Locus Coeruleus nella formazione della memoria e nel morbo di Alzheimer

Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Tony James1 Bartosz Kula2 Seowon Choi2,3 Shahzad S. Khan4 Lane K. Bekar5 Nathan A. Smith1,2

1 Scuola di Medicina e Scienze della Salute della George Washington University, Washington, DC, USA

2 Center for Neuroscience, Children's National Research Institute, Children's National Hospital, Washington, DC, USA

3 Thomas Jefferson High School for Science and Technology, Alexandria, VA, USA

4 Dipartimento di Biochimica, Stanford University, Stanford, CA, USA

5 Dipartimento di Anatomia, Fisiologia e Farmacologia, Università di Saskatchewan, Saskatoon, Canada

Astratto

I neuroni catecolaminergici del locus coeruleus (LC) nel tegmento dorsale pontino innervano l'intero neuroasse, con azioni di segnalazione implicate nella regolazione dell'attenzione, del risveglio, del ciclo sonno-veglia, dell'apprendimento,memoria, ansia, dolore, umore e metabolismo cerebrale. Il co-rilascio di noradrenalina (NE) e dopamina (DA) dai terminali LC nell'ippocampo gioca un ruolo in tutte le fasi dell'elaborazione della memoria dell'ippocampo. Questa regolazione catecolaminergica modula la codifica, il consolidamento, il recupero e l'inversione della memoria basata sull'ippocampo. I neuroni LC negli animali svegli hanno due modalità di attivazione distinte: attivazione tonica (esplorativa) e attivazione fasica (sfruttativa). Queste due modalità di attivazione esercitano diversi effetti modulatori sulle spine dendritiche post-sinaptiche. Nell'ippocampo, le modalità di attivazione regolano il potenziamento a lungo termine (LTP) e la depressione a lungo termine, che regolano in modo differenziale l'espressione dell'mRNA e la trascrizione delle proteine ​​legate alla plasticità (PRP). Queste proteine ​​aiutano nelle alterazioni strutturali delle spine dendritiche, cioè nel potenziamento strutturale a lungo termine (sLTP), attraverso l'espansione e la depressione strutturale a lungo termine (sLTD) attraverso la contrazione delle spine dendritiche post-sinaptiche. Dato il ruolo del LC in tutte le fasi dell'elaborazione della memoria, la degenerazione del 50 percento della popolazione di neuroni LC che si verifica inIl morbo di Alzheimer(AD) è un aspetto clinicamente rilevante della patologia della malattia. La perdita della regolazione catecolaminergica contribuisce alla disfunzionememoriaprocessi insieme a funzioni compromesse associate all'attenzione e al completamento delle attività. Il ruolo multiforme della LC inmemoriae le prestazioni generali dei compiti e la stretta correlazione della degenerazione del LC con la progressione della malattia neurodegenerativa insieme lo implicano come obiettivo per nuovi strumenti di valutazione clinica.

PAROLE CHIAVE:Il morbo di Alzheimer, dopamina, locus coeruleus,memoria, noradrenalina

1. INTRODUZIONE

Il locus coeruleus (LC) è stato descritto nel XVIII secolo da Félix Vicq d'Azyr come una macchia blu situata nel ponte dorso-rostrale del cervello appena sezionato. Contiene neuroni di medie dimensioni densamente imballati che innervano l'intero cervello con proiezioni amieliniche. Il LC fornisce innervazioni relativamente dense al talamo e all'amigdala e innervazioni relativamente sparse della neocorteccia, dell'ippocampo, del cervelletto e del midollo spinale (Levitt & Moore, 1978). Tuttavia, il LC è la fonte primaria di innervazioni di noradrenalina (NE) nel cervello (Aston-Jones & Cohen, 2005) e ora si ritiene che fornisca un'innervazione mista NE e dopaminergica (DA) nell'ippocampo (Duszkiewicz et al., 2019; Kempadoo et al., 2016; Smith & Greene, 2012; Takeuchi et al., 2016). Il LC ha diverse funzioni definite dalla sua vasta gamma di bersagli neuroanatomici, essendo implicato in aspetti di attenzione, eccitazione, ciclo sonno-veglia, apprendimento,memoria, ansia, dolore, umore e metabolismo energetico cerebrale (Aston-Jones & Cohen, 2005; Benarroch, 2009; Llorca-Torralba et al., 2016; Morita et al., 2019; Redmond & Huang, 1979; Sara, 2015; Sara & Bouret, 2012; Takahashi et al., 2010; Uematsu et al., 2015). Per questa recensione, ci concentreremo sulla modulazione LC-NE/DA della memoria, che comporta la codifica, il consolidamento, il recupero e l'inversione della memoria basata sull'ippopotamo. Questa modulazione è ottenuta dalla co-rilascio di NE e DA dal LC insieme alla classica innervazione dopaminergica mesencefalica dall'area tegmentale ventrale (VTA).

Il rilascio di NE nel cervello attiva la segnalazione a 1-, 2-, 1 e 2-adrenergici. Questi recettori sono espressi in modo eterogeneo nel cervello e sono associati a diverse popolazioni cellulari. Mentre gli astrociti corticali esprimono tutti e quattro i tipi di adrenergici, la microglia corticale esprimono solo 2- e 2-adrenergici e i neuroni corticali esprimono 1, 2 e 1- adrenergici (Gyoneva & Traynelis, 2013; Hertz et al. ., 2010; Liu et al., 2019; O'Donnell et al., 2012; Salgado et al., 2011). Si ritiene che questi sottotipi recettoriali siano attivati ​​in modo differenziato da diversi schemi di attivazione dei neuroni LC, in modo tale che i recettori adrenergici rispondano all'interazione tra attivazione tonica e fasica, aggiungendo così una dimensione di complessità alle risposte post-sinaptiche (Aston-Jones & Cohen , 2005). Gli schemi di attivazione tonica e fasica dei neuroni LC contribuiscono amemoriaformazione inducendo potenziamento a lungo termine (LTP) e depressione a lungo termine, che è un ruolo dicotomico fondamentale del LC nella regolazione dell'apprendimento e nella formazione della memoria (Hansen & Manahan-Vaughan, 2015; Lemon et al., 2009; Nakahata & Yasuda, 2018). Questa modulazione noradrenergica in forme specifiche di elaborazione della memoria ippocampale è completata dalla segnalazione DA ai recettori della dopamina D1/5 (Hansen, 2017; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012).

A causa dell'importante ruolo del LC in tutte le fasi della formazione e del recupero della memoria, la progressiva degenerazione dei neuroni LC e delle innervazioni inIl morbo di Alzheimer(AD) può essere clinicamente rilevante. La relazione tra il numero di cellule LC e la progressione di MCI e AD è stata inizialmente evidenziata da Wilson et al. nel 2013. Hanno dimostrato che la ridotta densità neuronale LC aveva un'associazione indipendente con la progressione dei tassi di declino cognitivo (Wilson et al., 2013). Recenti analisi post mortem mostrano una perdita di circa il 30% dei neuroni LC nei pazienti con decadimento cognitivo amnesico lieve/grave (aMCI) rispetto agli individui cognitivamente intatti, seguita da un'ulteriore perdita neuronale di circa il 25% dopo la conversione in AD (Kelly et al., 2017). Pertanto, c'è una degenerazione sostanziale e progressiva dei neuroni LC nell'AD, che è probabile che comprometta la segnalazione delle catecolamine nell'ippocampo e possibilmente alteri i modelli tonico / fasici dei neuroni LC sopravvissuti. Una migliore comprensione delle conseguenze di un ridotto input di LC-NE/DA nell'ippocampo può informare nuove strategie terapeutiche nell'AD (Kelly et al., 2017).

2 LOCUS COERULEUS-NOREPINEFRINA/RILASCIO DI DOPAMINA NELLA FORMAZIONE DELLA MEMORIA

Per svolgere le sue funzioni nella formazione e nel recupero della memoria, il LC innerva tre siti primari nel cervello, che sono tutti in associazione funzionale con l'ippocampo: l'amigdala basolaterale (BLA), l'area tegmentale ventrale (VTA) e la corteccia prefrontale ( PFC) (Figura 1). L'ippocampo è una struttura complessa composta da tre sottocampi principali CA1, CA2 e CA3, nonché dal giro dentato, dal complesso subicolare e dall'innervazione del percorso perforante dalla corteccia entorinale (Schultz & Engelhardt, 2014). Ai fini del presente, consideriamo il CA1, il CA3, il giro dentato e la corteccia entorinale come i principali elementi dell'ippocampo coinvolti nella formazione della memoria. L'ippocampo del ratto è anche funzionalmente diviso tra l'ippocampo dorsale, che è associato al recupero della memoria, e l'ippocampo ventrale, che è correlato all'apprendimento del contesto (Eichenbaum, 2017; Hansen, 2017).

Il coinvolgimento del BLA e dell'ippocampo nell'ansia e nella paura è stato ampiamente studiato negli ultimi 30 anni (Shin & Liberzon, 2010; Tovote et al., 2015). Le lesioni nel BLA o nell'ippocampo inibiscono la formazione di ricordi spaventosi durante il condizionamento, che possono essere imitati da un'infusione di antagonisti del glutammato nell'ippocampo (McHugh et al., 2004). L'effetto opposto, il potenziamento della risposta alla paura, si osserva con l'infusione di agonisti del recettore del glutammato nell'ippocampo o con la stimolazione elettrica del BLA. L'uso di traccianti retrogradi monosinaptici ha dimostrato che l'input del BLA nell'ippocampo è diretto e mira specificamente al CA1 ventrale (vCA1) (Felix-Ortiz et al., 2013; Yang & Wang, 2017) con la preponderanza di input provenienti dal posteriore piuttosto che il BLA anteriore (Yang & Wang, 2017; Yang et al., 2016).

Un considerevole corpo di prove suggerisce che i sistemi noradrenergici, dopaminergici e colinergici nel BLA sono importanti modulatori del consolidamento della memoria. Le infusioni intra-BLA di agonisti noradrenergici, dopaminergici o colinergici migliorano la ritenzione della memoria quando applicate dopo l'allenamento e sono fondamentali nella modulazione della ritenzione della memoria indotta da altri neurotrasmettitori (Garrido Zinn et al., 2016; Hatfield & McGaugh, 1999; Introini-Collison et al., 1996; LaLumiere et al., 2003, 2004; McGaugh, 2004; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Power et al., 2003). A sua volta, l'infusione di antagonisti noradrenergici o colinergici abolisce il potenziamento della memoria indotto da DA, glucocorticoidi o oppioidi (Garrido Zinn et al., 2016; Introini Collison et al., 1996; McGaugh et al., 1988; Mello-Carpes & Izquierdo , 2013; Power et al., 2000; Quirarte et al., 1997; Roozendaal et al., 1999). In particolare, l'interazione tra il BLA e l'ippocampo è anche associata alla memoria di riconoscimento sociale, che è significativamente compromessa nell'AD (Figura 1). Studi recenti mostrano che il disturbo della rete BLA-ippocampo in entrambe le direzioni porta a una compromissione del riconoscimento sociale attraverso l'interruzione dei recettori della dopamina D1/5 e/o dei recettori adrenergici nella regione CA1 dell'ippocampo e BLA (Garrido Zinn et al., 2016 ). Il BLA contribuisce a modulare la comunicazione tra l'ippocampo e la PFC, contribuendo così possibilmente ai meccanismi di immagazzinamento della memoria. Nel contesto del condizionamento alla paura, la segnalazione dal BLA al vicino nucleo centrale dell'amigdala comunica in definitiva con il nucleus accumbens nel supportare il consolidamento e il recupero della memoria (Lim et al., 2017).

L'input diretto dal LC è una delle fonti primarie di NE in BLA (Chen & Sara, 2007; McCall et al., 2015, 2017). Gli stimoli condizionanti e la stimolazione diretta di LC o la stimolazione dei terminali delle fibre LC che innervano il BLA innescano risposte di paura simili nei roditori e provocano un aumento dell'attivazione dei neuroni BLA (McCall et al., 2015, 2017). Inoltre, un aumento dell'ansia e dell'evitamento è evidente anche quando vengono utilizzati -adrenocettori/chimere di rodopsina per aumentare l'attivazione nei neuroni BLA imitando l'attivazione di -adrenocettori (Siuda et al., 2015). Inoltre, l'infusione di antagonisti dei recettori adrenergici nel BLA durante/subito dopo il condizionamento o la stimolazione inibisce la risposta alla paura, mentre un'infusione di antagonisti dei recettori adrenergici sembra avere un effetto opposto (Garrido Zinn et al., 2016; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Roozendaal et al., 1999; Siuda et al., 2015).

È interessante notare che i neuroni LC non solo modulano l'attività di BLA, ma ricevono anche input reciproci dall'amigdala centrale (CeA), che a sua volta riceve input da BLA, suggerendo un percorso di feedback tra BLA e LC (McCall et al., 2017). Durante le risposte allo stress, CeA modula l'attività tonica dei neuroni LC-NE. La fotostimolazione di CeA aumenta l'attività tonica in LC, portando a un aumento dell'evitamento comportamentale nei roditori, in misura in scala con l'attività tonica in LC. D'altra parte, l'inibizione dell'attività tonica dei neuroni LC-NE diminuisce l'ansia. È interessante notare che l'innervazione discendente del CeA a LC sembra provenire specificamente dai neuroni dell'ormone di rilascio della corticotropina (CRH plus) (McCall et al., 2017).

Precedenti studi hanno rilevato che la DA è coinvolta nel consolidamento delle memorie episodiche, della plasticità sinaptica e dell'apprendimento spaziale (Huang & Kandel, 1995; Kentros et al., 2004; Muzzio et al., 2009; da Silva et al., 2012; Xing et al., 2010). Per molti anni, si è ritenuto che il VTA fosse la principale fonte di input di DA nell'ippocampo (Bethus et al., 2010; Lisman & Grace, 2005). Tuttavia, negli ultimi dieci anni, questo punto di vista è stato messo in discussione dalla scoperta che i contributi degli input di VTA DA variano notevolmente tra le regioni dell'ippocampo. Mentre l'ippocampo ventrale riceve un'abbondanza di proiezioni VTA, l'ippocampo dorsale è scarsamente innervato e solo il 10% circa delle proiezioni sono dopaminergiche (Gasbarri et al., 1994, 1997). Questo input DA basso VTA non può essere l'unico responsabile dell'effetto robusto di DA nell'ippocampo dorsale, suggerendo il coinvolgimento di input DA derivanti da diverse fonti. Dato che DA è il precursore immediato della sintesi di NE e che DA alle sinapsi ippocampali viene rimosso tramite il trasportatore NE della membrana plasmatica (Borgkvist et al., 2012; Guiard et al., 2008; Moron et al., 2002), c'è una ragione supporre che ci sia co-release di NE/DA dai terminali LC. Infatti, l'attivazione elettrica e/o farmacologica di LC aumenta i livelli di DA nell'ippocampo e migliora la trasmissione sinaptica (Devoto & Flore, 2006; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012). Inoltre, il knockout selettivo della tirosina idrossilasi (l'enzima limitante la velocità nella via di sintesi DA/NE) in LC, ma non nei neuroni VTA, inibisce il potenziamento nella trasmissione sinaptica (Smith & Greene, 2012). Tuttavia, questi risultati non rifiutano il coinvolgimento di VTA nella formazione della memoria ippocampale. Sebbene il VTA proietti effettivamente input dopaminergici nella regione CA2 dell'ippocampo, il VTA stesso non è la fonte primaria di input DA per le aree dell'ippocampo coinvolte nella formazione della memoria come il giro dentato (Duszkiewicz et al., 2019; Takeuchi et al., 2016 ).

Studi recenti suggeriscono che NE/DA co-rilasciato è coinvolto nella formazione della memoria controllando la trascrizione e la traduzione delle proteine ​​legate alla plasticità (PRP), che sono fattori chiave nella formazione della colonna vertebrale. LTP/LTD sostenuto nelle spine post-sinaptiche incoraggia la formazione della memoria attraverso lo sviluppo di tag sinaptici, che sono ipotetici marcatori dei cambiamenti strutturali alla base dell'apprendimento (Frey & Morris, 1997, 1998). Si pensa che la formazione di tag sinaptici sia iniziata dal potenziamento a breve termine della colonna vertebrale post-sinaptica, che genera un marcatore molecolare che funge da ancoraggio sulla colonna vertebrale per attirare i prodotti genici somatici consentendo la conservazione e il consolidamento dei ricordi (Rogerson et al., 2014 ). Mentre l'innervazione DA del mesencefalo dal VTA potrebbe contribuire alla formazione di tag, studi di tracciamento retrogrado implicano che gli input catecolaminergici del LC siano più chiaramente responsabili (Takeuchi et al., 2016). Gli autori di quello studio hanno concluso che la segnalazione LC amplifica l'LTP attraverso il rilascio di DA che agisce sui recettori D1/5 per migliorare la formazione della memoria ippocampale e l'apprendimento spaziale (Kempadoo et al., 2016; Takeuchi et al., 2016). Questo modello suggerirebbe che il rilascio congiunto di NE e DA dai terminali LC nell'ippocampo dorsale migliora il consolidamento della memoria amplificando l'LTP per promuovere la formazione della memoria spaziale. La segnalazione DA derivata da VTA convergente giocherebbe quindi un ruolo di supporto in questo meccanismo. Al contrario, la segnalazione delle catecolamine derivata da LC regola l'interazione LTP/ LTD che porta alla sintesi di PRP e alla formazione della colonna vertebrale per consolidare la memoria episodica dell'ippocampo e la memoria spaziale (Hansen, 2017; Kempadoo et al., 2016; Nakahata & Yasuda, 2018; Takeuchi et al., 2016).

Il PFC è un altro elemento critico nella rete ippocampale che codifica e recupera la memoria. Le proiezioni del PFC modulano l'attività dell'ippocampo attraverso la corteccia entorinale nel lobo temporale mediale. La teoria attuale sostiene che il roditore PFC riceve informazioni contestuali rilevanti per l'apprendimento dall'ippocampo ventrale e controlla il recupero della memoria tramite proiezioni sull'ippocampo dorsale (Eichenbaum, 2017). In questo modello, le proiezioni combinate delle catecolamine LC e VTA sul PFC aiutano a modulare la formazione della memoria consolidando la comunicazione reciproca tra il PFC e l'ippocampo. L'applicazione di un antagonista del recettore D1/5 nell'ippocampo dorsale o nella PFC mediale ha comportato una compromissione della memoria di riconoscimento degli oggetti (De Bundel et al., 2013). Secondo lo scenario, entrambe le regioni del cervello devono partecipare al recupero della memoria di successo, facilitato dal rilascio teorico di NE e DA e dal loro targeting concertato dei recettori D1/5 nella PFC e nell'ippocampo (Hansen, 2017; Hansen & Manahan-Vaughan, 2014; Smith & Greene, 2012).

Da questi risultati, è evidente che BLA, VTA e PFC giocano insieme ruoli cruciali nel supportare l'elaborazione mediata da LC-NE/DA e il recupero della memoria nell'ippocampo (Figura 1). Il co-rilascio delle catecolamine nel CA1 e nel DG aiuta a regolare la modulazione del setpoint dell'equilibrio LTP/LTD, un fenomeno noto come metaplasticità. In questo processo, il co-rilascio di NE e DA regola la soglia di attivazione per indurre LTP o LTD, favorendo così l'uno o l'altro cambiamento plastico sul bersaglio post-sinaptico (Hansen, 2017; Maity et al., 2016; Nakahata & Yasuda, 2018). Questo priming iniziale consente LTP o LTD sostenuti o soppressi nell'obiettivo post-sinaptico aumentando il traffico dell'espressione PRP e l'inizio, il consolidamento e il recupero di varie forme di memoria ippocampale. Questa co-rilascio di catecolamine facilita anche la creazione di un equilibrio tra LTP/LTD in tutte e tre le aree dell'ippocampo sopra menzionate: CA1, CA3 e DG. Oltre agli effetti sull'equilibrio LTP/LTD, il rilascio di NE nell'ippocampo facilita onde acute e increspature (SWR) in CA1 e CA3, che sono schemi oscillatori descritti per la prima volta nelle registrazioni EEG effettuate durante l'immobilità e il sonno. Si ritiene che questi SWR aiutino il consolidamento della memoria dell'ippocampo (Ul Haq et al., 2016). Le diminuzioni di SWR nella regione CA3 sono associate al sonno o all'immobilità, mentre gli aumenti nelle regioni CA1 e CA3 sono associati a un migliore consolidamento della memoria (Buzsaki, 2015; Ul Haq et al., 2016). Inoltre, studi recenti hanno evidenziato il ruolo di SWR nel circuito CA3-DG. In questo modello, SWR nel CA3 è responsabile della codifica, dell'archiviazione e del recupero della memoria, mentre il DG aiuta nella separazione del pattern dell'input dalla corteccia entorinale (Hansen, 2017; Nakahata & Yasuda, 2018; Senzai, 2019).

3 ATTIVITA' FASICA E TONICA DEI NEURONI LC NELLA FORMAZIONE DELLA MEMORIA

Studi elettrofisiologici sui pattern di attivazione dei neuroni LC hanno rivelato due distinte modalità di attività, che sono designate come attivazione tonica e fasica. Il significato fisiologico di queste due modalità di attivazione è stato descritto principalmente nel contesto comportamentale dell'ottimizzazione delle prestazioni, dell'attenzione e dell'eccitazione nel processo decisionale (Aston-Jones & Cohen, 2005). È di grande importanza capire come questi aspetti del comportamento siano modulati in funzione dei pattern di attivazione dei neuroni LC. In particolare, questi due stati di attività del LC non si escludono a vicenda nel raggiungimento di un determinato compito. Piuttosto, un equilibrio funzionale tra gli stati è meglio descritto nel modello di relazione Yerkes-Dodson (Figura 2), in cui l'attività tonica ha due risultati principali: un'elevata attivazione tonica che porta a un comportamento di distraibilità (esplorativo) nei ratti o una scarica tonica bassa o assente nei topi associazione con attività disattenti e non vigili come il sonno (Aston-Jones & Bloom, 1981; Aston Jones et al., 1999; Berridge & Waterhouse, 2003). In questo modello, l'attivazione fasica dei neuroni LC-NE è associata alla prontezza e all'eccitazione comportamentale che porta al coinvolgimento del compito. Tuttavia, lo schema di attivazione fasico non predomina al completamento con successo dell'attività (Figura 2). Ciò suggerisce che esiste un equilibrio tra la velocità di attivazione tonica mediana e la frequenza del picco nell'attivazione fasica, che contribuisce al completamento con successo dell'attuale compito comportamentale. Un tale compito può essere definito un comportamento esplorativo in cui il soggetto sfrutta uno stato di attenzione elevato insieme all'apprendimento attivato e alla memoria per completare un compito con successo. In questo modello, gli intervalli di attività fasica più elevata aiutano a filtrare gli stimoli che distraggono e quindi a mantenere una migliore prestazione del compito, mentre gli intervalli di attività tonica più bassa supportano approcci comportamentali alternativi al raggiungimento dell'obiettivo (Rajkowski et al., 2004). L'alternanza tra questi due stati di attività neuronale LC facilita il disimpegno dai processi specifici del compito. Ciò significa che il comportamento associato all'interazione tra attivazione tonica e fasica contribuisce ai processi decisionali ed è responsabile della mappatura degli stimoli rilevanti per il compito in una risposta appropriata, che coinvolge principalmente l'attività motoria diretta all'obiettivo (Aston-Jones & Cohen, 2005 ). La selezione e l'esecuzione dell'attività motoria servono anche a fornire informazioni sul processo interno rilevante, poiché la selezione della risposta appropriata è fortemente dettata dal recupero della memoria. Questo modello di funzione LC è stato ulteriormente sviluppato assegnando una definizione raffinata dell'ottimizzazione della prestazione del compito, in cui viene delineato un insieme di processi decisionali che coinvolgono percezione, memoria, valutazione e, infine, l'azione (Gold & Shadlen, 2000; Hanes & Schall , 1996; Schall e Thompson, 1999; Shadlen e Newsome, 2001). Sebbene la memoria sia un processo multifattoriale, il modello di Yerkes-Dodson fornisce un quadro per dedurre potenziali deficit nel recupero della memoria rilevando esiti inaspettati dell'attività motoria (Figura 2.).

Questo modello concettuale è incarnato nella teoria del guadagno adattivo, che lega intrinsecamente due forme di memoria poiché la teoria si basa sulla conservazione delle informazioni nella memoria a lungo termine e sul suo successivo recupero. Negli studi volti a comprendere questo aspetto dell'attività LC, i ratti sono stati addestrati per diverse settimane su una serie di compiti associati. Dopo aver raggiunto il criterio, i ratti sono stati trattati poco prima di testare la ritenzione di memoria con l'2-antagonista dei recettori adrenergici idazoxan, che aumentava la scarica e potenziava la segnalazione ai recettori post-sinaptici dei neuroni LC a causa del blocco dell'autorecettore (Sara & Devauges, 1989 ). Il trattamento con idazoxan ha portato a meno errori nelle prestazioni del compito rispetto ai topi non trattati. Gli autori hanno concluso che una maggiore attività fasica di LC ha facilitato il risultato dell'elaborazione delle decisioni guidate dalla memoria. Questa conclusione è supportata da altri studi che dimostrano che la manipolazione della funzione LC-NE ha un impatto sulla memoria di lavoro, in modo tale che il trattamento con 2-agonisti dei recettori adrenergici come la clonidina o la guanfacina ha facilitato le prestazioni della memoria di lavoro nelle scimmie anziane (Avery et al., 2000; Mao et al., 1999; Rama et al., 1996; Ramos et al., 2006). Tuttavia, poiché queste interazioni molecolari sono più difficili da quantificare, rimane la necessità di districare le interazioni tra la segnalazione LC fasica e tonica nella formazione e nel recupero della memoria. Negli studi sopra citati, il 2-adrenergico era l'unico bersaglio farmacologico, ma anche altre classi di adrenocettori nell'ippocampo possono mediare gli effetti dell'attività LC sulla formazione, consolidamento e recupero dei ricordi (Gao et al., 2016 ; O'Dell et al., 2015). Ulteriori studi mirati ai recettori eccitatori 1- o -adrenocettori potrebbero chiarire il ruolo di NE nella formazione della memoria, così come studi che studiano le interazioni con i recettori della dopamina D1/5 nella formazione e nel recupero della memoria (Hansen, 2017).

4 REGOLAMENTO LTD E LTP NELLE SPINE SINAPTICHE NEURONALI

L'attivazione dei neuroni LC gioca un ruolo chiave nella plasticità sinaptica a lungo termine non solo migliorando l'LTP nei roditori ma anche facilitando la LTD come meccanismo cellulare di immagazzinamento della memoria (Matsuzaki et al., 2004; Zhou et al., 2004). In un modello necessariamente semplicistico, LTP media una maggiore formazione e consolidamento della memoria provocando un LTP strutturale iniziale (sLTP) per avviare la formazione di PRP (Figura 3). Tuttavia, un LTP prolungato attiva la formazione della colonna vertebrale attraverso lo sgancio del glutammato, portando a cambiamenti nella trascrizione dell'mRNA e nella traduzione delle proteine ​​nella colonna post-sinaptica e, infine, regolando la fase di espansione e stabilizzazione dello sviluppo della colonna vertebrale (Harvey et al., 2008; Nakahata & Yasuda, 2018). Studi cellulari e molecolari indicano che l'LTP prolungato aumenta il rilascio di calcio intercellulare, portando all'attivazione degli elementi di risposta del calcio a valle (Figura 3). Il principale tra questi è il Ca2 plus /calmodu lin-dependent protein chinasi II (CaMKII), che è una protein chinasi serina/treonina specifica responsabile dell'attivazione di diversi fattori critici nell'allargamento della colonna vertebrale che procedono a una contrazione delle dimensioni della colonna vertebrale nota come stabilizzazione (Chang et al., 2017; Lee et al., 2009; Nakahata e Yasuda, 2018). In questa cascata di segnali più Ca2, Rac1, Cdc42, RhoA e Ras sono tutti regolatori chiave tra le due fasi di allargamento e stabilizzazione della colonna vertebrale che seguono l'LTP iniziale (Figura 3). Mentre Rac1 e RhoA sono cruciali durante la fase di espansione iniziale, Rac1, Cdc42 e Ras svolgono ruoli importanti nella stabilizzazione dell'mRNA e delle proteine ​​​​associate alla fase di stabilizzazione (Figura 3). Ulteriori studi mostrano che la localizzazione cellulare di CaMKII durante la sLTP transitoria iniziale influenza l'esito di un successivo attacco di sLTP sostenuta (Bosch et al., 2014; Hedrick et al., 2016; Murakoshi et al., 2011).

5 LA PERDITA DELL'ATTIVITÀ LC NELLO SVILUPPO DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER

Una delle caratteristiche principali della patologia AD è la progressiva degenerazione dei neuroni LC (Figura 4). La prevalenza dei grovigli neurofibrillari, che sono composti dalla proteina tau associata ai microtubuli, è il miglior marker patologico di progressione dell'AD nel cervello. Mentre le proteine ​​tau endogene sono generalmente localizzate negli assoni neuronali, durante le prime fasi dell'AD, la tau iperfosforilata viene rilevata nei somi e nei dendriti prima della formazione di grovigli neurofibrillari e della perdita neuronale. In effetti, uno studio istologico completo su oltre 2.300 cervelli di età compresa tra 1 e 100 anni ha rivelato la dinamica temporanea dei cambiamenti patologici associati all'AD nelle proteine ​​tau (Braak et al., 2011). Un obiettivo primario di quello studio era identificare i primi cambiamenti nella fosforilazione aberrante della tau alle serine 202 e 205 usando l'anticorpo AT8. I risultati hanno identificato i neuroni LC come la popolazione cellulare che mostra la prima comparsa di immunoreattività per AT8, precedendo l'insorgenza in regioni classicamente tau-positive come la corteccia entorinale (Braak et al., 2011). È importante sottolineare che quello studio e la preponderanza di prove sperimentali provenienti da altre fonti hanno dimostrato che la patologia tau si diffonde in tutto il cervello attraverso un meccanismo "simile a un prione". I dati trasversali suggeriscono che la semina locale degli aggregati tau porta al trasferimento nelle regioni cerebrali vicine, dove le specie tau patologiche funzionano come modello per l'aggregazione della tau nei neuroni precedentemente sani.

Per determinare la relazione tra la fosforilazione della tau e l'ipotesi del prione, è stato condotto uno studio di follow-up per studiare la capacità di semina della tau nel LC (Kaufman et al., 2018). In quello studio, la semina della tau è stata seguita da tauopatia nelle cortecce transentorinale ed entorinale, mentre la capacità di semina non è stata rilevata all'interno del LC fino alle fasi successive di AD. Pertanto, un lavoro aggiuntivo che include l'uso di una gamma più ampia di anticorpi fosfo-tau, nonché molecole tau fosfo-null e fosfo-mimetiche, potrebbe aiutare a districare la fosforilazione della tau nel LC dalla capacità di semina della tau. In uno studio post mortem, un gruppo di (n=10) pazienti con decadimento cognitivo lieve amnestico (aMCI) ha avuto una perdita del 30% di neuroni LC-NE rispetto ai controlli normali di pari età (NCIS) e un ulteriore Una riduzione del 25% è stata osservata nel gruppo che muore con AD (Kelly et al., 2017). Pertanto, lo stadio finale dell'AD ha comportato una perdita del 55% circa di neuroni LC rispetto ai controlli di pari età (Figura 4). Ulteriori analisi hanno mostrato che i punteggi dei test cognitivi nei sottogruppi senza deterioramento cognitivo (NCI) e quelli con aMCI hanno mostrato una correlazione significativa (r ~ 0,5) con la conta dei neuroni LC post mortem. Tra i vari punteggi clinici, il punteggio cognitivo globale (GCS), la memoria episodica, la memoria di lavoro e l'abilità visuospaziale avevano tutti correlazioni significative con i conteggi LC (p <.05). in="" particolare,="" non="" c'erano="" correlazioni="" significative="" con="" il="" punteggio="" dell'esame="" di="" stato="" mini-mentale,="" la="" memoria="" semantica="" e="" la="" velocità="" percettiva="" negli="" altri="" esami="" clinici.="" l'analisi="" dei="" trascritti="" di="" mrna="" nei="" tre="" set="" di="" campioni="" post="" mortem="" ha="" mostrato="" una="" ridotta="" espressione="" di="" geni="" coinvolti="" nella="" respirazione="" mitocondriale="" e="" nell'omeostasi="" redox.="" gli="" autori="" hanno="" anche="" osservato="" aumenti="" della="" densità="" delle="" placche="" neuritiche="" e="" disregolazione="" della="" plasticità="" strutturale="" con="" progressione="" della="" malattia="" nella="" lc="" di="" campioni="" di="" tessuto="" ad="" post="" mortem="" con="" l'aumento="" della="" progressione="" della="" malattia="" (kelly="" et="" al.,="">

La ricerca sui roditori supporta il significato funzionale del LC per l'insorgenza della patologia tau e recentemente sono stati rivelati deficit comportamentali simili all'AD in modelli di roditori che coinvolgono il LC. In uno studio, i ratti TgF344 (contenenti le mutazioni svedesi nella proteina precursore dell'amiloide e le mutazioni Δ dell'esone 9 nella presenilina 1) hanno mostrato una patologia tau nel LC prima dello sviluppo della tau iperfosforilata nella corteccia entorinale o nell'ippocampo (Rorabaugh et al. ., 2017). Nello stesso studio, l'apprendimento spaziale è stato compromesso nei ratti TgF344 e l'attivazione di LC utilizzando DREADD è stata sufficiente per ripristinare l'apprendimento inverso. In un altro studio, il ruolo della tau nei cambiamenti cognitivi è stato sondato trasducendo nella LC dei ratti TH-Cre, una forma pseudo-fosforilata del gene tau umano (Ghosh et al., 2019). Questi ratti geneticamente modificati sono stati testati per la loro capacità di discriminare gli odori. Come previsto, l'iniezione di tau specificatamente nei ratti di età compresa tra 14 e 16-mesi ha provocato deficit nella discriminazione degli odori circa 5-6 mesi dopo, imitando così l'anosmia dell'AD. Complessivamente, questi recenti studi sui roditori supportano le prime osservazioni fatte da Braak e colleghi e sottolineano l'importanza della patologia precoce nel LC per la progressione della malattia di AD.

Oltre alla perdita della normale funzione e segnalazione neurologica, l'accumulo di prove descrive l'impatto immunologico della perdita di NE nel SNC. Pertanto, dati recenti hanno dimostrato che la degenerazione NE provoca una retrazione dei processi microgliali nei loro stati di riposo e di attivazione attraverso una segnalazione alterata a 2- e 2-adrenergici (Gyoneva & Traynelis, 2013; Liu et al., 2019 ). La perdita degenerativa di questo neurotrasmettitore nel SNC porta a disfunzione microgliale e aumento della neuroinfiammazione. In modelli murini, è stato dimostrato che NE è responsabile della soppressione della trascrizione proinfiammatoria, della produzione di citochine e chemochine nella microglia (Heneka et al., 2010). Quello studio ha anche mostrato che la ridotta concentrazione di NE nel cervello porta a una ridotta motilità della microglia nei siti delle placche amiloidi e all'insorgenza alterata della fagocitosi attiva, estendendosi anche agli effetti sulla potatura sinaptica. Inoltre, uno studio sull'attivazione della microglia da parte del lipopolisaccaride ha mostrato la morte indotta da NOS2 dei neuroni corticali di ratto in coltura (Madrigal et al., 2005). Questa apoptosi è stata causata dalla sovrapproduzione di IL-1 e IL{8}}b, che sono citochine proinfiammatorie chiave. Nello stesso studio, l'applicazione di NE ha ridotto la produzione di citochine, avviando un salvataggio dei neuroni corticali (Madrigal et al., 2005). È interessante notare che alterazioni concomitanti nelle cellule gliali GFAP plus e Iba1 plus sono state osservate nella LC di 16- ratti modello TgF344 AD di un mese e l'infusione di pseudo-fosfo-tau umana nella LC ha provocato l'accumulo di tau umana nei neuroni corticali e nella microglia (Ghosh et al., 2019; Rorabaugh et al., 2017). In accordo con questi risultati sperimentali, campioni umani post mortem suggeriscono che la neuroinfiammazione continua e progressiva si verifica durante la malattia di AD e l'entità di questa neuroinfiammazione è un fattore cruciale nell'aumento della mortalità (Hoogendijk et al., 1995; Sarlus & Heneka, 2017).

6 DISCUSSIONE

L'innervazione LC-NE/DA è coinvolta in tutte le fasi della formazione, consolidamento e recupero della memoria basata sull'ippocampo e la degenerazione LC nell'AD è un marker precoce e un fattore chiave nella progressione della malattia e nei sintomi cognitivi. Il coinvolgimento della degenerazione del LC può avere implicazioni per nuovi interventi terapeutici. La patologia LC è un risultato importante nell'analisi post mortem dei pazienti con AD (Adolfsson et al., 1979; Feinstein et al., 2016; Gannon et al., 2015; Szot et al., 2009). In effetti, nelle prime fasi della malattia è presente una certa degenerazione del LC, che potrebbe essere un fattore che contribuisce ai disturbi cognitivi (Gannon et al., 2015; Gannon & Wang, 2019; Grudzien et al., 2007; Ross et al., 2019). Sono emerse chiare associazioni tra la perdita di neuroni LC-NE e le manifestazioni cliniche ante mortem di alterazioni neurologiche nei pazienti con AD, suggerendo così la degenerazione LC come biomarcatore per la progressione della malattia. Infatti, gli studi PET con il ligando trasportatore della noradrenalina (S, S)-[18F] FMeNER-D2 mostrano una netta diminuzione della densità di legame in LC e nel talamo, che è la regione terminale più densa (Gulyas et al., 2010).

Poiché l'AD si manifesta con molteplici sintomi che non sono sempre facilmente distinguibili da quelli di altre forme di demenza, il miglioramento dell'accuratezza della diagnosi precoce consentirebbe un'adeguata cura del paziente. Test neuropsichiatrici o cognitivi basati sulla comprensione del contributo di LC NE/DA nei processi di memoria dell'ippocampo potrebbero aiutare a individuare i difetti nel LC. Attualmente, i test clinici per il sospetto di AD valutano molteplici aspetti di memoria, ritenzione, umore, funzione motoria e disfunzione cognitiva. Tuttavia, notiamo l'apparente relazione tra la segnalazione NE alterata e gli aspetti comportamentali del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), che possono sovrapporsi ai cambiamenti cognitivi nell'AD. Ciò implica che i test cognitivi tratti dalla letteratura sull'ADHD possono facilitare la diagnosi precoce dell'AD. In altri domini, l'entità individuale della perdita di NE può contribuire a specifici aspetti comportamentali dell'AD (Herrmann et al., 2004). La considerazione della componente noradrenergica degli aspetti del quadro clinico e fisiopatologico dell'AD potrebbe rivelarsi cruciale nella progettazione di interventi futuri, che hanno maggiori probabilità di essere efficaci con efficacia se implementati all'inizio della progressione della malattia.