Metil jasmonato: implicazioni comportamentali e molecolari nei disturbi neurologiciⅠ

Il metil jasmonato (MJ) è un derivato della famiglia del jasmonato che si trova nella maggior parte delle regioni tropicali del mondo e presente in molti frutti e verdure come vite, pomodoro, riso e canna da zucchero. MJ è un fitormone ciclopentanone che svolge un ruolo fondamentale nella difesa contro lo stress e gli agenti patogeni nelle piante. Ciò ha portato al suo isolamento dalle piante per studi sugli animali. Molti di questi studi sono stati condotti per valutare i suoi effetti terapeutici sulle funzioni comportamentali e neurochimiche. Tuttavia è stato proposto di avere un potenziale benefico su una vasta gamma di disturbi neurologici.

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Quindi, questa recensione mira a fornire una panoramica delle proprietà neuroprotettive di MJ e dei suoi probabili meccanismi per migliorare i disturbi neurologici. Le informazioni utilizzate per questa recensione sono state ricavate da articoli di ricerca e database scientifici utilizzando "metil jasmonato", "comportamento", "neuroprotezione", "malattie neurodegenerative" e "meccanismi" come parole di ricerca. La revisione evidenzia le sue influenze sui modelli comportamentali di ansia, aggressività, depressione, memoria, psicotico e stress. Vengono discussi anche i meccanismi molecolari come la modulazione della difesa antiossidante, i biomarcatori infiammatori, la regolazione dei neurotrasmettitori e la rigenerazione neuronale, alla base delle sue azioni nella gestione di malattie neurodegenerative come l'Alzheimer e il Parkinson. Questa recensione, quindi, fornisce una valutazione dettagliata del metil jasmonato come potenziale composto neuroprotettivo con la capacità di modificare i biomarcatori comportamentali e molecolari alla base dei disturbi neurologici. Quindi, MJ potrebbe essere modellato come un trattamento guidato per la gestione delle malattie cerebrali.

PAROLE CHIAVE: Giasmonato di metile; Neuroprotezione; Comportamento; Malattie neurodegenerative; Depressione; Ansia

INTRODUZIONE

I jasmonati sono fitormoni ciclopentanone che svolgono un ruolo fondamentale nella difesa delle piante contro fattori di stress abiotici e invasioni patogene [1]. Sebbene siano stati inizialmente isolati da Jasminum grandiflorum L., una pianta che si trova principalmente nelle regioni tropicali [2], sono ampiamente distribuiti nelle piante e in alcuni microrganismi [1]. Sono regolatori cellulari, noti per attivare i meccanismi di segnalazione intracellulare nella crescita delle piante, nella difesa e nella risposta ai fattori scatenanti dello stress [3]. La loro biosintesi dall'acido linolenico nelle piante è analoga alla sintesi degli eicosanoidi dall'acido arachidonico negli animali [3,4]. La famiglia dei jasmonati comprende cis-jasmone (CJ), acido jasmonico (JA) e metil jasmonato (MJ) [3].

Di tutti i membri della famiglia Jasmonates, MJ è il più studiato. MJ è un fitormone adattogeno [5] rilasciato dalle cellule vegetali in risposta a stress ambientali, lesioni e invasioni di agenti patogeni. Induce la sintesi di proteine ​​inibitrici della proteinasi, che sono coinvolte nella difesa delle piante contro una varietà di fattori di stress biotici e abiotici [5]. All'esposizione delle piante a fattori di stress, MJ viene sintetizzato, determinando l'attivazione del gene dell'inibitore della proteinasi e, successivamente, l'espressione delle proteine ​​dell'inibitore della proteinasi [5,6]. Il suo coinvolgimento nell'adattamento delle piante allo stress è ulteriormente supportato dal suo livello aumentato in seguito all'esposizione delle piante a fattori di stress [5,7]. Svolge anche un ruolo vitale nella segnalazione intracellulare e nella difesa in risposta alle invasioni patogene [1].

Una delle numerose proprietà adattogene di MJ si basa sulla sua capacità di regolare le attività degli antiossidanti e combattere gli effetti nocivi delle molecole ossidanti [8]. I jasmonati e i loro derivati ​​sono ampiamente riconosciuti nella pratica dell'aromaterapia per depressione, tensione, nervosismo, ansia e prontezza mentale [5,9]. Precedenti studi sperimentali su MJ erano in gran parte sul suo potenziale terapeutico sulle cellule tumorali che hanno attirato il riconoscimento globale come promettente agente antitumorale. L'unicità di MJ nella patologia del cancro è legata alla sua capacità di uccidere preferenzialmente le cellule tumorali attraverso diversi meccanismi molecolari non correlati senza causare danni alle normali cellule del corpo. Questi risultati sono stati descritti come prove stimolanti che potrebbero incoraggiarne lo sviluppo per il trattamento del cancro e di altre malattie debilitanti che richiedono una terapia prolungata [1,5,7,10-15].

Nel frattempo, la possibilità della sua potenziale utilità nei disturbi neuropsichiatrici derivava dai rapporti di Hossain et al. [16], che hanno dimostrato che MJ mostrava un effetto sedativo e una maggiore neurotrasmissione GABAergica. Questi risultati hanno portato a studi approfonditi sugli effetti di MJ sui disturbi neurologici e sui meccanismi alla base della sua attività neuroprotettiva nei roditori [17-23]. Questa recensione presenta le prove documentate delle attività neuroprotettive di MJ e dei meccanismi alla base del suo potenziale terapeutico nei disturbi neurologici. Evidenzia anche i meccanismi attraverso i quali la proprietà adattogena di MJ potrebbe aiutare ad alleviare le psicopatologie indotte dallo stress cronico.

SICUREZZA E TOSSICITÀ

La capacità di MJ di offrire protezione cellulare ha generato maggiore attenzione per il suo potenziale utilizzo come agente terapeutico in vari disturbi e malattie. Ciò ha portato allo screening di MJ per la potenziale tossicità da parte di diversi autori [1,2,7,10,12,24,25]. In un'indagine di Flescher [12], e Cohen e Flescher [1], la somministrazione di MJ uccideva preferenzialmente le cellule tumorali, senza influenzare le normali cellule del corpo. Anche Umukoro e Olugbemide [2] non hanno riportato alcun caso di tossicità o morte nei topi dopo la somministrazione di 100-500 mg/kg di MJ. Tuttavia, i risultati di numerosi studi su tossicità acuta, irritazione cutanea, irritazione delle mucose (oculari), sensibilizzazione cutanea, fototossicità e fotoallergia di MJ hanno indicato che la DL50 per somministrazione orale era > 5 g/kg, e per l'uso cutaneo, la DL50 era > 2 g/kg. Inoltre, non è stata osservata alcuna irritazione nel patch test per insulti ripetuti sull'uomo e in diversi studi sugli animali.

Inoltre, non è stata rilevata alcuna irritazione nel test della mucosa. Le reazioni di sensibilizzazione negli studi sugli animali e sull'uomo e gli studi di fotoirritazione e fotoallergia negli esseri umani non hanno mostrato alcuna tossicità significativa [25]. Questa scoperta supporta ulteriormente le indagini precedenti, che dimostrano che MJ è sicuro, in quanto non è tossico per le normali cellule del corpo [1,7]. Allo stesso modo, l'Agenzia federale per la protezione ambientale degli Stati Uniti nel 2013 ha rilasciato a MJ un'esclusione per il test dei requisiti di tolleranza poiché è stato osservato che era naturalmente disponibile nella nutrizione umana [26]. Anche l'Organizzazione per l'alimentazione e l'agricoltura/Organizzazione mondiale della sanità ha approvato MJ tra gli altri additivi alimentari [27]. È stato inoltre rilevato che MJ non ha avuto esito tossico in tutti gli esperimenti che coinvolgono tutte le vie della droga [14,25].

IL METIL JASMONATO MODIFICA I COMPORTAMENTI ASSOCIATI A DISTURBI NEUROLOGICI

MJ è stato implicato in varie modificazioni comportamentali, come ansia, depressione, aggressività e memoria, tra le altre, utilizzando modelli animali sperimentali. Questi sono riassunti nella Figura 1 e nella Tabella 1.

Ansia/Ansialitico

L'ansia da attività è un disturbo del sistema nervoso centrale (SNC) associato a uno squilibrio tra impulsi eccitatori e inibitori nel cervello. Queste aree di squilibrio provocano rispettivamente una diminuzione delle vie neurochimiche GABAergiche e un aumento delle vie neurochimiche glutaminergiche [28-32]. L'ansia si manifesta in vari modi come paura, disturbi alimentari, preoccupazione e tendenze suicide negli esseri umani [22]. Diversi studi hanno esplorato il potenziale anti-ansiolitico di MJ. La maggior parte dei quali utilizzava modelli di topo. Umukoro et al. [22] hanno dimostrato l'effetto anti-ansiolitico di MJ su topi indotti da stress cronico lieve imprevedibile (UCMS) mentre studiavano il comportamento esplorativo dei topi in un test di transizione luce/buio e in un test EPM (Elevated Plus Maze). Nel test EPM, MJ ha ridotto la frequenza e l'estensione del tempo trascorso nel braccio chiuso nei topi indotti da UCMS. MJ ha anche ridotto il tempo trascorso dai topi nel compartimento buio in un test di transizione luce/buio di topi indotti da UCMS. Tutte queste osservazioni suggeriscono l'attività anti-ansiogena di MJ [22].

Depressione

La depressione è un disturbo diffuso che ha un impatto negativo sulla qualità della vita in tutto il mondo. Colpisce circa il 20 per cento della popolazione mondiale ed è tipicamente più alto nelle femmine rispetto ai maschi con un rapporto di 5:2. Indagini precliniche e cliniche hanno implicato la serotonina e la norepinefrina nella sua patogenesi [33,34]. Si dice che la carenza di questi trasmettitori monoaminergici nel cervello sia uno dei fattori eziologici più significativi per la causa della depressione. La natura ricorrente della depressione e i suoi numerosi fattori scatenanti hanno reso difficile la gestione di [34-36]. Questi hanno portato a un maggiore interesse nella ricerca di antidepressivi più efficaci [37,38].

In uno studio condotto da Adebesin et al. [18], un modello di stress acuto del test di sospensione della coda (TST) è stato adattato per studiare la proprietà antidepressiva di MJ nei topi indotti da UCMS. È stato osservato un aumento del periodo di latenza nei topi indotti da UCMS. Questo periodo è stato significativamente ridotto, in seguito al trattamento con MJ, indicando proprietà simili agli antidepressivi [18]. Questo risultato è coerente con quello di Umukoro et al. [37] dove i modelli di stress acuto del TST e del test di nuoto forzato (FST) sono stati adattati nei topi per studiare l'attività antidepressiva di MJ. MJ ha diminuito significativamente il periodo di immobilità in entrambi i test. Adebesin et al. [18] è andato oltre usando il test della preferenza del saccarosio per valutare l'attività antidepressiva di MJ. Questo test viene utilizzato per valutare l'anedonia (incapacità di provare piacere), un sintomo chiave della depressione negli esseri umani. Hanno riferito che MJ ha attenuato l'assunzione compromessa di saccarosio nei roditori inizialmente esposti a UCMS [18]. Sono state effettuate anche valutazioni biochimiche per confermare la proprietà antidepressiva di MJ. In uno studio di Zomkowski et al. [39], MJ ha ridotto i livelli di serotonina [39].

Gli studi hanno anche dimostrato che l'anti-immobilità esibita dagli antidepressivi nel FST e nel TST è mediata attraverso la facilitazione delle neurotrasmissioni sia serotoninergiche che noradrenergiche [37]. Inoltre, Umukoro et al. [37] hanno impiegato il test di letalità della yohimbina per chiarire il ruolo dei trasmettitori monoaminergici nell'attività simil-antidepressiva di MJ. È noto che gli antidepressivi potenziano sinergicamente la letalità della yohimbina. Nello studio, le iniezioni intraperitoneali di MJ a dosi di 25 mg/kg e 50 mg/kg, hanno aumentato significativamente l'effetto letale della yohimbina. La yohimbina è un antagonista del recettore 2-adrenergico che stimola i centri simpatici nel cervello, con conseguente aumento della scarica simpatica nel SNC e nel sistema nervoso periferico (SNP) [37]. L'antagonismo dei recettori 2-adrenergici promuove il rilascio di noradrenalina a causa dell'aumentata attività simpatica centrale e induce il rilascio di serotonina, contribuendo ulteriormente alla tossicità complessiva causata dalla yohimbina. MJ potenzia sinergicamente la letalità della yohimbina consentendo a più ammine di raggiungere i recettori in quantità elevate, sia impedendo la loro ricaptazione sia diminuendo la loro inattivazione, suggerendo così il coinvolgimento di trasmettitori monoaminergici nella sua proprietà antidepressiva nei topi [37].

Aggresione

L'aggressività è una serie deliberata di azioni che infliggono danni a un altro organismo ed è una componente importante della sindrome da stress. È caratterizzato da una bassa tolleranza alla frustrazione e gli studi hanno dimostrato che la sensazione di frustrazione deriva da uno stress prolungato [40,41]. L'aggressività può manifestarsi come un comportamento difensivo o offensivo. Sebbene l'aggressività e la depressione siano classificate diagnosticamente in modo diverso dai sistemi di classificazione psichiatrica Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali 4a edizione, sono comunque correlate clinicamente e biochimicamente [35,37]. Il sistema serotoninergico è implicato in entrambi i disturbi [35]. Ciò è dimostrato dall'attenuazione dei sintomi di depressione e aggressività quando sono stati somministrati agonisti del recettore della serotonina e inibitori dell'assorbimento [35].

In uno studio di Umukoro et al. [42], MJ (1, 5, 10 mg/kg, per via intraperitoneale [ip]) ha avuto una diminuzione dose-dipendente dei comportamenti aggressivi nei paradigmi residente-intruso e evocato dall'isolamento (entrambi misurano l'aggressività offensiva) nei topi. Sebbene MJ abbia un'attività antiaggressiva, tuttavia non compromette il meccanismo di difesa degli animali. Questi risultati suggeriscono l'utilità terapeutica di MJ come agente anti-aggressivo. La sua capacità di mantenere il meccanismo di difesa negli animali suggerisce che potrebbe essere un approccio terapeutico migliore ai comportamenti aggressivi rispetto agli antipsicotici e alle alte dosi di benzodiazepine che tendono a compromettere i meccanismi difensivi degli organismi [43].

Di tutte le sostanze neurochimiche associate a comportamenti aggressivi, la 5-HT ridotta è stata ricorrentemente associata all'aggressività da numerosi autori [43,44]. Questa ipotesi è stata ulteriormente dimostrata utilizzando 5-roditori knockout HT1 [40-46] (Tabella 1).

Memoria/cognitiva Emiglioramento

MJ è ampiamente utilizzato in aromaterapia come agente terapeutico per la disfunzione della memoria [9]. In uno studio condotto da Umukoro et al. [22], l'iniezione intraperitoneale di MJ (25, 50 e 100 mg/kg) ha migliorato le prestazioni della memoria nei topi esposti a UCMS. È stato inoltre dimostrato che MJ inverte la neurodegenerazione indotta da UCMS nella zona subgranulare del giro dentato e nello strato piramidale del CA3 [22]. È stato riportato che queste regioni del cervello associate all'apprendimento e alla memoria mostrano la perdita di spine dendritiche [47] e un numero ridotto di sinapsi [48] dopo l'UCMS. I risultati dello studio hanno stabilito che l'UCMS ha prodotto la morte delle cellule neuronali nello strato piramidale del CA3 e nella zona subgranulare del giro dentato dell'ippocampo, le regioni del cervello che svolgono ruoli vitali nell'apprendimento e nella memoria [22 ].

Pertanto, una diminuzione della densità dell'ippocampo può portare a una perdita della funzione della memoria [49]. Precedenti studi clinici hanno collegato il volume ridotto dell'ippocampo alla memoria e al deterioramento cognitivo nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD) [49,50]. Pertanto, la degenerazione neuronale dell'ippocampo mediata dallo stress ossidativo evidenzia un deterioramento della memoria dovuto allo stress cronico. Tuttavia, ci sono suggerimenti che i composti con proprietà neuroprotettive possano essere utili nei deficit cognitivi indotti dallo stress cronico e in altri disturbi neuropsichiatrici [51,52]. In un altro studio, Eduviere et al. [19] hanno utilizzato il paradigma dell'evitamento passivo per valutare l'influenza di MJ sulla memoria del ratto. Questo modello utilizza stimoli avversi associati alla paura come condizione per l'apprendimento e l'acquisizione della memoria [53,54].

Questo modello valuta sia il ruolo dell'ippocampo nella memoria [55] sia quello dell'amigdala nell'apprendimento e nella memoria condizionati dalla paura [56]. Testa la capacità dei roditori di sopprimere le attività motorie per evitare un evento avverso, che dipende dalla capacità degli organismi di ricordare esperienze spiacevoli [19]. L'attività anti-amnesica di MJ è stata dimostrata usando un compito di evitamento passivo. MJ ha aumentato il periodo di latenza indicando un aumento della capacità di conservare e recuperare un ricordo. Questo test ha anche dimostrato l'effetto mitigante del pre-trattamento con MJ sul deficit di memoria indotto dalla scopolamina. Il test dimostra anche l'effetto attenuante di MJ sull'amnesia indotta da oligosaccaridi.

Questi risultati supportano ulteriormente l'ipotesi che MJ abbia un effetto positivo sulla conservazione e il recupero della memoria e che svolga un ruolo vitale nella memoria condizionata dalla paura. In diversi studi comportamentali condotti da Umukoro e Eduviere [21] e Eduviere et al. [20] utilizzando il paradigma del labirinto a Y, MJ ha attenuato i deficit di memoria indotti dal lipopolisaccaride aumentando il comportamento di alternanza dei topi. Il labirinto a Y viene utilizzato per accedere alla memoria di lavoro spaziale, che di solito è compromessa nei pazienti con AD. Pertanto, l'accresciuta memoria di lavoro spaziale dopo il pretrattamento di MJ indica l'attività anti-amnesica e di potenziamento della memoria di MJ. Eduviere et al. [20] hanno utilizzato anche il test di riconoscimento degli oggetti per valutare l'effetto di MJ sulla memoria di riconoscimento dei topi. I risultati hanno mostrato che MJ migliorava significativamente la memoria e attenuava il deterioramento della memoria indotto dalla scopolamina [20]. Le disfunzioni della memoria indotte dall'UCMS sono state anche attenuate da MJ tramite altri meccanismi, tra cui le espressioni di Nrf2 e i sistemi antiossidanti e monoaminergici [57].

Antipsicotico

La psicosi è una forma di malattia mentale caratterizzata da comportamenti anormali con poco o nessun contatto con la realtà [58]. È caratterizzato da molteplici sintomi che influenzano pensieri, emozioni, percezione e volizione. È una grave forma di malattia mentale che influisce sulla qualità della vita delle persone colpite [17]. Sebbene gli interventi farmacologici siano stati la spina dorsale del trattamento della malattia, l'uso di farmaci antipsicotici presenta alcune limitazioni. Questi includono incidenze di scarsa aderenza, risposte limitate e altri esiti invalidanti [59]. Più in particolare, questi farmaci non sono riusciti ad alterare il decorso della malattia, ma sono noti per fornire solo sollievo sintomatico [17].

Allo stesso modo, i sintomi negativi associati e i deficit di memoria non sono alleviati dagli antipsicotici [60-62]. Pertanto, la necessità di cercare nuovi farmaci, in particolare agenti con potenziali effetti di potenziamento della memoria come trattamenti alternativi per i disturbi psicotici. Anna e colleghi [17] hanno adattato gli stereotipi indotti dalla bromocriptina e dalla ketamina come modelli per lo screening dell'effetto antipsicotico di MJ. È stato riferito che MJ ha dimostrato comportamenti stereotipati ridotti come annusare persistentemente, masticare, leccare intensamente e movimenti della testa nei topi, suggerendo la proprietà antipsicotica di MJ [17] (Tabella 1).

Anti-fatica

L'aumento della prevalenza di fattori di stress fisici, biologici o psicologici porta ad un aumento dello stress e successivamente a un aumento della dishomeostasi [63,64]. Gli organismi normalmente rispondono allo stress acuto adattandosi ai cambiamenti nel loro ambiente. Tuttavia, lo stress prolungato porta a malattie o danni cellulari. Lo stress prolungato è stato implicato in una varietà di malattie come ipertensione, disfunzione immunitaria, cancro e diversi disturbi neurodegenerativi [23,64]. Gli adattogeni sono un gruppo classificato di sostanze con la capacità di migliorare le prestazioni mentali e fisiche degli organismi durante l'esposizione a stimoli stressanti [65]. Numerosi studi hanno impiegato tecniche comportamentali e biochimiche per dimostrare la proprietà antistress di MJ [22,23].

MJ ha ridotto il tempo di immobilità in FST e aumentato la latenza alla convulsione nel test di ipossia nei topi esposti a stress acuto [23]. È stato dimostrato che MJ riduce il livello di secrezione di corticosterone nei topi stressati, indicando la sua proprietà adattogena. Il corticosterone induce danni cerebrali aumentando il livello intracellulare di stress ossidativo. È noto che lo stress cronico innesca il rilascio di corticosterone attraverso l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Questa scoperta è ulteriormente supportata da un aumento della ghiandola surrenale e delle dimensioni del fegato che è stato notato nei ratti indotti da UCMS. L'aumento dei livelli di corticosterone può causare ulteriori danni attraverso lo stress ossidativo [50,66] e la neuroinfiammazione [67].

MJ ha anche diminuito e aumentato i livelli di malondialdeide (MDA) e glutatione (GSH) che originariamente erano rispettivamente aumentati e ridotti nel cervello dei topi esposti a UCMS. MJ ha successivamente attenuato l'aumento del livello ossidativo indotto dall'UCMS [18,22,57]. È stato anche dimostrato che MJ possiede proprietà anti-affaticamento attraverso il suo effetto sugli enzimi del sistema purinergico [68].

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Oritoke Modupe Aluko1,2,3, Joy Dubem Iroegbu2 , Omamuyovwi Meashack Ijomone2,4, Solomon Umukoro3

1 Dipartimento di Fisiologia,

2 Il Neuro-Lab, School of Health and Health Technology, Università Federale di Tecnologia, Akure,

3 Dipartimento di Farmacologia e Terapeutica, Università di Ibadan, Ibadan,

4 Dipartimento di Anatomia Umana, Scuola di Salute e Tecnologia Sanitaria, Università Federale di Tecnologia, Akure, Nigeria