Patogenesi della malattia renale diabetica

La malattia renale diabetica (DKD) è una delle complicanze croniche comuni dei pazienti diabetici. Si riferisce alla malattia renale cronica (DKD) causata dal diabete, manifestata come livelli elevati di proteine ​​urinarie (rapporto albumina-creatinina urinaria maggiore o uguale a 30 mg/g) e (o) velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)<60ml. min ¯¹. (1.73m²)¯¹ and lasted for more than 3 months, while excluding other etiologies of CKD and making a clinical diagnosis.

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La DKD può danneggiare il rene in vari modi. I vasi sanguigni renali, i glomeruli e i tubuli renali possono essere tutti coinvolti nella progressione della malattia. La patogenesi è complessa e l'esatto meccanismo non è stato ancora chiarito. Fattori genetici, effetti emodinamici, risposta infiammatoria, disordini metabolici, stress ossidativo, alterazioni patologiche glomerulari e danno cellulare possono essere coinvolti nella patogenesi della DKD. Ulteriori ricerche sulla patogenesi della DKD sono di grande importanza per il trattamento clinico della DKD.

La patogenesi della DKD è molto complessa ed è il risultato dell'interazione di geni, epigenetica e un sistema sociale composto da complessi fattori comportamentali e ambientali.

(1) Disturbi metabolici, emodinamica renale anormale, attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), stress ossidativo e infiammazione sono tutti coinvolti nell'insorgenza e nello sviluppo della DKD. Gli effetti combinati dei suddetti fattori causano danni ai podociti glomerulari e alle cellule endoteliali, portando all'allargamento della matrice mesangiale e all'ispessimento della membrana basale glomerulare, all'aterosclerosi, all'atrofia tubulare e alla fibrosi, che possono essere monitorate clinicamente proteinuria e/o diminuzione velocità di filtrazione glomerulare (VFG).

1) Effetti emodinamici. Gli effetti emodinamici svolgono un importante ruolo normativo nello sviluppo della DKD. L'iperglicemia aumenta il passaggio del glucosio attraverso la barriera di filtrazione glomerulare, con conseguente eccessivo riassorbimento del glucosio da parte dei tubuli prossimali. L'aumento dell'espressione dei trasportatori del glucosio e un grande aumento dei processi di trasporto dipendenti dall'energia nelle cellule tubulari prossimali si combinano per promuovere un eccessivo riassorbimento del glucosio, un cambiamento che aumenta notevolmente la richiesta di ossigeno della corteccia renale e del midollo, inducendo l'ischemia relativa renale e una maggiore espressione di marcatori di stress cellulare come la lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili e la molecola di danno renale 1. L'aumento del carico dei tubuli prossimali provoca ipertrofia e allungamento dei tubuli prossimali e ipertrofia del rene. Il cotrasportatore sodio-glucosio 2 nel tubulo prossimale trasporta grandi quantità di sodio durante il riassorbimento del glucosio, determinando una diminuzione della concentrazione di cloruro di sodio nel tubulo distale e nella macula densa, che viene successivamente rilevata dalla macula densa con concentrazioni ridotte di ioni sodio Dilatare l'arteriola afferente attraverso il feedback del bulbo, inducono le cellule dei granuli a secernere renina e generano angiotensina II attraverso l'attivazione sequenziale della famiglia dell'angiotensina e contraggono selettivamente l'arteriola efferente. Gli effetti emodinamici di cui sopra fanno continuare ad aumentare il GFR. Alto, causando ultrafiltrazione glomerulare e ipertensione glomerulare. Con il progressivo sviluppo dell'ipertrofia glomerulare, la pressione glomerulare è diminuita, ma l'ultrafiltrazione glomerulare è persistita. Nel trattamento clinico, la regolazione attiva dell'ipertensione è molto importante per il trattamento della DKD. Essendo uno dei fattori di rischio indipendenti del diabete, l'ipertensione svolge un ruolo importante nello sviluppo della DKD e l'influenza reciproca dei due può favorire il progressivo declino della velocità di filtrazione glomerulare.

2) Disturbi del metabolismo del glucosio.

A. L'iperglicemia promuove il potenziamento della via dell'esosamina

Il glucosio nel corpo fornisce energia al corpo attraverso la via glicolitica, il ciclo dell'acido tricarbossilico e l'ATP prodotto dalla fosforilazione ossidativa. Nello stato iperglicemico, le vie di ossidazione del glucosio vengono interrotte nelle cellule endoteliali, nelle cellule mesangiali e nei podociti, consentendo la conversione del glucosio in biocarburanti alternativi come acidi grassi e chetoni e con conseguente danno cellulare. Contemporaneamente, la via glicolitica, il metabolismo aerobico e anaerobico del glucosio, è aumentata nel tubulo prossimale, e la via dell'esosamina, in cui il fruttosio-6-fosfato è stato deviato dalla via glicolitica, è stata significativamente potenziata a 6 -glucosamina Il 6-fosfato viene generato sotto l'azione della fosfofruttoiltransferasi e infine convertito in uracile N-acetilglucosamina difosfato; tra questi, la glucosamina riduce il livello di ATP nella cellula, inibendo così il percorso a monte della trasduzione del segnale dell'insulina Viene attivata la fosforilazione del bersaglio, inibendo così gli effetti dell'insulina ed esacerbando i disturbi metabolici.

B. L'iperglicemia porta a un potenziamento della via dei polioli

La via dei polioli è catalizzata dall'aldoso reduttasi e dalla sorbitolo deidrogenasi e l'aldoso reduttasi è l'enzima limitante la velocità di questa via. L'aldoso reduttasi riduce il glucosio a sorbitolo durante la conversione del nicotinammide adenina dinucleotide fosfato ridotto (NADPH) in nicotinammide adenina dinucleotide fosfato. Normalmente, l'aldoso reduttasi ha una bassa affinità per il glucosio e la via dei polioli è in uno stato di basso tasso metabolico. In condizioni di iperglicemia, l'affinità dell'aldoso reduttasi per il glucosio aumenta e la via dei polioli viene attivata e metabolizzata per produrre grandi quantità di sorbitolo. A causa della scarsa permeabilità delle cellule renali al sorbitolo, il suo prodotto ossidato fruttosio non viene metabolizzato facilmente, determinando un forte aumento della pressione osmotica intracellulare, che alla fine porta a edema e danni alle cellule renali e influisce sulle funzioni fisiologiche, aggravando ulteriormente il danno renale .

C. L'iperglicemia induce un aumento dei prodotti finali della glicazione avanzata

AGEs are the end products of non-enzymatic catalytic reactions between proteins, fats, nucleic acids, and reducing sugars in the state of high glucose in the body, which can promote the release of transforming growth factor-β, stimulate the synthesis of collagen matrix components, and lead to GBM thickening, thereby It affects the function of the filtration membrane, eventually leading to the progressive change of GFR and the loss of glomerular function. Furthermore, the interaction of AGEs with their receptors plays an important role in the pathogenesis of DKD. AGEs receptor is a multi-ligand receptor widely present in smooth muscle cells, macrophages, endothelial cells, and astrocytes. During hyperglycemia, AGEs bind to AGEs receptors on macrophages, resulting in oxidative stress response and nuclear factor-κB (nuclear factor-κB, NF-κB) activation, and NF-κB regulates interleukin (interleukin, IL)-1α, The release of cytokines such as IL-6 and tumor necrosis factor-α activates the inflammatory response, which in turn exacerbates renal cell damage. In addition, NF-κB can also promote the expression and release of endothelin 1 and vascular endothelial growth factor. These cytokines can mediate the injury of vascular endothelial cells and the apoptosis of tissue cells, thereby aggravating the damage to glomerular function. A study of long-term diabetic patients (duration >50 anni) hanno scoperto che i pazienti non DKD avevano livelli di piruvato chinasi glomerulare più elevati rispetto ai pazienti DKD, suggerendo che il mantenimento dell'ossidazione del glucosio è importante per prevenire il danno podocitario e glomerulare.

3) Il metabolismo lipidico anormale è coinvolto nello sviluppo della DKD

Il metabolismo lipidico anormale può essere coinvolto nello sviluppo della DKD attraverso vari percorsi. L'accumulo renale di lipidi e le alterazioni dell'ossidazione degli acidi grassi nei pazienti diabetici sono collegamenti importanti nella progressione della DKD. L'iperlipidemia aumenta il contenuto di acidi grassi dell'albumina e gli acidi grassi saturi a catena lunga legati all'albumina possono svolgere un ruolo importante nel danno tubulare renale. Le cellule epiteliali tubulari renali assorbono gli acidi grassi a catena lunga attraverso il trasportatore CD36 e l'espressione di CD36 nei pazienti diabetici è sovraregolata, il che aggrava ulteriormente l'accumulo di acidi grassi. Gli acidi grassi accumulati inducono l'apoptosi delle cellule epiteliali tubulari renali attivando la via della proteina chinasi attivata dal mitogeno p38. Inoltre, è stato dimostrato che un aumento della quantità di acidi grassi non esterificati legati all'albumina porta alla disfunzione mitocondriale e alla produzione di superossido, inducendo infine l'apoptosi nelle cellule epiteliali tubulari renali. Oltre all'aumento dell'assorbimento di acidi grassi, anche l'aumento della sintesi lipidica nel rene è un'importante causa di accumulo di lipidi. Le proteine ​​leganti gli elementi regolatori degli steroli (SREBP) sono responsabili della regolazione della sintesi, dell'assorbimento e della biosintesi degli acidi grassi del colesterolo. Gli SREBP dei mammiferi sono co-codificati dal fattore di trascrizione che lega gli elementi regolatori degli steroli-1 e dal fattore di trascrizione che lega gli elementi regolatori degli steroli-2. L'espressione dell'RNA messaggero SREBP1 è significativamente aumentata durante l'iperglicemia e il livello di triacilglicerolo nel rene è significativamente aumentato, il che aggrava ulteriormente i disturbi del metabolismo lipidico e l'accumulo di lipidi nei reni. La deposizione di lipidi glomerulari può anche stimolare l'accumulo di matrice extracellulare (ECM), che alla fine porta alla glomerulosclerosi e al progressivo deterioramento della funzione renale.

4) Risposta infiammatoria. La DKD è generalmente considerata una malattia da risposta infiammatoria e il livello di infiammazione aumenta con il progredire della malattia, portando infine alla glomerulosclerosi. Gli studi hanno dimostrato che i marcatori di infiammazione renale sono associati a proteinuria, deposito di ECM e progressivo declino della velocità di filtrazione glomerulare. Nella fase iniziale della DKD, un gran numero di leucociti si accumula nel glomerulo e nel tubulointerstizio e l'infiltrazione di cellule infiammatorie e il rilascio di fattori infiammatori svolgono un ruolo importante nello sviluppo della DKD. L'attivazione e l'espressione prolungata di geni e percorsi correlati all'infiammazione svolgono un ruolo chiave nello sviluppo della DKD. A causa del danno tissutale, un gran numero di cellule infiammatorie si accumula nel tessuto renale e un gran numero di cellule infiammatorie e dei loro prodotti [come citochine, chemochine, complemento attivato e specie reattive dell'ossigeno (specie reattive dell'ossigeno, ROS)] inducono la produzione di DKD. In presenza di ultrafiltrazione glomerulare e fibrosi renale, il knockout di Rag1 non ha portato a proteinuria associata al diabete. Inoltre, gli inibitori del recettore delle chemochine riducono la proteinuria nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica. Il grado di accumulo di cellule infiammatorie nei reni dei modelli di ratto diabetico è strettamente correlato al declino della funzione renale e l'inibizione del reclutamento di cellule infiammatorie può ridurre significativamente il danno renale. Si può vedere che l'inibizione dell'aggregazione delle cellule infiammatorie renali può prevenire efficacemente la produzione di proteinuria e ridurre il danno renale. I fattori infiammatori svolgono un ruolo chiave nello sviluppo della DKD. Nella DKD, l'espressione di citochine come la chemochina 5, IL-6, il fattore di necrosi tumorale e il chemiotattico dei monociti-1 era aumentata. Il massiccio rilascio di IL-6 e fattore di necrosi tumorale ha potenziato la risposta infiammatoria locale del rene, promosso la proliferazione delle cellule mesangiali, accelerato il deposito di ECM e aggravato il danno renale. Il knockout o l'inibizione del fattore chemiotattico dei monociti-1 può ritardare efficacemente la progressione della DKD. L'attivazione di NF-κB e Janus chinasi-segnale trasduttore e attivatore della via di trasduzione del segnale di trascrizione è la chiave per la produzione di citochine, che possono entrambi accelerare il processo di DKD regolando l'espressione di molecole di adesione stimolanti e fattori pro-infiammatori.

5) Stress ossidativo. L'iperglicemia può indurre la generazione di intermedi tossici e ROS è uno degli intermedi più importanti. I ROS svolgono un ruolo importante nei processi fisiologici di proliferazione, differenziazione, apoptosi e difesa immunitaria di varie cellule. L'accumulo di ROS e la generazione di superossido sono cause importanti di DKD nell'iperglicemia, che può facilmente portare a ESRD. Xantina ossidasi, citocromo P450, ossido nitrico sintasi endoteliale disaccoppiato, catena respiratoria mitocondriale e NADPH ossidasi svolgono tutti ruoli importanti nella sintesi dei ROS, tra i quali la disfunzione mitocondriale e la NADPH ossidasi sono i più importanti. In condizioni fisiologiche, la xantina ossidasi nel rene può generare ROS non rilevabili attraverso la via metabolica delle purine. Gli studi di Eid et al. hanno dimostrato che il citocromo P450 (in particolare il citocromo 4A) può indurre la produzione di ROS attivando la NADPH ossidasi, causando danni alle cellule renali e morte nei topi diabetici. L'ossido nitrico sintasi endoteliale disaccoppiato può promuovere la generazione di ROS e indurre una diminuzione della disponibilità di ossido nitrico nelle cellule endoteliali, mentre l'accumulo di ossido nitrico può portare a disfunzione delle cellule endoteliali e danneggiare la funzione della membrana di filtrazione. Inoltre, l'ossidazione dei substrati mitocondriali nei pazienti diabetici è potenziata, il potenziale della membrana mitocondriale è potenziato e gli elettroni vengono trasferiti attraverso la catena di trasporto degli elettroni mitocondriale che porta alla produzione di superossido. In condizioni fisiologiche, l'attività costitutiva della maggior parte delle NADPH ossidasi è bassa, ma l'attività delle NADPH ossidasi è attivata nel diabete. Tutti i sottotipi di NADPH ossidasi sono proteine ​​transmembrana che trasferiscono elettroni dalla NADPH all'intera biomembrana e successivamente riducono le molecole di ossigeno a superossido O2-, che produce più del superossido in vivo La capacità di elaborazione delle dismutasi porta all'accumulo di superossido nel reni. Inoltre, la risposta infiammatoria locale del rene nello stato di iperglicemia viene rafforzata, viene rilasciato un gran numero di fattori infiammatori e viene aumentata la generazione di ROS. infiammazione locale nel tessuto renale dei pazienti DKD. Gli studi hanno dimostrato che lo stress ossidativo può anche danneggiare le cellule pancreatiche, che sono più suscettibili ai ROS a causa del livello inferiore di superossido dismutasi nelle cellule pancreatiche. I ROS possono promuovere l'apoptosi distruggendo direttamente il DNA e le proteine ​​delle cellule insulari e possono anche essere utilizzati come molecola di segnalazione per partecipare alla regolazione della secrezione di insulina, inibendo così indirettamente la funzione delle cellule insulari e portando a un ulteriore aggravamento dei disturbi del metabolismo del glucosio . Inoltre, i ROS possono indurre danni e apoptosi delle cellule endoteliali e dei podociti in vari modi, portando a disfunzioni e la struttura della membrana di filtrazione glomerulare viene successivamente distrutta, causando alla fine danno renale e proteinuria.

(2) L'iperfiltrazione glomerulare è più comune nel T1D e il suo meccanismo fisiopatologico non è chiaro. Si ipotizza che il possibile meccanismo sia:

(1) Aumento del riassorbimento del glucosio da parte dei tubuli prossimali attraverso il cotrasportatore sodio-glucosio 2, che a sua volta induce una diminuzione della concentrazione di NaCl nella macula densa, portando a un indebolimento del feedback dei tubuli e alla dilatazione delle arteriole afferenti per aumentare la perfusione del glomerulo.

(2) L'aumento della produzione locale di angiotensina II porta alla costrizione delle arteriole efferenti e l'effetto complessivo è un'elevata pressione interna glomerulare e un'elevata filtrazione.

(3) I risultati della ricerca esistente hanno rilevato che i fattori genetici non possono spiegare completamente la patogenesi della DKD e l'influenza dell'epigenetica e dei fattori ambientali sull'insorgenza e sullo sviluppo della DKD ha ricevuto ampia attenzione.

Il diabete può portare a malattie microvascolari sistemiche e la DKD è la complicanza microvascolare più comune e maggiore ed è diventata la principale causa di nuova ESRD. I fattori patogeni e la patogenesi della DKD sono complessi e comportano l'attivazione di più cellule e più percorsi di segnalazione. Fattori genetici, effetti emodinamici, risposta infiammatoria, disordine metabolico, stress ossidativo, alterazioni patologiche glomerulari e danno cellulare giocano un ruolo cruciale nella patogenesi della DKD e i loro effetti combinati portano alla patogenesi della DKD. verificarsi e svilupparsi. Il cotrasportatore sodio-glucosio 2 è stato al centro della ricerca del trattamento della DKD negli ultimi anni. Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 possono migliorare efficacemente l'ultrafiltrazione glomerulare e rallentare il processo di DKD. Inoltre, l'uso di bloccanti del sistema renina-angiotensina-aldosterone può ridurre l'incidenza di albuminuria nei pazienti ipertesi durante la regolazione della pressione arteriosa, ma mancano ancora farmaci specifici per il trattamento clinico della DKD, la patogenesi della DKD e il trattamento i metodi necessitano ancora di ulteriori ricerche.