ma potessero ridurre il rischio di eventi cardiovascolari/morte nei pazienti. Prendendo ad esempio le statine, possono ridurre le LDL e aumentare i livelli di HDL nei pazienti con CKD, riducendo così il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti, ma non possono ritardare la progressione della CKD. Tuttavia, il recente avvento di una serie di nuovi farmaci ipolipemizzanti/ipolipemizzanti può mettere in discussione il concetto di cui sopra.
01 Niacina
La niacina è una vitamina che svolge un ruolo importante nel metabolismo cellulare, regolando il metabolismo del colesterolo e dei trigliceridi. Nei pazienti con malattia renale cronica in stadio 2-4, diabete e dislipidemia, la niacina ha ridotto i livelli di colesterolo totale, trigliceridi, LDL e fosfato e ha aumentato i livelli di HDL. È interessante notare che, in uno studio sulla popolazione giapponese, l'assunzione di niacina era inversamente associata alla progressione della malattia renale cronica.
02 Fibrati
La saggezza convenzionale sostiene che i fibrati possono essere utilizzati solo per la terapia ipolipemizzante. Tuttavia, una meta-analisi di 20.176 pazienti ha mostrato miglioramenti nella proteinuria ma non nell'eGFR e nella creatinina sierica nei pazienti trattati con fibrati. Inoltre, il pemafibrato, un nuovo fibrato, ha migliorato il danno tubulare renale e ridotto i livelli di FFA e lo stress ossidativo nei topi.
03 -anello di destrina
Le ciclodestrine sono grandi molecole tenute insieme da anelli polisaccaridici di diverse dimensioni. Studi in vitro sulla -ciclodestrina hanno dimostrato che riduce l'accumulo di colesterolo nei podociti e previene l'apoptosi dei podociti. In un modello murino di DKD, la -ciclodestrina riduce il rischio di progressione della malattia renale. Inoltre, la -ciclodestrina ha avuto effetti simili nei topi con sindrome di Alport e FSGS.
04 Induttore ABC
Allo stato attuale, gli induttori ABC possono essere suddivisi in induttori ABCA1 e induttori ABCG1 in base a diversi target. Gli induttori di ABCA1 possono promuovere l'efflusso di colesterolo dalle cellule renali in diverse malattie renali e nei modelli murini DKD, gli induttori di ABCA1 possono ridurre lo stress ossidativo, ridurre la proteinuria e ripristinare i processi del piede dei podociti. Inoltre, gli studi hanno dimostrato che gli induttori di ABCA1 prevengono la malattia renale cronica nei topi. Tuttavia, ci sono pochi studi esistenti sugli induttori di ABCG1, scoprendo solo che può indurre l'efflusso di colesterolo dalle cellule renali.
05 Ezetimibe e SSO
Precedenti studi hanno dimostrato che la combinazione di ezetimibe e statine può ridurre il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con insufficienza renale cronica. Tuttavia, uno studio recente ha dimostrato che l'ezetimibe può ridurre il contenuto di grassi del parenchima renale. Inoltre, il sulfonil-n-succinil oleato (SSO) in combinazione con ezetimibe sembra essere renoprotettivo e riduce la nefrolipotossicità.
06 Aferesi
L'aferesi è un trattamento non farmacologico che separa rapidamente i lipidi del sangue come LDL, lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e altri fattori infiammatori. Quando la terapia farmacologica non è in grado di controllare i lipidi nel sangue, l'aferesi può ridurre rapidamente ed efficacemente i lipidi nel sangue, il che è vantaggioso per i pazienti con insufficienza renale cronica. L'aferesi sembra rallentare il rischio di progressione della malattia renale mediata dai lipidi, secondo uno studio recente.
Infine, agenti ipoglicemizzanti come inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT-2i), metformina e agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1RA).
Riferimento:
1. Mitrofanova A, Merscher S, Fornoni A. Dismetabolismo lipidico renale e accumulo di goccioline lipidiche nella malattia renale cronica. Nat Rev Nephrol. 27 luglio 2023.
