Natura delle risposte immunitarie acquisite, specificità dell'epitopo e protezione risultante da SARS-CoV-2

Astratto:

La principale risposta globale alla pandemia di SARS-CoV-2 è stata quella di portare in clinica il più rapidamente possibile diversi vaccini che si prevede migliorino l'immunità a questa infezione virale. Mentre la rapidità con cui questi vaccini sono stati sviluppati e testati (almeno per l'efficacia e la sicurezza a breve termine) è encomiabile, va riconosciuto che ciò è avvenuto nonostante la mancanza di ricerca e comprensione degli elementi immunitari importanti per la protezione dell'ospite contro il virus, rendendo questo sforzo in qualche modo unico nella storia della medicina.

Al contrario, come sottolineato nella recensione di seguito, c'erano già importanti osservazioni passate che suggerivano che le infezioni respiratorie sulle superfici delle mucose fossero suscettibili alla clearance immunitaria mediante meccanismi non tipici delle infezioni causate da agenti patogeni sistemici (trasmessi dal sangue).

Di conseguenza, era probabilmente importante comprendere il ruolo dell'immunità sia innata che acquisita in risposta all'infezione virale, nonché i meccanismi ottimali di resistenza immunitaria acquisita per la clearance virale (cellula B o mediata da anticorpi, rispetto a mediata da cellule T) . Queste informazioni erano necessarie sia per guidare lo sviluppo del vaccino sia per monitorarne il successo. Sappiamo che molti agenti patogeni entrano in una relazione quasi simbiotica con l'ospite, ognuno dei quali subisce un cambiamento sequenziale in risposta alle alterazioni apportate dall'altro alla sua presenza.

La successiva evoluzione delle varianti virali che ha causato una preoccupazione così diffusa negli ultimi 3-6 mesi con lo sviluppo dell'immunità dell'ospite è stata una risposta del tutto prevedibile. Ciò che non è ancora noto è se ci saranno altri effetti collaterali inaspettati della distribuzione di nuovi vaccini negli esseri umani che devono ancora essere caratterizzati e, in tal caso, come e se questi possono essere evitati. Concludiamo osservando che ignorare un corpus sostanziale di ricerche immunologiche ben attestate a favore dell'opportunità è un modo scadente di procedere.

Lo sviluppo dell'immunità primaria è strettamente correlato all'immunità. Durante il primo anno di vita, il sistema immunitario umano è nelle fasi di sviluppo, vale a dire embrionale, neonatale e infantile. Durante queste fasi, il sistema immunitario monta le difese immunitarie principalmente attraverso anticorpi genetici e trasmessi maternamente. Man mano che gli individui crescono, il loro sistema immunitario matura e può produrre risposte immunitarie specifiche per formare difese immunitarie contro agenti patogeni specifici. Allo stesso tempo, l'esposizione ripetuta a agenti patogeni e fattori ambientali può anche rafforzare la funzione del sistema immunitario. Pertanto, lo sviluppo dell'immunità dipende da una varietà di fattori, tra cui la genetica, l'ambiente, l'età, l'alimentazione e altro ancora.

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Parole chiave:

SARS-CoV-2; resistenza dell'ospite; immunità innata; immunità acquisita; immunità mucosale; vaccinazione.

1. Introduzione

Negli ultimi 18 mesi, il mondo è stato devastato da una pandemia

causata da un'infezione da coronavirus originatasi alla fine del 2019 a Wuhan, in Cina. A metà-2020 è diventato evidente che era sorto un consenso globale sul fatto che la via da seguire dal pantano socioeconomico e medico che si era verificato fosse attraverso il rapido sviluppo e l'implementazione di un programma di vaccinazione universale.

Tuttavia, a differenza dei precedenti precedenti, ciò doveva avvenire in relativa assenza di conoscenze e indagini dettagliate sulla natura della resistenza naturale dell'ospite all'agente patogeno in questione, e mediante il "tracciamento rapido" di nuovi progetti di vaccini per l'uso clinico, sempre in assenza di una conoscenza dettagliata delle possibili implicazioni a breve e lungo termine della somministrazione di questo vaccino. In una recente revisione è stato discusso lo stato (allora) attuale della comprensione dell'immunità alla SARS-CoV-2 e di come ciò potrebbe influenzare i futuri approcci alla vaccinazione protettiva [1]. In quella revisione è stata sollevata la preoccupazione che troppo pochi sforzi fossero stati concentrati sulla comprensione della natura della risposta immunitaria che potrebbe fornire una protezione immunitaria ottimale. Quella che segue è un'analisi di quei progressi che hanno avuto luogo per migliorare tale comprensione, e come e se ciò ha influenzato, e potrebbe influenzare ulteriormente, la risposta globale alla pandemia di SARS-CoV-2.

L'immunità dei mammiferi ha un braccio sia innato che adattativo. La protezione mediata dall'immunità innata, l'unico meccanismo immunitario per il 95% delle specie sulla terra, si sviluppa rapidamente (1-2 giorni), con alcune prove che implicano anche una memoria immunitaria, "addestramento", che offre una protezione potenziata dalla reinfezione (con la stessa patogeno) e persino una maggiore immunità a nuovi agenti patogeni [2]. Questa nuova idea suggerisce un parallelo molto più stretto con l'immunità adattativa che è stata a lungo ritenuta l'unico sistema immunitario a mostrare la memoria.

La Figura 1 mostra i collegamenti causali tra l'attività mutagena della deaminasi, l'infezione da SARs-Cov-2, il ruolo delle vie del gene stimolato dall'interferone (ISG), la risposta immunitaria innata e adattativa dell'ospite e il conseguente possibile accumulo di danno cellulare collaterale . L'immunità innata che coinvolge le deaminasi è progettata per inibire i patogeni attraverso percorsi multipli, per lo più non genetici. Il targeting genetico del genoma dell'RNA SARs-Cov-2 da parte delle deaminasi, vale a dire la mutagenesi indotta dall'immunità innata del genoma del patogeno, ne paralizza l'efficacia replicativa. Le deaminasi sono le principali proteine ​​indotte dall'ISG che attaccano il DNA o l'RNA dei virus invasori mutando ampiamente i loro genomi con mutazioni C-to-U (T) e A-to-I(G) [3,4]. Le deaminasi APOBEC3B e APOBEC3G, in particolare, sono state studiate per due decenni e ora sono conosciute colloquialmente come "virus smashers" a causa del loro meccanismo ben caratterizzato di azioni che influiscono sulla potenza e sulla funzione virale [4]. Questa è la prima linea di difesa immunitaria innata che agisce per sopprimere o eliminare il virus SARS-CoV-2. Durante gli attacchi indotti da ISG su agenti patogeni estranei da parte delle deaminasi, alcune mutazioni de novo che rimangono non corrette possono anche accumularsi nel DNA dei geni non Ig trascritti e possibilmente portare a un ulteriore danno cellulare nel tessuto infetto [5].

I meccanismi coinvolti nell'allenamento dell'immunità innata probabilmente coinvolgono cambiamenti epigenetici (metilazione del DNA alterata; attività dell'istone deacetilasi) che si traduce in un'attivazione più rapida dei geni implicati nella risposta ai patogeni [6]. Le alterazioni chimiche epigenetiche su sezioni del gene costituiscono una parte, o tutte, delle regioni genetiche che possono potenzialmente essere bersagli per la deaminazione durante la trascrizione. Al contrario, ha senso che quelle regioni che sono chimicamente protette dalla deaminazione siano conservate dove la fedeltà del DNA deve essere mantenuta per la sopravvivenza e il corretto funzionamento di un organismo.

In uno studio fondamentale di Guo et al. [7], è stato scoperto che il gene TET1 e l'adenosina deaminasi oncogenica APOBEC1 sono attivamente coinvolti nei cambiamenti di metilazione del DNA indotti dall'attività neuronale specifica della regione [7,8]. Questo concetto di addestramento delle risposte immunitarie innate può in parte aiutare a spiegare perché la mortalità infantile, e persino la mortalità degli adulti, è minore nelle coorti vaccinate con Bacillus Calmette-Guerin (BCG) (il BCG mescolato con adiuvanti è un eccellente induttore di risposte immunitarie innate) rispetto a coorti non vaccinate della stessa popolazione [9]. L'addestramento mediato da BCG dell'immunità innata nello sviluppo del vaccino è il principio alla base dello studio ACTIVATE su volontari anziani per valutare il contributo del vaccino BCG nella riduzione della suscettibilità alle malattie batteriche [10,11] e, più recentemente, SARS-CoV{{14 }} infezione [12].

I difetti dell'immunità innata, così come l'immunità acquisita, sono particolarmente evidenti negli anziani [13-18]. L'immunità innata agisce rapidamente per controllare la replicazione virale in soggetti sani infetti [19], attraverso l'immunità antivirale inducibile dall'interferone di tipo I e di tipo III [20]. I pazienti anziani privi di questa rapida risposta innata sono ad altissimo rischio di esiti gravi a seguito dell'infezione da SARS-CoV-2, tra cui un aumento della morbilità e della mortalità [21]. I geni inducibili dall'interferone di tipo 1 e III includono l'espressione indotta da APOBEC e ADAR, che come descritto nella Figura 1 e altrove può, a sua volta, svolgere un ruolo nella "commutazione dell'aplotipo" dei geni espressi da SARS-CoV-2-, portando a rivolgersi alla diversificazione del modello genetico del virus visto in alcuni soggetti, ma in particolare non in quelli con immunità innata compromessa (vedi sotto e [22]).

L'immunità adattativa (acquisita) mediata dai linfociti T e B, sebbene certamente la principale responsabile della memoria immunologica, impiega circa 10-14 giorni dopo l'esposizione al patogeno per diventare attiva, ma in generale mostra una diversità molto maggiore per il riconoscimento del patogeno rispetto all'immunità innata. Data l'esperienza nella comprensione di come i meccanismi immunitari acquisiti possono essere messi in gioco per migliorare la resistenza ai patogeni attraverso la vaccinazione deliberata, e i numerosi successi evidenti nel controllo globale delle malattie riportati come risultato, non sorprende che negli ultimi 12-18 mesi lo sforzo abbia stato indirizzato a rendere questa la strategia chiave impiegata contro l'attuale pandemia. La discussione che segue passa in rassegna ciò che abbiamo appreso sull'importanza dell'immunità anticorpale (mediata da cellule B) e dell'effettore T nella protezione contro l'infezione naturale, o la vaccinazione, e su come l'agente patogeno ha, a sua volta, risposto all'accresciuta immunità acquisita naturalmente o indotta dal vaccino resistenza dell'ospite. Inoltre, verrà menzionata una breve sinossi di alcuni effetti avversi inaspettati già rilevati con i vaccini attualmente "in gioco" e di come ciò potrebbe influenzare la direzione futura della vaccinologia.

1.1. Eterogeneità nelle risposte anticorpali SARS-CoV-2 e protezione SARS-CoV-2

È stato dimostrato fin dall'inizio che l'ingresso del virus nelle cellule di individui infetti dipende dal dominio di legame del recettore (RBD) della proteina spike (S) di SARS-CoV-2 [23]. Di conseguenza, gran parte della ricerca su individui naturalmente infetti e persino vaccinati ha focalizzato l'attenzione sugli epitopi (diverse configurazioni antigeniche uniche) del RBD riconosciuto dagli anticorpi [24] (e vedi sotto, cellule T [25]).

Anche se i titoli neutralizzanti virali erano bassi dopo l'infezione naturale e la convalescenza, è stata osservata una comunanza tra gli individui guariti per le risposte Ig a vari domini RBD nella proteina S [23]. È importante notare che un'analisi indipendente di soggetti COVID infetti naturalmente ha riportato solo una correlazione molto debole tra i titoli anticorpali e l'attività neutralizzante nei sieri utilizzando test di laboratorio clinici commerciali [26]. Questo forse non è sorprendente dato uno studio indipendente che esamina i vari sottogruppi di cellule B che danno origine a risposte Ig antigene-specifiche a seguito dell'infezione da SARS-CoV-2 [27]. Questo gruppo ha riferito che le cellule B potrebbero essere segregate in sottoinsiemi funzionali discreti specifici per le proteine ​​​​spike (S), proteina nucleocapside (NP) e open reading frame (ORF) (nomenclatura accordata, 7a e 8), ma solo B specifico per S le cellule sono state arricchite in cluster di cellule B di memoria, con anticorpi monoclonali (mAb) da queste cellule che sono potentemente neutralizzanti.

Al contrario, le cellule B specifiche per ORF8 e NP sono state arricchite in cluster ingenui e innati e gli mAb contro questi bersagli non erano neutralizzanti. Ancora una volta, è stato riportato che lo studio del legame delle Ig sieriche attraverso piattaforme di antigeni e anticorpi virali con 15 controlli SARS-CoV-2 positivi e 30 negativi seguiti dalla valutazione della neutralizzazione virale S-IgG3 fornisce la massima accuratezza per la previsione di individui sierologicamente positivi con virus attività di neutralizzazione [28].

La sofisticatezza della dissezione della risposta Ig all'RBD per valutare l'efficacia nella protezione è evidenziata da un'analisi più recente del legame dell'epitopo. Trentotto abs neutralizzanti RBD-binding con strutture note, per lo più isolati da pazienti con infezione da virus, sono stati raggruppati in cinque cluster generali, che a loro volta erano in grado di documentare facce distinte non neutralizzanti sull'RBD. Un massimo di fino a 4 di questi anticorpi neutralizzanti potrebbe legarsi contemporaneamente al RBD, con implicazioni significative per la progettazione del vaccino [29,30]. Queste analisi cliniche che evidenziano l'importanza delle risposte all'RBD nella protezione della proteina S sono a loro volta supportate da dati indipendenti provenienti da studi su modelli animali. Trasferimento passivo di potenti anticorpi neutralizzanti (nAbs) a due epitopi sul dominio di legame del recettore RBD della proteina S protetta contro la malattia, come monitorato dal mantenimento del peso corporeo e da bassi titoli virali polmonari dopo SARS-CoV ad alte dosi-2 challenge nei criceti siriani [31].

Inoltre, i topi immunizzati con un virus vaccinico ricombinante che esprime una proteina SARS-CoV -2- modificata (che è stata riconosciuta su cellule infettate viralmente da Ig anti-RBD e recettore umano ACE2 solubile) hanno prodotto Ig neutralizzante che ha protetto passivamente il transgenico umano ACE2 topi da infezione letale da SARS-CoV-2 [32]. I topi transgenici immunizzati con il vettore vaccinico prima dell'infezione da SARS-CoV-2 non presentavano morbilità e perdita di peso dopo l'infezione intranasale con SARS-CoV-2 3 settimane o 7 settimane dopo. Inoltre, non c'erano SARS-CoV -2 infettivi rilevabili o mRNA virali subgenomici nei polmoni. Inoltre, è stata segnalata un'induzione notevolmente ridotta di mRNA di citochine e chemochine, con scarsi livelli di virus trovati nei turbinati nasali di topi vaccinati con 1/8 di rMVA il giorno 2 (e nessuno dopo) [32].

Nonostante questi dati, va riconosciuto che le manifestazioni cliniche dell'infezione da SARSCoV-2 non sono le stesse nei bambini, né la risposta immunitaria generata dopo l'infezione. I bambini sono in gran parte risparmiati da gravi malattie respiratorie, ma possono sviluppare una sindrome infiammatoria multisistemica simile alla malattia di Kawasaki [33]. Le Ig specifiche del SARSCoV-2- erano meno diverse e specifiche nei bambini rispetto agli adulti, con bambini e adulti che producevano anticorpi IgG, IgM e IgA specifici per la proteina S, ma solo gli adulti fornivano risposte significative alla proteina nucleocapside (N) [33 ]. I bambini hanno prodotto un'attività neutralizzante notevolmente inferiore rispetto alle coorti di adulti infetti da SARS-CoV-2- [33]. Non sono ancora disponibili dati sulle risposte relative delle due coorti alla vaccinazione.

1.2. Il ruolo dell'immunità delle mucose nella protezione contro il SARS-CoV-2

È noto da molti anni che la migliore forma di immunità protettiva contro i patogeni che invadono per via nasale o orale sono le risposte IgA secretorie locali [34]. Recenti analisi sulle reinfezioni e trasmissioni di SARS-CoV-2 in individui vaccinati [35,36] e studi che valutano l'immunizzazione contro l'influenza e SARS-CoV-2 sono coerenti con questo concetto [37,38]. Fröberg et al. riferito che le risposte IgA della mucosa sono state rilevate in casi naturalmente infetti in assenza di risposte anticorpali sieriche e, in questo scenario, i livelli di anticorpi della mucosa erano fortemente correlati alla neutralizzazione del virus. Data l'attuale attenzione sulla vaccinazione SARS-CoV-2 come percorso principale per risolvere le sequele cliniche dell'attuale pandemia, è preoccupante che sia stata prestata così poca attenzione all'immunità della mucosa indotta dal vaccino.

Ciò può almeno in parte aiutare a spiegare le osservazioni riportate nel rapporto di aggiornamento del 20 aprile 2021 dei Centri statunitensi per il controllo delle malattie sull'efficacia del vaccino [39] che suggeriva una scarsa protezione del vaccino dall'infezione, sebbene una chiara moderazione della gravità della malattia negli individui vaccinati infetti. Smithy et al. [40] con importanti ramificazioni per il trattamento e l'interpretazione della patologia. Recenti studi indipendenti di Lopez et al. [41], e Cheemarla et al. [42] mostrano che la fornitura di interferone antivirale consente alle cellule epiteliali della mucosa rinofaringea di inibire la crescita di SARS-CoV-2, con i geni della mucosa indotti dall'interferone che fungono quindi da biomarcatori di infezione (vedi sopra e sotto nelle sezioni sull'innato immunità).

Uno studio separato ha misurato le risposte umorali al SARS-CoV-2, compresa l'analisi della presenza di specifici anticorpi neutralizzanti nel siero, nella saliva e nel liquido broncoalveolare di 159 pazienti a seguito di infezione naturale da SARS-CoV-2. Ancora una volta, le prime risposte umorali virali specifiche erano dominate dagli anticorpi IgA con picchi durante la terza settimana post-infezione, con le IgA che contribuivano alla neutralizzazione del virus in misura maggiore rispetto agli anticorpi IgG o IgM. Mentre le concentrazioni sieriche di IgA antivirali sono diminuite dopo 1 mese, le IgA neutralizzanti sono rimaste rilevabili nella saliva fino a 10 settimane [43]. La stessa conclusione è stata raggiunta indipendentemente da Butler et al. [44] che hanno riconosciuto che mentre la neutralizzazione sierica e le funzioni effettrici erano correlate con l'entità della risposta sistemica delle IgG -2-specifiche per SARS-CoV, la neutralizzazione della mucosa era associata alle IgA nasali per SARS-CoV-2-, insieme alla malattia meno grave .

A recent study has examined the nature of mucosal immunity induced by two independent mRNA vaccines in the USA, BNT162b2 from Pfizer/BioNTech and mRNA-1273 from Moderna [45]. Both vaccines induce antibodies to SARS-CoV-2 S-protein, including neutralizing antibodies (nAbs) to the RBD, with marked increased titers observed following a second dose of vaccine. Again, antibodies to the S-protein and the RBD were reported in saliva samples from mRNA-vaccinated healthcare workers, with 100% of subjects given either vaccine showing IgG in the saliva, and >50% con IgA.

Sono stati riportati studi di ricerca limitati sull'immunità della mucosa indotta da vaccino negli animali. Un vaccino a vettore di adenovirus di scimpanzé che codifica per una proteina spike stabilizzata in prefusione (ChAd-SARS-CoV-2-S) è stato studiato dopo l'iniezione intramuscolare (IM) per la protezione contro l'infezione da SARS-CoV-2 in topi che esprimono il virus umano recettori dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 [46]. Una singola dose ha indotto risposte immunitarie sistemiche umorali e cellulo-mediate e ha protetto i topi da infezioni polmonari, infiammazioni e patologie, senza indurre immunità sterilizzante, come confermato dal rilevamento dell'RNA virale dopo la sfida SARS-CoV-2.

Al contrario, una singola dose intranasale dello stesso vaccino ha indotto alti livelli di anticorpi neutralizzanti, ha migliorato le risposte sia sistemiche che delle mucose IgA e delle cellule T e ha prevenuto l'infezione da SARS-CoV-2 sia nel tratto respiratorio superiore che in quello inferiore [46 ]. In uno studio sui macachi, è stato effettuato un confronto tra animali che ricevevano sia priming intramuscolare che boosting con un vaccino e quelli che ricevevano priming intramuscolare ma boosting intranasale con un vaccino. Il vaccino utilizzato era un vaccino adiuvante con proteina SARS-CoV-2 S. Mentre il vaccino im-only ha indotto sia anticorpi leganti che neutralizzanti con immunità cellulare persistente a livello sistemico e mucoso, l'utilizzo di una strategia di potenziamento intranasale ha portato a risposte di cellule T e IgG più deboli ma IgA dimerica e IFN più elevate. A seguito della sfida SARS-CoV-2, entrambi i gruppi di animali non presentavano RNA subgenomico rilevabile nel tratto respiratorio superiore o inferiore rispetto ai controlli ingenui, supportando nuovamente la validità di una strategia di immunizzazione della mucosa [47].

Ulteriori informazioni sull'importanza dell'immunità inefficace della mucosa (e della sua induzione) all'infezione da SARS-CoV-2 provengono da studi con bambini. A differenza di altri virus respiratori in cui le manifestazioni della malattia sono spesso più gravi nei bambini, l'infezione dei bambini con SARS-CoV-2 generalmente segue un decorso più benigno. Pierce et al. [48] ​​hanno scoperto che i numeri di copie di SARS-CoV-2, ACE 2 e l'espressione genica di TMPRSS2 erano simili nei bambini e negli adulti, ma i bambini infetti avevano una maggiore espressione di molecole indicative della stimolazione della via immunitaria innata (espressione di geni associati a segnalazione IFN, inflammasoma NLRP3 e altri percorsi innati). Livelli più elevati di proteine ​​IFN- 2, IFN- , IP-10, IL-8 e IL-1 sono stati rilevati nel liquido nasale dei bambini rispetto agli adulti, con livelli simili di IgA e IgG specifiche per SARS-CoV-2 nel liquido nasale di entrambi i gruppi. Tutti i bambini hanno avuto un decorso molto più benigno dopo l'infezione rispetto alla coorte di adulti. Data l'importanza delle IgA dimeriche secretorie (sIgA) nella protezione delle superfici della mucosa dai patogeni e le prove (vedi sopra) che implicano l'importanza delle sIgA della mucosa nell'immunità al SARS-CoV-2, di ulteriore interesse è un rapporto di Quinti et al. al.

sull'aumentata suscettibilità e sul decorso più fulminante della malattia in soggetti privi (geneticamente) di IgA e IgA secretorie specifiche per SARS-CoV-2- [49]. Come notano, a differenza di altre entità di deficit anticorpale primario, il deficit selettivo di IgA è spesso una condizione "silenziosa" non riconosciuta, ma può essere un'importante causa (inesplorata) di variabilità in risposta all'infezione da SARS-CoV-2. La conferma di una maggiore suscettibilità a SARS-CoV-2 nel deficit di IgA è stata riportata anche da Colkesen e colleghi [50].

1.3. Immunità delle cellule T al SARS-CoV-2

È noto da tempo che i linfociti T attivati ​​sono cruciali per l'immunità protettiva alle infezioni virali. Ciò è coerente con ciò che comprendiamo sul riconoscimento dell'antigene piuttosto diverso da parte delle cellule B rispetto a quelle T. Quest'ultimo riconosce gli epitopi presentati dall'MHC sulla superficie cellulare alterati a seguito dell'infezione virale e quindi può agire per distruggere potenziali "fabbriche virali" prima che la replicazione virale vivente sia completata all'interno della cellula infetta. Sebbene il monitoraggio delle Ig (sieriche) possa facilitare la valutazione dello sviluppo di una risposta immunitaria a un agente patogeno, può, come dedotto in precedenza, fornire poche informazioni sullo sviluppo dell'immunità protettiva nell'ospite infetto. La questione è ulteriormente discussa in dettaglio in una recente rassegna [51]. La risposta anticorpale è scarsamente correlata alla malattia, in particolare nelle infezioni lievi, con una risposta più robusta che generalmente riflette una malattia clinica più grave.

Al contrario, l'immunità delle cellule T reattive al virus dura più a lungo e l'infezione naturale da SARS-CoV-2 induce un'ampia copertura dell'epitopo, sia da parte delle cellule T CD4 che CD8. C'è meno restrizione all'immunità alla proteina S che per le risposte Ig, sebbene resti da determinare qualsiasi correlazione con l'esito della malattia. La correlazione dei risultati clinici con i marcatori di laboratorio dell'immunità cellulo-mediata, non solo con la risposta anticorpale, può gettare ulteriore luce su come ottimizzare l'induzione dell'immunità protettiva dopo sia l'infezione naturale che la vaccinazione. Recentemente è stato pubblicato un rapporto preliminare di tale indagine [52] per soggetti di età compresa tra 18 e 55 anni, fino a 8 settimane dopo la vaccinazione con una singola dose di ChAdOx1 nCoV-19. Le risposte delle cellule T CD4 erano caratterizzate dalla secrezione di citochine di interferone e fattore di necrosi tumorale, con anticorpi prevalentemente IgG1 e IgG3. Alcune cellule T CD8 plus sono state anche indotte di fenotipi monofunzionali, polifunzionali e citotossici, con, ad oggi, un significato clinico poco documentato. Recentemente è stato riportato anche uno studio più esauriente sull'immunità delle cellule T CD8 a seguito di un'infezione naturale [53]. È stata osservata una risposta altamente eterogenea in numerosi epitopi CD8 plus e più (6) HLA, con un massimo di 52 epitopi unici registrati, contro obiettivi sia strutturali che non strutturali nel proteoma SARS-CoV-2, sebbene ancora una volta qualsiasi correlazione con l'esito è ancora da fare [53].

Alcuni tentativi di ottenere maggiori informazioni sui meccanismi della resistenza delle cellule T provengono da studi sugli animali di Zhuang e collaboratori [54]. I loro dati indicano che la via dell'interferone di tipo I era fondamentale per generare risposte antivirali ottimali delle cellule T dopo l'infezione da SARS-CoV-2 dei topi e che la vaccinazione delle cellule T da sola potrebbe persino fornire una protezione parziale da malattie gravi negli animali infetti.

2. In che modo l'efficacia clinica dei vaccini SARS-CoV-2 si allinea con l'induzione dell'immunità?

2.1. Immunità innata

Nell'introduzione [2-12] è stato fatto riferimento al ruolo potenziale, in gran parte inesplorato, dell'immunità innata nell'infezione da SARS-CoV-2. L'immunità innata è innescata da una famiglia di cosiddetti recettori di riconoscimento del modello ed è noto per indurre interferoni e citochine multiple, attivando le cellule delle vie di differenziazione mieloide e linfoide per la protezione contro i patogeni [2]. È stato dimostrato che i vaccini vivi attenuati per tubercolosi, morbillo e poliomielite "addestrano" il sistema immunitario innato, attraverso modificazioni istoniche e riprogrammazione epigenetica dei monociti per sviluppare un fenotipo infiammatorio, aumentando così un'ampia resistenza ad altre malattie infettive, tra cui SARSCoV L'infezione da -2 può essere un esempio [55,56].

Uno studio recente che ha confrontato la risposta immunitaria innata all'influenza e alla SARS-CoV-2 nei lavaggi nasali di adulti infetti ha suggerito un'importante differenza nell'immunità innata dopo l'infezione da SARS-CoV-2 [57], con diminuzione dell'IFN- trascrizioni associate in neutrofili, macrofagi e cellule epiteliali rispetto a individui con infezione da influenza e diminuite interazioni cellula-cellula epiteliale. Gli studi GWAS hanno anche implicato un legame importante tra il percorso dell'IFN e la gravità della malattia [58]. In una nuova importante pubblicazione, Inanova et al. [59] hanno confrontato vari parametri immunitari in soggetti post-infezione naturale o vaccinazione SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2 mRNA BNT162b2). Sia le risposte immunitarie innate che adattative indotte dall'infezione e dalla vaccinazione, ma solo nei pazienti con infezione da SARS-CoV-2 e negli individui non vaccinati, erano caratterizzate da un aumento delle risposte all'interferone. Ciò era a sua volta correlato con la sovraregolazione dei geni citotossici nelle cellule T periferiche e nei linfociti innati nella stessa coorte. Inoltre, come valutato dai repertori dei recettori delle cellule B e T, nei pazienti con infezione da SARS-CoV-2 la maggior parte delle cellule B e T clonali nei pazienti infetti erano cellule effettrici, mentre nei soggetti vaccinati le cellule espanse erano principalmente cellule di memoria circolanti.

A complicare ulteriormente i tentativi di comprendere la protezione immunitaria a seguito di una vaccinazione deliberata ci sono dati che abbiamo riassunto altrove, suggerendo che l'immunità naturale del gregge si stava già sviluppando su scala di popolazione in tutta Europa prima che iniziasse il lancio del vaccino [60]. Una recente pubblicazione suggerisce un altro approccio promettente per elevare l'immunità innata antivirale intra-nasale ad ampio spettro nel tratto respiratorio superiore, utilizzando la somministrazione locale di un genoma virale difettoso ingegnerizzato che alla fine porta a risposte all'interferone di tipo I sia locali che distali migliorate [61] .

2.2. Immunità delle cellule B dopo la vaccinazione

Gli studi su una coorte di individui con infezione naturale che si erano ripresi da una lieve infezione da SARS-CoV-2 hanno mostrato prove di IgG specifiche per SARS-CoV-2, anticorpi neutralizzanti e cellule B e T della memoria persistenti oltre i mesi [ 62]. I linfociti T della memoria secernono citochine e si espandono al re-incontro con l'antigene, mentre i linfociti B della memoria esprimono recettori in grado di neutralizzare il virus quando espressi come anticorpi monoclonali. Allo stesso modo Dan et al. riportato la sopravvivenza delle cellule di memoria oltre 8 mesi sia nelle cellule B che in quelle T dopo l'infezione [63], sebbene sembrasse che le risposte di memoria delle cellule B fossero più persistenti dell'immunità delle cellule T, sebbene il significato clinico di ciò non fosse affrontato. Questa osservazione sulla persistenza a lungo termine delle IgG neutralizzanti a seguito di un'infezione naturale è coerente con gli studi di una coorte tedesca valutata fino a 9 mesi dopo l'infezione [64] e altri studi che mostrano la persistenza di anticorpi neutralizzanti virali correlati con l'esito [65], e persino che il rimbalzo virale dopo la clearance precoce è associato a un'induzione inferiore e a livelli inferiori di anticorpi IgA e IgG specifici per RBD [66].

Come si confronta lo sviluppo di una risposta Ig protettiva dopo l'infezione naturale rispetto alla vaccinazione? In particolare, quali implicazioni ci sono per l'immunità alle infezioni indotta dal vaccino, data la (relativamente) rapida deriva antigenica nel SARS-CoV-2 segnalata negli ultimi 8 mesi [67]? Le mutazioni sulla proteina S, in particolare, possono, in teoria, influenzare il legame con uno (o entrambi) del recettore cellulare ACEII o il legame con l'anticorpo. Una mutazione condivisa che aumenta il legame con ACEII e la trasmissibilità è presente nelle varianti B.1.1.7, (Regno Unito) P.1, (Brasile); e B.1.351, (Sud Africa). Le varianti B.1.351 e P.1 mostrano anche un'altra mutazione che diminuisce il legame degli anticorpi neutralizzanti, portando a una fuga immunitaria (parziale) e favorendo le reinfezioni [67]. Resta da esplorare il contributo di un background di maggiore immunità (nella popolazione "a rischio") all'emergere di nuove mutazioni.

Una recente analisi della sequenza genomica pubblicamente disponibile e dei dati epidemiologici durante la seconda ondata a Victoria, in Australia, discute la probabilità di una rapida amplificazione del SARS-CoV-2 di fronte a una risposta immunitaria innata fallita (come negli anziani co- pazienti morbosi). Pertanto, questi dati pubblicamente disponibili suggeriscono già che l'espansione capricciosa di una sequenza genomica comune è favorita da un'ulteriore mutazione putativa mediata da deaminasi limitata nei motivi APOBEC e ADAR-deaminasi (siti C, siti A) nel SARS-CoV{{9 }} genomi isolati da tali pazienti [68].

L'analisi delle risposte anticorpali e delle cellule B di memoria di una coorte di 20 volontari a cui è stato somministrato uno dei due vaccini a mRNA contro SARS-CoV-2 ha mostrato che l'attività di neutralizzazione del plasma e il numero relativo di cellule B di memoria specifiche per RBD erano simili nei vaccinati e naturalmente coorti infette. Tuttavia, l'attività contro le varianti SARS-CoV-2 è stata ridotta in modo significativo [69]. Una riduzione simile, anche se piccola, nell'attività neutralizzante contro il B.1.1.7 SARS-CoV-2 e nel legame con il motivo RBD è stata riportata da Collier et al. [70] dopo la vaccinazione con un vaccino a base di mRNA, con una perdita più sostanziale di attività neutralizzante a seguito dell'introduzione di una seconda variante nel background B.1.1.7, che ipotizzano possa rappresentare una minaccia all'efficacia di questo vaccino. Preoccupazioni simili sono sollevate da rapporti di altri gruppi [71,72]. L'Ab legante e neutralizzante ACEII, isolato in seguito a infezione naturale con diverse varianti di SARS-CoV-2, ha anche evidenziato la conservazione del legame RBD ad alcuni siti più conservati.

È stato riportato un riepilogo più completo che utilizza 506.768 isolati del genoma di SARS-CoV-2, comprese le mutazioni dell'S-RBD dai pazienti, per esplorare l'efficacia dell'immunità all'elenco crescente di varianti di SARS-CoV-2, ha anche concluso che la maggior parte delle varianti era associata a un maggiore legame con ACEII e quindi probabilmente a una maggiore infettività. Sono stati caratterizzati molti nuovi mutanti RBD che potrebbero influenzare la neutralizzazione del legame Ig al RBD, comprese le mutazioni ora descritte nella variante B.1.427 della California e la variante B.1.1.222 del Messico, che migliora notevolmente l'infettività di quest'ultima. Gli autori concludono che "l'evoluzione genetica di SARS-CoV-2 sull'RBD, che può essere regolata dall'editing genetico dell'ospite, dalla correzione di bozze virali, dalla deriva genetica casuale e dalla selezione naturale, (può) dare origine a più varianti infettive che potenzialmente comprometterà i vaccini esistenti e le terapie anticorpali" [73,74]. Una preoccupazione simile è stata sollevata da Venkatakrishnan et al. [75]. Nonostante questa cupa previsione, tuttavia, vi è una chiara evidenza che gli attuali vaccini in uso hanno portato a una risposta protettiva clinicamente significativa all'infezione nei soggetti a rischio [76,77], come è stato sottolineato in un recente rapporto che esplora l'ospedalizzazione post-vaccinale [76,77]. 78].

2.3. Immunità delle cellule T dopo la vaccinazione

Come accennato in precedenza, sembra evidente che un'analisi sistematica degli epitopi delle cellule T riconosciuti dai soggetti a seguito di infezione naturale, correlata all'esito della malattia, sia essenziale per guidare l'interpretazione del monitoraggio delle risposte dei pazienti e per sviluppare vaccini che potrebbero rivelarsi efficaci nella protezione. Lo studio clinico condotto dal governo degli Stati Uniti [79] è stato progettato proprio con questo in mente nel 2020 (ora nella fase di analisi dei dati, ma ancora da riferire). I campioni di sangue di pazienti con infezione da SARS-CoV-2 che si sono ripresi dall'infezione sono stati sottoposti a screening utilizzando una tecnologia di screening ad alto rendimento dell'intero genoma [80], con la speranza che l'identificazione dei recettori delle cellule T e degli epitopi virali immunogenici su SARS-CoV-2 che può contribuire allo sviluppo di una protezione duratura contro SARS-CoV-2 sarà raggiunta. I rapporti preliminari di altri gruppi, che utilizzano un disegno di ricerca più ristretto, fanno già sperare che questi studi possano avere qualche utilità. Pertanto, un'analisi longitudinale (fino a 6 mesi dopo l'infezione) ha rivelato una diminuzione delle risposte anticorpali S e nucleocapside-specifiche mentre, al contrario, le risposte funzionali delle cellule T sono rimaste persistenti e persino aumentate, nello stesso periodo, con molti epitopi di cellule T dominanti identificati [81]. .

Per esplorare l'immunità CD8 in individui SARS-CoV -2 convalescenti è stato utilizzato un più recente approccio di screening dell'intero genoma [82]. Da un pool di ~3140 peptidi leganti MHC di classe I che coprono il genoma completo di SARS-CoV-2 sono stati identificati oltre 120 peptidi immunogenici, con un sottoinsieme di questi che rappresenta la cellula T SARS-CoV-2 immunodominante epitopi. Una firma di riconoscimento delle cellule T preesistente è stata osservata in individui naïve, probabilmente riflettendo l'esposizione a precedenti infezioni da coronavirus. Ancora più importante, un robusto profilo di attivazione delle cellule T potrebbe essere caratterizzato in pazienti precedentemente infetti, che era più marcato in quelli con malattia grave, e c'era una risposta minima osservata in quelli con malattia lieve o in individui naïve (non infetti) [82].

Ulteriori studi hanno tentato di esplorare la natura del riconoscimento delle varianti virali in soggetti vaccinati/infetti rispetto a soggetti naïve, per confrontare i dati con quelli osservati dal confronto delle risposte Ig in gruppi simili (vedi sopra). I soggetti che hanno ricevuto il vaccino SARS-CoV-2 a base di mRNA di Pfizer-BioNTech (BNT162b2) o Moderna (mRNA-1273) sono stati caratterizzati e si è scoperto che mostravano ampie risposte delle cellule T al SARS-CoV{{8} }Proteina S, con solo 4/23 peptidi mirati potenzialmente affetti da mutazioni nelle varianti UK (B.1.1.7) e South African (B.1.351). I linfociti CD4 più T dei soggetti vaccinati hanno riconosciuto le 2 proteine ​​spike varianti con la stessa efficacia con cui hanno riconosciuto la proteina S del virus ancestrale dal virus ancestrale, in contrasto con i dati sugli anticorpi discussi sopra. È interessante notare che dopo la vaccinazione è stato osservato un aumento di 3-volte nelle risposte delle cellule CD4 plus T ai peptidi S dell'influenza, il che implica una protezione incrociata (a seguito della vaccinazione SARS-CoV-2) contro alcuni coronavirus endemici [83 ]. Altri hanno anche riferito che i linfociti T specifici per SARS-CoV-2- provenienti da individui vaccinati riconoscono gli isolati di SARS-CoV-2 varianti e che i convalescenti vaccinati hanno una localizzazione rinofaringea specifica per SARS-CoV-2- più persistente Cellule T confrontate con controparti naïve alle infezioni [84].

Tuttavia, si dovrebbe menzionare un rapporto contrastante di Gallagher et al. [85] che ha utilizzato test funzionali standard per valutare l'immunità delle cellule T al SARS-CoV-2 in individui non infetti, convalescenti e vaccinati. Mentre gli individui vaccinati hanno mostrato risposte delle cellule T più forti alle proteine ​​spike e nucleocapside wild-type, rispetto ai pazienti convalescenti, le risposte delle cellule T alle varianti spike sono state piuttosto ridotte (B.1.1.7, B.1.351 e B.1.1.248 ) sono stati osservati in donatori vaccinati ma per il resto sani, parallelamente ai dati Ig discussi in precedenza. A parte le differenze nei dosaggi utilizzati, riconoscendo ancora una volta l'assenza di qualsiasi correlazione con l'utilità clinica, non vi è alcuna spiegazione ovvia per le discrepanze con gli studi riportati in [85] vs. [81-84].

L'importanza di comprendere l'immunità delle cellule T a SARS-CoV-2 è confermata da un recente rapporto che indaga sulla logistica dell'utilizzo di cellule T immunitarie SARS-CoV-2 espanse in vitro nell'immunoterapia adottiva in soggetti immunocompromessi [{{ 4}}]. Questo gruppo ha ampliato le cellule T specifiche per SARS-CoV -2 da donatori convalescenti utilizzando strutture GMP e combinazioni di peptidi di membrana, punta e nucleocapside. Tutti hanno indotto la produzione di IFN, rispettivamente in 27 (59 percento), 12 (26 percento) e 10 (22 percento) in donatori convalescenti e in 2 dei 15 controlli non esposti. All'interno di una regione conservata della proteina di membrana, sono stati identificati epitopi di cellule T polifunzionali ristretti CD4-, che hanno indotto risposte di cellule T polifunzionali. Gli autori suggeriscono che questi potrebbero avere utilità nello sviluppo sia di vaccini efficaci che di terapie con cellule T da utilizzare in pazienti immunocompromessi con disturbi del sangue o in seguito a trapianto di midollo osseo. Recentemente è stata pubblicata una revisione esaustiva degli attuali vaccini candidati negli studi di fase 3 [87].

3. Effetti avversi imprevisti della vaccinazione SARS-CoV-2

Sembra opportuno concludere la presente discussione con alcune riflessioni sugli effetti avversi rilevati dalla vaccinazione SARS-CoV-2. Preannunciando la rapida e innovativa introduzione dei vaccini mRNA nell'armamentario clinico, una nuova formulazione di filamenti sintetici di mRNA che codificano la glicoproteina SARS-CoV-2-S, confezionata in nanoparticelle lipidiche per fornire mRNA alle cellule, Verbeke et al. suggeriscono di essere sulla soglia di una "nuova alba" in vaccinologia [88].

Tuttavia, come riconoscono, ci sono ancora enormi lacune nella nostra comprensione. Già i dati dei due vaccini mRNA ampiamente utilizzati BNT162b2 e mRNA-1273, suggeriscono che l'approccio mRNA modificato con nucleosidi consente la somministrazione di dosi massime tollerabili più elevate e potrebbe quindi in parte spiegare perché questi, piuttosto che l'adenovirus codificato S- proteina in un vaccino più convenzionale, consente una generazione più rapida di risposte anticorpali [88]. Rimane inspiegabile il motivo per cui i due vaccini mRNA simili (modificati con nucleosidi) hanno suscitato risposte delle cellule CD8 più T specifiche per S piuttosto diverse. Esistono diverse ipotesi plausibili, incluse, ma non limitate a, possibili differenze nelle risposte innate ai due candidati; e il disegno della sequenza dell'mRNA (ad es. inclusione di UTR, ottimizzazioni del codone) che potrebbe aver contribuito alla potenza e alla reattogenicità (effetti avversi minori) dei vaccini. È fuor di dubbio che una conoscenza più approfondita dell'efficienza di somministrazione in vivo e dei particolari effetti immunitari innati dei diversi vaccini a mRNA contribuirà alla progettazione di vaccini a mRNA ancora più sicuri ed efficaci in futuro.

La necessità di affrontare questi problemi è evidenziata dal recente briefing del CDC, tenuto con il piano per alleviare molte preoccupazioni all'interno del pubblico su quelle che potrebbero essere (nello schema più lungo delle cose) problemi minori [89]. In sintesi, sottolineano:

R. Sebbene non sia ancora del tutto compreso, anche il più efficace dei vaccini non previene la malattia Il 100 percento del tempo in cui si verifica la svolta vaccinale, sebbene generalmente con una minore gravità della malattia.

B. Poiché sono necessari circa 10-14 giorni dopo la vaccinazione per sviluppare l'immunità se un individuo è stato infettato poco prima/dopo la vaccinazione, si prevede che possa ancora essere infettato. Inoltre (vedi sopra) l'infezione può verificarsi con una variante per la quale gli attuali vaccini non forniscono un'immunizzazione efficace.

C. Sebbene fino ad oggi non siano stati rilevati schemi insoliti nei dati delle persone infette dopo la vaccinazione, il CDC ha l'obiettivo costante di identificare eventuali schemi insoliti, come le tendenze dell'età o del sesso, i vaccini coinvolti, le condizioni di salute sottostanti e se particolari varianti di SARS-CoV-2 stanno causando la malattia.

D. Ora ci sono molti dati che suggeriscono che i vaccini aiutano a proteggere le persone vaccinate dal contrarre il COVID-19 o dall'ammalarsi gravemente di SARS-CoV-2. Tuttavia, poiché le persone possono ancora ammalarsi e possibilmente diffondere il virus ad altri dopo essere state completamente vaccinate, l'attuale raccomandazione rimane che le persone continuino ad adottare semplici misure di sanità pubblica per proteggere se stesse e gli altri - vedi anche [90]. In effetti, l'efficacia della vaccinazione per la protezione contro l'infezione documentata rimane una questione controversa [91].

Altri hanno focalizzato l'attenzione sugli effetti avversi chiaramente documentati dei vaccini SARSCoV-2 già in uso. Innanzitutto, tra questi vi è la trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino (VITT) in seguito alla vaccinazione con il vettore adenovirale SARS-CoV-2 vaccino ChAdOx1 nCoV-19 [92]. Pazienti rari (meno di 1 su 100,000) sviluppano trombosi e trombocitopenia 5-24 giorni dopo la vaccinazione, spesso con trombosi in siti insoliti (seno venoso cerebrale; vene porta, epatiche e splancniche), test fortemente positivo per PF4 /polianione immunoenzimatico (EIA) e mostrano l'attivazione piastrinica indotta dal siero che è massima in presenza di PF4. Non è chiaro quali componenti del vaccino siano responsabili della risposta potenziata a una proteina ospite non correlata (PF4) e perché si verifichi solo dopo l'esposizione al vettore dell'adenovirus. Può darsi che PF4 sia un componente secondario all'interno di un complesso immunitario che attiva le piastrine. Thiele et al. ha valutato la frequenza degli anticorpi anti-PF4/polianione in vaccinati sani e ha valutato se i sieri EIA-positivi per PF4/polianione mostrassero proprietà di attivazione piastrinica dopo la vaccinazione con ~140 ciascuno di vaccini ChAdOx1 nCoV-19 o BNT162b2 (BioNTech/Pfizer) [93].

Sebbene 19 dei 281 partecipanti siano risultati positivi agli anticorpi anti-PF4/polianione dopo la vaccinazione (tutti: 6,8% [95% CI, 4,4–10.3]; BNT162b2: 5,6% [95% CI, 2,9– 10.7]; ChAdOx1 nCoV-19: 8,0 percento [95 percento CI, 4,5–13,7 percento]), nessuno dei campioni EIA-positivi per PF4/polianione ha indotto l'attivazione piastrinica in presenza di PF4. Hanno concluso che dopo la vaccinazione SARS-CoV-2 con entrambi i vaccini basati su vettori mRNA e adenovirali potrebbero verificarsi EIA positivi per PF4/polianione, ma la maggior parte di questi anticorpi probabilmente aveva una rilevanza clinica minore (se presente). Gli anticorpi patogeni attivanti le piastrine che causano la VITT non si sono verificati comunemente dopo la vaccinazione.

Altri gruppi si sono concentrati sul rischio teorico associato agli attuali vaccini, sostenendo che la loro "corsa in servizio" ha ignorato potenziali preoccupazioni con il loro uso, in particolare la preoccupazione relativa all'induzione della reattività autoimmune [94]. Ad esempio, il fallimento dei vaccini contro la SARS negli studi sugli animali ha comportato una patogenesi coerente con il priming immunologico che potrebbe comportare l'autoimmunità nei tessuti polmonari a causa della precedente esposizione alla proteina spike della SARS [95]. Un confronto di epitopi immunogenici nelle proteine ​​SARS-CoV-2-S e altre proteine ​​SARS-CoV-2 con proteine ​​umane per cercare corrispondenze omologhe. L'autore ha concluso che solo un epitopo immunogenico nella SARS-CoV-2 non aveva omologia con le proteine ​​umane e che molte delle sovrapposizioni con le proteine ​​umane potrebbero teoricamente aiutare a spiegare alcuni dei sintomi associati alla patogenesi della SARS-CoV{{ 9}}.

Allo stesso modo, Lu et al. ha chiesto se il rapido passaggio alla commercializzazione degli attuali vaccini SARS-CoV-2 potrebbe lasciarci a rischio di causare disturbi neurologici come quelli precedentemente riconosciuti, comprese le malattie demielinizzanti correlate al vaccino, le convulsioni indotte dalla febbre e altri deficit [96] . Altri si sono concentrati sul problema della miocardite a seguito di infezione da SARS-CoV-2 e/o vaccinazione [97] e su altre risposte di tipo autoimmune più sottili a seguito di infezione da SARS-CoV-2 [98]. È evidente, rispetto all'esperienza, che solo il tempo dirà quanto questo problema rappresenti un problema significativo.

4. Osservazioni conclusive

In conclusione, ricordiamo che le pandemie del tipo che abbiamo vissuto negli ultimi 18 mesi sono tutt'altro che nuove. Pandemie simili hanno punteggiato la storia umana nel corso di molti millenni, spesso contribuendo a episodi di grave attenuazione delle popolazioni, e in alcuni casi portando anche al crollo degli imperi. In passato, tuttavia, il ruolo della società per far fronte a tali pandemie è stato limitato, confinato principalmente nell'alleviare le sofferenze derivanti dalla malattia e forse consentire la segregazione delle vittime infette ove possibile. Non c'era alcuna possibilità in questa fase di alcuna risposta coordinata a livello globale, né di alcun intervento su larga scala, per ridurre al minimo la trasmissione e quindi accelerare la fine di una pandemia. Il vantaggio che possediamo ora è la conoscenza scientifica del tipo che abbiamo discusso in questo articolo. Se tale conoscenza viene utilizzata in modo onesto e spassionato, una nuova utopia fa cenno; in caso contrario, potremmo non stare meglio ora che in epoche precedenti, e secondo alcuni calcoli forse anche peggio.

Tutte le pandemie sono ovviamente autolimitanti e alla fine si concludono con lo sviluppo dell'immunità di gregge all'agente infettivo. La risposta globale all'attuale pandemia, che comporta gravi e spesso punitive limitazioni della libertà individuale, non ha precedenti nella storia. La giustificazione di tali misure draconiane si basa sull'affermazione che i progressi scientifici hanno reso disponibile una scorciatoia al naturale processo di immunità che ridurrebbe notevolmente il numero totale di infezioni e il numero di morti. Mostriamo in questa recensione che alcuni aspetti delle argomentazioni scientifiche attualmente utilizzate sono carenti o seriamente imperfette.

5. Sommario

C'è la speranza che ci stiamo ora avvicinando a una fase di radicamento nella nostra risposta alla pandemia di SARS-CoV-2, con un'adozione più diffusa dei vaccini, la protezione delle coorti di popolazione vulnerabili (soprattutto gli anziani) e l'adesione a una migliore salute pubblica misure che continuano a migliorare le prospettive generali. A tutti i livelli, politico, sociologico, etico, scientifico e medico, ci sono stati casi di grave cattiva gestione e incomprensione, insieme a grossolani errori di giudizio, che sono costati vite umane.

Come rivisto sopra, si può sostenere che non siamo ancora riusciti a riconoscere l'importanza dell'implementazione delle conoscenze scientifiche di base, sia nuove ricerche che comprensione di vecchie osservazioni, che anche ora probabilmente migliorerebbero il futuro decorso della malattia. Dobbiamo rimanere vigili di fronte all'implementazione di così tante terapie precedentemente non sperimentate e non testate per la comparsa di nuovi segni e sintomi nei pazienti trattati che sono indicazioni precoci di eventi avversi, per i quali VITT potrebbe essere solo la punta di un grande iceberg. Come disse una volta il filosofo George Santayana "Chi non ricorda il passato è condannato a ripeterlo". Dobbiamo assicurarci che le preziose lezioni apprese, a tutti i livelli, negli ultimi 18 mesi non vengano dimenticate.

Contributi dell'autore:

Tutti gli autori hanno contribuito alla preparazione del manoscritto e hanno approvato l'invio finale dell'articolo. Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento:

Questa ricerca non ha ricevuto alcuna sovvenzione specifica da parte di enti finanziatori del settore pubblico, commerciale o no-profit.

Ringraziamenti:

Gli autori ringraziano Andrew Hapel e Pat Carnegie per molte discussioni utili.

Conflitto di interessi:

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.

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1 Istituto di Scienze Mediche, Dipartimento di Immunologia e Chirurgia, Università di Toronto, Toronto, ON M5S 3G3, Canada

2 Dipartimento di Patologia Clinica, Facoltà di Medicina, Odontoiatria e Scienze della Salute, Università di Melbourne, Melbourne, VIC 3000, Australia; robyn.lindley@unimelb.edu.au

3 GMDx Group Ltd., Melbourne, VIC 3000, Australia

4 CYO'Connor ERADE Village Foundation, Piara Waters, Perth, WA 6207, Australia; e.j.steele@bigpond.com

5 Melville Analytics Pty Ltd., Melbourne, VIC 3000, Australia\

6 Buckingham Centre for Astrobiology, University of Buckingham, Buckingham MK18 1EG, UK; NCWick@gmail.com

7 Centro di astrobiologia, Università di Ruhuna, Matara 81000, Sri Lanka

8 Istituto nazionale di studi fondamentali, Kandy 20000, Sri Lanka

* Corrispondenza: reg.gorczynski@utoronto.ca

For more information:1950477648nn@gmail.com