I potenziali effetti dei composti naturali sulla regolazione dell'autofagia e dell'ictus

Astratto

L'ictus è considerato una delle principali cause di morte e disabilità neurologica, ponendo un enorme fardello sugli individui e sulle comunità. Ad oggi, i complessi meccanismi patologici dell'ictus hanno un trattamento efficace limitato. L'autofagia si riferisce al processo di degradazione intracellulare a cui partecipano i lisosomi. L'autofagia svolge un ruolo chiave nel mantenimento dell'omeostasi cellulare e della sopravvivenza eliminando i componenti cellulari danneggiati o non essenziali. Un numero crescente di prove supporta l'autofagia per proteggere le cellule neuronali dal danno ischemico. In alcuni casi, tuttavia, l'attivazione dell'autofagia induce la morte cellulare e aggrava il danno cerebrale ischemico. Una varietà di composti di derivazione naturale, come ad esempiocistanche, sono stati trovati per regolare l'autofagia e svolgere un ruolo neuroprotettivo contro l'ictus. Nel nostro presente lavoro, esaminiamo i recenti progressi nei composti di derivazione naturale che regolano l'autofagia e discutiamo le loro potenziali applicazioni nella terapia dell'ictus.

1. Introduzione

L'ictus ischemico è caratterizzato da una rapida diminuzione dell'afflusso di sangue alle aree del cervello, con conseguente morte neuronale, gravi deficit neurologici, disabilità e persino morte. L'ictus ischemico è considerato una delle principali cause di compromissione neurologica e morte in tutto il mondo. Ad oggi, l'attivatore tissutale ricombinante del plasminogeno (rtPA) è l'unico farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento dell'ictus ischemico. Tuttavia, questa strategia è limitata a una finestra temporale di 3-4,5 ore dopo un attacco ischemico e aumenta il rischio di emorragia cerebrale, con il risultato che solo un piccolo numero di pazienti (5%) beneficia di questa strategia. Oltre alla trombolisi, molti neuroprotettori efficaci in fase preclinica si sono rivelati inefficaci contro l'ictus nell'uomo. Questa differenza può essere correlata al complesso meccanismo dell'ischemia cerebrale. Pertanto, una migliore comprensione della ricerca all'avanguardia nel danno neuronale ischemico offrirà opportunità per lo sviluppo di nuovi farmaci anti-ictus.

Foto: Faw Cistanche

In un cervello ischemico, i nutrienti e l'ossigeno sono scarsi, il che può attivare l'autofagia, il meccanismo catabolico intracellulare attraverso i lisosomi. Normalmente, l'autofagia viene attivata in risposta alla fame, come le carenze nutrizionali. Pertanto, l'autofagia porta alla rimozione di organelli e proteine ​​per compensare la fame. È stato dimostrato che l'autofagia svolge un ruolo chiave in un'ampia gamma di malattie umane, inclusa l'ischemia cerebrale.

I prodotti naturali provengono da diverse fonti naturali. Un numero crescente di prove evidenzia il ruolo benefico di questi composti di derivazione naturale nella prevenzione e nel trattamento delle malattie umane, compreso l'ictus. Mentre uno studio epidemiologico ha mostrato un'associazione diretta tra una dieta ricca di prodotti naturali e neuroprotezione e riduzione del rischio e della gravità dell'ictus, poco si sa sul ruolo dei prodotti naturali come regolatori dell'autofagia nel trattamento dell'ictus ischemico. È stato riscontrato che il totalecistanche i glicosidi nei topi con legatura dell'arteria carotide comune destra hanno aumentato l'attività SOD, l'indice di ictus, la percentuale di area di infarto cerebrale, il contenuto di MDA nel tessuto cerebrale e l'ossido nitrico sintasi (ossido nitrico sintasi) nel modello di riperfusione di ischemia cerebrale. Il metodo della linea NOS ha bloccato l'arteria cerebrale media nei ratti per creare una gamma di infarti cerebrali, migliorare i sintomi neurologici, aumentare l'attività di GSH-Px e SOD nel tessuto cerebrale e ridurre il contenuto di MDA. Può anche ridurre il contenuto di glutammato nel tessuto cerebrale dei ratti SD dopo la riperfusione di ischemia cerebrale, che può essere correlata all'aumento dell'amminoacido eccitatorio nel tessuto cerebrale. Questi risultati suggeriscono che i glicosidi totali di cistanche hanno un buon effetto protettivo sul danno da riperfusione da ischemia cerebrale.

Pic: Estratto di cistaches

2. Anche l'autofagia è regolata indipendentemente dalla via di segnalazione mTOR.

In un ambiente ricco di sostanze nutritive, beclin 1 si lega al linfoma a cellule B 2 (BCL-2), una proteina anti-apoptotica della famiglia BCL-2. Durante la privazione dei nutrienti, BCL-2 viene fosforilata dalla chinasi N-terminale Jun 1 (JNK1), separandosi così da beclin 1 e facilitando così l'avvio dell'autofagosoma. In particolare, beclin 1 maggio svolge anche un ruolo nella maturazione dell'autofagosoma. Inoltre, due cascate a valle di RAS, vale a dire RASePtdIns3K e RASeRAF-1eERK1/2, sono fattori influenti nella regolazione inversa dell'autofagia. Questi percorsi di segnalazione forniscono un altro modo per rilevare il fattore di crescita o le delezioni di aminoacidi in modo indipendente da mTOR

3. Vari fattori di stress possono essere coinvolti nell'attivazione dell'autofagia dei neuroni ischemici dopo l'ictus ischemico.

Questi fattori possono includere, ma non sono limitati a, produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), aggregazione di proteine ​​mal ripiegate, sovraccarico di calcio intracellulare, crisi bioenergetiche e drammatica perdita di amminoacidi. Le proteine ​​non ripiegate inducono lo stress ER, che innesca l'autofagia attraverso diversi percorsi di segnalazione. Nella risposta proteica allo stress ER, la protein chinasi R (PKR) -like ER chinasi (PERK), l'enzima 1 del fabbisogno di creatina (IRE1) e il fattore di trascrizione attivante 6 (ATF6) agiscono come proteine ​​​​sensori che sono tipicamente legate e inibite dal chaperone ER proteina regolatrice del glucosio (GRP-78) 66. Il GRP-78 si separa da queste proteine ​​sensore durante lo stress del reticolo endoplasmatico e interagisce con la proteina mal ripiegata, attivando così il sensore. In particolare, PERK fosforila il fattore di inizio della traduzione eucariotica (eIF2a) durante l'ischemia e sovraregola le proteine ​​​​correlate all'autofagia come ATG12. Inoltre, l'ischemia innesca percorsi a valle di TRAF2 e IRE1. Dopo la traslocazione e la scissione dell'apparato di Golgi, l'ATF6 viene attivato e induce ulteriormente la trascrizione del chaperone ER e di altri componenti per degradare le proteine ​​​​critiche per ER.

Pic: Protezione dell'ischemia cerebrale

Nei neuroni ischemici, CaMKK e LKB1 sono attivati ​​e AMPK15 è fosforilato a causa del sovraccarico di calcio e della deplezione di ATP. AMPK fosforila Raptor o TSC2, inibendo così l'autofagia indotta dalla via mTOR. Inoltre, la proteina dell'impalcatura b-arrestin 1, che consente a Vps34 di interagire con beclin 1, è sovraregolata durante l'ischemia cerebrale. Il knockout della B-statina 1 aumenta la vulnerabilità alla lesione cerebrale ischemica nei topi, che può essere correlata alla carenza di autofagia.

4. Ruolo dell'autofagia nell'ischemia cerebrale

L'attivazione dell'autofagia è stata dimostrata in diversi modelli animali di ischemia cerebrale, sebbene il ruolo dell'autofagia rimanga controverso. Il contributo dell'autofagia all'ictus ischemico può dipendere dall'attività dell'autofagia. L'autofagia iperattivata può promuovere la morte delle cellule neuronali. L'autofagia è stata trovata anche nei cervelli danneggiati da ischemia/riperfusione (I/R). In un modello di ischemia cerebrale focale, è stata osservata l'attivazione dell'autofagia al limite della lesione e il trattamento con l'inibitore dell'autofagia 3-metilladenina ha ridotto significativamente il volume dell'infarto anche dopo 3 ore di ischemia. Recentemente è stato rivelato il processo autofagico dei mitocondri nei neuroni ischemici. Cistanche può proteggere dall'ischemia cerebrale e dal danno da ischemia cerebrale-riperfusione. Pertanto, l'autofagia ha un effetto neuroprotettivo nei modelli di ischemia sia in vitro che in vivo. Inoltre, si concorda sul fatto che l'autofagia non sceglie semplicemente "a caso" il suo carico. Al contrario, nel cervello ischemico sono stati identificati diversi tipi di autofagia selettiva.

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5. conclusione

Il ruolo dell'autofagia nell'ischemia cerebrale è ancora controverso. A causa della mancanza di conoscenze in questo settore, non esistono studi clinici relativi alla regolazione dell'autofagia nel trattamento dell'ictus. Tuttavia, si ritiene che l'autofagia sia una strategia endogena per proteggere la risposta neuronale all'ischemia. Vale la pena notare che alcuni composti naturali agiscono come neuroprotettori, almeno in parte attraverso la regolazione dell'autofagia. È importante notare che non si può escludere che anche altri meccanismi, come l'antiossidazione e l'anti-apoptosi, possano contribuire notevolmente ai potenziali effetti neuroprotettivi di questi composti naturali. L'uso di composti naturali può gettare le basi per nuovi approcci farmacologici al trattamento dell'ictus. Ad esempio, echinoside in cistanche può ridurre il numero di espressione di cellule nervose apoptotiche nell'ippocampo di ratti con modello di danno da ischemia cerebrale focale stabilito dal metodo di occlusione dell'arteria cerebrale media (MCAO) e il meccanismo può essere correlato all'effetto anti-apoptotico. L'echinoside può anche ridurre il contenuto di NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA e 5-acido idrossiindolacetico (HIAA) nel fluido extracellulare dello striato nei ratti con ischemia cerebrale e il suo meccanismo può essere correlato all'aumento dei trasmettitori di monoamine dopo ischemia cerebrale. Questi risultati suggeriscono che l'echinoside ha un effetto protettivo sul tessuto cerebrale dei ratti con ischemia cerebrale. Dati gli effetti neuroprotettivi di questi composti su altre malattie neurologiche, i loro potenziali effetti sull'ictus sarebbero promettenti e richiederebbero sicuramente ulteriori studi.

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