L'eredità di Metchnikoff: la natura displastica dell'immunità innata nelle sindromi mielodisplastiche

Più di un secolo fa, le indagini di Metchnikoff sulla risposta di un organismo eucariote all'infiammazione indotta hanno portato all'inizio della nostra comprensione del sistema immunitario innato.1 Lo squilibrio dei componenti linfoidi/macrofagi di questo sistema nelle sindromi mielodisplastiche (MDS) genera un effetto negativo ambiente immunologico per lo sviluppo di malattie autoimmuni in questo spettro di malattie.

Il sistema immunitario innato è una forza di difesa immunitaria con cui nasce il corpo umano. Può identificare e attaccare agenti patogeni estranei che invadono il corpo producendo una serie di sostanze antibatteriche e fagociti, per proteggere il corpo umano da malattie e infezioni. L'immunità è la somma di tutte le difese immunitarie del corpo, compreso il sistema immunitario innato e il sistema immunitario acquisito. Oltre all'immunità innata, dobbiamo anche prestare attenzione al miglioramento dell'immunità quotidiana. Dalle risorse, abbiamo scoperto che Cistanche può migliorare l'immunità e può essere utilizzato come integratore alimentare quotidiano. Cistanche contiene vari ingredienti biologicamente attivi, come polisaccaridi e due funghi, Huangli, ecc. Questi ingredienti possono stimolare varie cellule del sistema immunitario e aumentare la loro attività immunitaria.

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Dato il contributo intrinseco delle cellule mieloidi e linfoidi all'immunità innata, non è inaspettato che la disregolazione di queste cellule abbia un impatto sulle malattie croniche del sangue clonale mieloide, in particolare MDS.2 Le citopenie e il potenziale di progressione di queste malattie sono generate prevalentemente da le loro anomalie immunologiche, il microambiente infiammatorio del midollo osseo, lo stato di mutazione delle cellule staminali ematopoietiche e la vulnerabilità alle citochine inibitorie.

Numerosi studi epidemiologici e clinici hanno dimostrato un'aumentata incidenza (10-30%) di disturbi autoimmuni e infiammatori in associazione con MDS,3-5 che vanno da manifestazioni ematologiche limitate, come l'anemia emolitica autoimmune e la porpora trombocitopenica immunitaria, a malattie sistemiche che colpiscono più organi, tra cui vasculite, malattie del tessuto connettivo, artrite infiammatoria e malattie neutrofile.3-5 Alcuni di questi disturbi possono essere associati a esiti avversi (ad es. vasculite) o alla progressione della sindrome mielodisplastica. Al contrario, i pazienti con disturbi autoimmuni hanno maggiori probabilità di sviluppare MDS rispetto ai membri della popolazione generale.6

Gli studi che valutano i processi biologici squilibrati che coinvolgono l'immunità innata che sono alla base dell'intreccio di queste malattie neoplastiche e autoimmuni/infiammatorie hanno fornito importanti spunti sulla patogenesi della loro co-occorrenza. Le cellule T regolatorie (Treg) svolgono un ruolo fondamentale nel controllo dell'infiammazione e delle malattie autoimmuni7 e sono presenti con alta frequenza nel midollo osseo.

Nelle MDS a basso rischio, è stato dimostrato che il numero di Treg è diminuito, consentendo così potenzialmente l'emergere di risposte autoimmuni, comprese quelle dirette contro il clone displastico.8 Inoltre, è stato dimostrato separatamente che esistono interleuchine (IL){{ 2}} che producono cellule T e livelli sierici elevati delle citochine pro-infiammatorie IL-7, IL12, RANTES e interferone- nelle MDS a basso rischio.

In chronic myelomonocytic leukemia (CMML) and some MDS patients, monocytes demonstrate a strikingly abnormal functional imbalance, comprised of >90% di monociti di tipo classico,9 che, dopo la stimolazione del patogeno, producono alti livelli di un'ampia gamma di citochine, tra cui il fattore stimolante le colonie di granulociti, IL-10, CCL2, IL-6 e le proteine ​​infiammatorie S100 . Queste ultime proteine ​​sono generate in risposta all'attivazione della piroptosi, un processo di morte cellulare mediato dall'inflammasoma nei disordini clonali mieloidi. stato anche dimostrato.

La dimensione di una popolazione cellulare è orchestrata dall'apoptosi, una forma ordinata di morte cellulare programmata, che si verifica in modo variabile durante le diverse fasi della traiettoria della malattia. Tuttavia, nell'ambiente clinico in cui si verificano disturbi infiammatori, la pirotosi generata da inflammasomi attivati ​​contribuisce anche in modo sostanziale alla morte cellulare nella MDS.2 Gli inflammasomi sono una classe di complessi poliproteici intracellulari composti principalmente da un sensore, una proteina adattatrice e un effettore. 10,11 Il recettore simile al dominio di legame nucleotidico (NOD) NLRP3 è un sensore citosolico sensibile all'ossidoriduzione che recluta la proteina adattatrice ASC (proteina simile a un granello associata all'apoptosi contenente un dominio di reclutamento della caspasi). NEK7, un membro della famiglia delle chinasi correlate a NIMA (NEK), è implicato nel controllo della funzione effettrice dell'inflammasoma.12

In risposta a diversi stimoli patogeni che innescano una cascata di reazioni a valle, l'omeostasi cellulare disordinata, inclusa la disfunzione mitocondriale e la segnalazione del recettore toll tramite le specie reattive dell'ossigeno (ROS) sono segnali che regolano l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 mediata da NEK7-.{{2 }} Questa interazione a sua volta provoca la polimerizzazione dell'ASC in grandi aggregati citoplasmatici denominati granelli ASC, consentendo l'aggancio e l'attivazione della caspasi-1, che produce IL-1 maturo e IL-18 (interferone - fattore di induzione) citochine proinfiammatorie che vengono secrete nello spazio extracellulare come effettori infiammatori della piroptosi.

In questo numero di Haematologica, Wang et al.13 descrivono la presenza nel plasma di un marcatore (macchioline ASC) di morte cellulare piroptotica generata dall'attivazione dell'inflammasoma all'interno delle cellule MDS del midollo osseo di pazienti trattati con eritropoietina ricombinante e lenalidomide. Gli autori hanno utilizzato la microscopia confocale ed elettronica per visualizzare e la citometria a flusso per quantificare questi granelli, che vengono rilasciati dopo la citolisi e circolano nel sangue periferico per periodi prolungati a causa della loro intrinseca resistenza alla degradazione.

Forniscono dati che suggeriscono la potenziale utilità di tali misurazioni per definire l'attivazione dell'inflammasoma, identificata da questo biomarcatore piroptotico (punti ASC) e suggeriscono che questa caratteristica, insieme a una valutazione dei livelli sierici di eritropoietina, può rappresentare un metodo per rilevare i pazienti affetti da SMD a basso rischio la cui anemia potrebbe trarre beneficio dal trattamento con lenalidomide ed eritropoietina. Questi risultati forniscono un approccio potenzialmente utile alla valutazione clinica dell'infiammazione. Tuttavia, richiedono ulteriori conferme, in particolare per quanto riguarda la loro specificità e sensibilità alla risposta alla terapia dei pazienti affetti da SMD.

Esiste una base genetica per i fenomeni infiammatori che contribuiscono ad alcune delle condizioni cliniche associate alle MDS. Sia le mutazioni germinali che quelle somatiche sono state associate a malattie infiammatorie associate alla mieloide, tra cui la sindrome di Schwachman-Diamond, una malattia ereditaria autosomica recessiva con insufficienza del midollo osseo e sintomi infiammatori, e la sindrome periodica associata alla criopirina mieloide (CAPS), una malattia autoinfiammatoria malattia correlata alle mutazioni nel gene NLRP3.14 I polimorfismi in questo gene possono svolgere un ruolo nelle caratteristiche cliniche infiammatorie variabili nei pazienti affetti da SMD. Le mutazioni del gene TET2 e splice, comuni nella MDS, contribuiscono all'espressione genica infiammatoria nei macrofagi e sono associate a comorbidità infiammatorie cardiovascolari. La trasformazione leucemica acuta è più frequente nei pazienti affetti da SMD con caratteristiche autoinfiammatorie rispetto a quelli senza.

Recentemente, una malattia autoinfiammatoria clinicamente grave associata a MDS e ad altri disturbi mieloidi chiamata sindrome VEXAS (caratterizzata da vacuoli nei precursori mieloidi, funzione anomala dell'enzima E1-ubiquitinante, legata all'X, disturbi autoinfiammatori, mutazione somatica) è stata attribuita a una mutazione somatica nel gene UBA1.15 Questa malattia è sfuggita a molta attenzione clinica in precedenza poiché il gene non è catturato dalla maggior parte degli attuali pannelli di mutazione di sequenziamento di nuova generazione.\

Il trattamento dei pazienti con MDS con componenti immunologiche e infiammatorie disordinate è stato problematico. Alcune malattie associate, come le CAPS e la sindrome di Schnitzler con attivazione di NLRP3, IL-1 e gli antagonisti del recettore IL1 si sono rivelate utili nella gestione della malattia e sono ora prese in considerazione per la MDS.11,12,16 Sebbene alcuni pazienti con MDS con entrambi elementi della malattia possono rispondere alla terapia con agenti ipometilanti o antagonisti di IL-1 o IL-6 o dei loro rispettivi recettori, questi farmaci sembrano avere solo effetti temporanei in questo contesto di malattia; tuttavia, possono risparmiare steroidi come ausilio alla gestione dei sintomi.17

Altri bersagli molecolari sono stati valutati per il trattamento di tali pazienti, inclusa l'inibizione del recettore Toll o la segnalazione della tirosina chinasi di Bruton.2 Il componente NEK7 scoperto più di recente dell'attivazione di NLRP3 può fornire un nuovo bersaglio per gli inibitori del braccio effettore a monte dell'inflammasoma.12 Inoltre, dato l'importante ruolo delle Treg nel controllo dell'infiammazione e la sua carenza nei pazienti con MDS a basso rischio, la considerazione dell'uso delle Treg come caratteristica degli approcci terapeutici cellulari per tali pazienti può rivelarsi preziosa in questa malattia neoplastica con immunità innata disordinata.18

Pertanto, l'articolo di Wang et al.13 preannuncia metodi per migliorare la comprensione dei meccanismi patogenetici alla base delle interazioni critiche tra infiammazione e neoplasia mieloide. Tali progressi dovrebbero facilitare lo sviluppo di approcci più efficaci al trattamento dell'immunità innata displastica coinvolta nella natura emato-infiammatoria delle MDS.

Divulgazioni

Nessun conflitto di interessi da rivelare.

Riferimenti

1. Gordon S. Elie Metchnikoff: padre dell'immunità naturale. Eur J Immunol. 2008;38(12):3257-3264.

2. Sallman D, Elenco A. Il ruolo centrale della segnalazione infiammatoria nella patogenesi delle sindromi mielodisplastiche. Sangue. 2019;133(10): 1039-1048.

3. Mekinian A, Grignano E, Braun T, et al. Manifestazioni infiammatorie e autoimmuni sistemiche associate a sindromi mielodisplastiche e leucemia mielomonocitica cronica: uno studio retrospettivo multicentrico francese. Reumatologia (Oxford). 2016;55(2):291-300.

4. Enright H, Jacob HS, Vercellotti G. Fenomeni autoimmuni paraneoplastici in pazienti con sindromi mielodisplastiche: risposta alla terapia immunosoppressiva. Br J Haematol. 1995;91(2):403-408.

5. De Hollanda A, Beucher A, Henrion D, et al. Manifestazioni sistemiche e immunitarie nella mielodisplasia: uno studio retrospettivo multicentrico. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(8):1188-1194.

6. Ertz-Archambault N, Kosiorek H, Taylor GE, et al. Associazione della terapia per la malattia autoimmune con le sindromi mielodisplastiche e la leucemia mieloide acuta. JAMA Oncol. 2017;3:936-943.

7. Plitas G, Rudensky A. Cellule T regolatorie nel cancro. Ann Rev Cancro Biol. 2020;4:459-477.

8. Kordasti SY, Ingram W, Hayden J, et al. CD4 più CD25 alto Foxp3 più cellule T regolatorie nella sindrome mielodisplastica. Sangue. 2007;110(3): 847-850.

9. Selimoglu-Buet D, Wagner-Ballon O, Saada V, et al. Ripartizione caratteristica dei sottoinsiemi di monociti come firma diagnostica della leucemia mielomonocitica cronica. Sangue. 2015;125(23):3618-3626.

10. Basiorka AA, McGraw KL, Eksioglu EA, et al. L'inflammasoma NLRP3 funziona come driver del fenotipo della sindrome mielodisplastica. Sangue. 2016;128(25):2960-2975.

11. Shen HH, Yang YX, Meng X, et al. NLRP3: un promettente bersaglio terapeutico per le malattie autoimmuni. Autoimmun Rev. 2018;17:694-702.

12. Liu G, Chen X, Wang, Q, Yuan L. NEK7: un potenziale obiettivo terapeutico per le malattie correlate a NLRP3-. Tendenze bioscientifiche. 2020;14(2):74-82.

13. Wang C, McGraw KL, McLemore AF, et al. I biomarcatori pirototici doppi predicono la risposta eritroide nelle sindromi mielodisplastiche non del(5q) a basso rischio trattate con lenalidomide ed eritropoietina ricombinante. Ematologico. 2022;107(3):737-739.

14. Nigrovic PA, Lee PY, Hoffman HM. Disturbi autoinfiammatori monogenici: panoramica concettuale, fenotipo e approccio clinico. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(5):925-937. 

15. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Mutazioni somatiche in UBA1 e grave malattia autoinfiammatoria dell'adulto. N Eng J Med. 2020;383(27):2628-2638.

16. Dinarello, CA A, van de Meer J. Trattare l'infiammazione bloccando l'interleuchina-1 in un ampio spettro di malattie. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(8):633-652.

17. Fraison JB, Mekinian A, Grignano E, et al. Efficacia dell'azacitidina nei disturbi autoimmuni e infiammatori associati a sindromi mielodisplastiche e leucemia mielomonocitica cronica. Ris. Leuk. 2016;43:13-17.

18. Sharabi A, Tsokos M, Ding Y, et al. Cellule T regolatorie nel trattamento della malattia. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(11): 823-844.

Peter L. Greenberg

Stanford Cancro Istituto, Stanford, CA, USA

E-mail: PETER L. GREENBERG - peterg@stanford.edu

doi:10.3324/Haematol.2021.279419

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