Metilxantine e malattie neurodegenerative: un aggiornamento, parte 1

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Le metilxantine (MTX) sono derivati ​​xantinici derivati ​​dalle purine. Mentre le metilxantine presenti in natura come la caffeina, la teofillina o la teobromina sono ampiamente consumate negli alimenti, diverse metilxantine sintetiche ma anche non sintetiche vengono utilizzate come prodotti farmaceutici, in particolare nel trattamento delle costrizioni delle vie aeree. Oltre agli effetti broncoprotettivi ben consolidati, le metilxantine sono note anche per avere proprietà antinfiammatorie e antiossidanti, mediare i cambiamenti nell’omeostasi lipidica e avere effetti neuroprotettivi.

Con l’intensificarsi dell’invecchiamento della popolazione, sempre più persone iniziano a prestare attenzione a come proteggere la propria salute. Tra questi, gli antiossidanti hanno dimostrato di essere un modo efficace per aiutare le persone a rallentare il processo di invecchiamento e a migliorare la memoria.

Gli antiossidanti si riferiscono a sostanze che possono resistere all'ossidazione dei radicali liberi nel corpo. I radicali liberi sono molecole chimiche altamente attive prodotte dal metabolismo nel corpo o da fattori ambientali esterni. Quando i radicali liberi si accumulano in una certa misura, attaccano le cellule del corpo e causano danni alle difese dell'organismo, che è anche una delle principali cause dell'invecchiamento umano. Gli antiossidanti possono neutralizzare e rimuovere i radicali liberi, rallentando così il grado di danno cellulare.

Alcuni studi hanno dimostrato che gli antiossidanti possono anche migliorare la memoria delle persone. La memoria è la capacità del cervello di elaborare e archiviare informazioni. Con l’età e i cambiamenti delle condizioni fisiche, la memoria diminuirà gradualmente. Tuttavia, è stato dimostrato che una varietà di antiossidanti come la vitamina C, la vitamina E, i flavonoidi, ecc. proteggono e migliorano la funzione cerebrale. Queste sostanze possono favorire la crescita e lo sviluppo delle cellule cerebrali, ridurre il grado di danno alle cellule cerebrali e rafforzare la connessione tra le cellule cerebrali. Inoltre, gli antiossidanti possono aiutare a mantenere l’integrità delle membrane cellulari neuronali, migliorando così il pensiero e le capacità cognitive.

In breve, gli antiossidanti sono un modo per apportare benefici alla salute e alla memoria umana. Attraverso una corretta alimentazione e cambiamenti nello stile di vita possiamo assumere più antiossidanti, rafforzando così le difese dell'organismo e mantenendo un ottimo stato di salute e memoria. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria, e Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antinvecchiamento, che possono aiutare a ridurre le risposte ossidative e infiammatorie nel cervello, proteggendo così la salute del cervello. sistema nervoso. Inoltre, Cistanche può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, la capacità di apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire il verificarsi di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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I meccanismi molecolari noti includono l'antagonismo dei recettori dell'adenosina, l'inibizione della fosfodiesterasi, gli effetti sul sistema colinergico, la segnalazione Wnt, l'attivazione dell'istone deacetilasi e la regolazione genetica.

Influendo su diversi percorsi associati alle malattie neurodegenerative attraverso diversi meccanismi pleiotropici e a causa dei suoi effetti collaterali moderati, l'assunzione di metilxantine è stata suggerita come un approccio interessante per affrontare la neurodegenerazione. Soprattutto negli ultimi anni, l’impatto delle metilxantine nelle malattie neurodegenerative è stato ampiamente studiato e sono stati chiariti diversi nuovi aspetti.

In questa recensione riassumiamo i risultati delle metilxantine collegate al morbo di Alzheimer, al morbo di Parkinson e alla sclerosi multipla dal 2017, concentrandoci su studi epidemiologici e clinici e affrontando i meccanismi molecolari sottostanti negli esperimenti di colture cellulari e negli studi sugli animali per valutare il potenziale neuroprotettivo delle metilxantine in questi malattie.

Parole chiave: metilxantine; caffeina; teobromina; teofillina; pentossifillina; propentofillina; istradefillina; morbo di Alzheimer; Morbo di Parkinson; Sclerosi multipla.

1. Introduzione

Questa recensione riassume le ultime scoperte sulla relazione tra metilxantine e malattie neurodegenerative, in particolare il morbo di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD) e la sclerosi multipla (SM).

Questi disturbi multifattoriali condividono diversi tratti istopatologici comuni e meccanismi come la perdita di cellule neuronali legata alla togliosi, il misfolding e l’accumulo di proteine, lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione.

Nel caso dell'AD, la progressione della malattia è fortemente associata alla generazione e aggregazione del peptide A, associata a depositi filamentosi extracellulari e intracellulari patologici, proteine ​​tau iperfosforilate, neuroinfiammazione e perdita sinaptica.

PDis caratterizzata da neurodegenerazione dopaminergica e accumulo di -sinucleina nei corpi di Lewy. Per quanto riguarda la SM, il fulcro della malattia sono i processi neuroinfiammatori che portano alla demielinizzazione dei neuroni.

Sono stati condotti numerosi studi per affrontare la questione se i derivati ​​xantinici come la caffeina e la teobromina abbiano proprietà benefiche riguardo ai cambiamenti istopatologici caratteristici che si verificano nelle malattie sopra menzionate e nel declino cognitivo.

Sebbene i risultati degli studi clinici, soprattutto per l'AD, siano eterogenei [1], sono stati identificati alcuni meccanismi che mostrano come i derivati ​​xantinici metilati potrebbero proteggere dal danno neuronale.

In generale, in concentrazioni fisiologiche, raggiunte ad esempio dal consumo di caffè o dall'assunzione di bevande contenenti metilxantine, le metilxantine agiscono come antagonisti del recettore dell'adenosina (AR), attivatore dell'istone deacetilasi o antiossidante.

Influendo su questi percorsi, i derivati ​​xantinici possono modulare i meccanismi molecolari associati a malattie neurodegenerative come l’accumulo di proteine ​​mal ripiegate, lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione. È interessante notare, in particolare, che negli ultimi anni è diventato sempre più evidente il ruolo benefico degli antagonisti dei recettori adenosina nel trattamento delle malattie neurodegenerative [2–5].

Nelle concentrazioni sovrafisiologiche, che possono essere raggiunte, ad esempio, mediante l'assunzione di metilxantine come prodotti farmaceutici, sono riportati meccanismi aggiuntivi come l'inibizione delle fosfodiesterasi e dei trasportatori nucleotidici ciclici ATP-dipendenti ad alta affinità, che contribuiscono anche alle proprietà neuroprotettive delle metilxantine [6].

Oltre alle proprietà sopra menzionate dei derivati ​​della xantina, negli ultimi anni sono stati suggeriti o esclusi ulteriori meccanismi che sono riassunti in dettaglio di seguito insieme a nuovi studi clinici che affrontano questi problemi (vedi anche figure e tabelle).

2. Morbo di Alzheimer

2.1. Studi epidemiologici e clinici

Negli ultimi quattro anni sono stati pubblicati numerosi nuovi studi clinici ed epidemiologici che esaminavano l'influenza della caffeina o di altre metilxantine sulle prestazioni cognitive relative all'AD, vedere Tabella 1.

Jee Wook Kim e colleghi hanno analizzato la relazione tra il consumo di caffè nel corso della vita e i biomarcatori di AD nel cervello umano utilizzando tecniche di neuroimaging come la tomografia a emissione di positroni (PET), scansioni di risonanza magnetica e valutazione clinica. Lo studio ha incluso 411 partecipanti con un criterio di inclusione per pazienti già affetti da lieve deterioramento cognitivo (MCI) ma senza diagnosi di demenza.

I partecipanti allo studio sono stati divisi in consumatori alti e bassi/nessun consumo di caffè: 269 partecipanti, che non consumavano caffè o<2 cups/day and 142 participants stated to drink two or more than two cups per day, reflecting higher coffee intake. The authors reported that a higher lifetime coffee intake was significantly associated with a reduced pathological cerebral amyloid deposition and could therefore be linked to a lowered risk for AD or cognitive decline even after controlling for potential cofounders. 

Oltre all'associazione tra l'assunzione di caffè e la ridotta deposizione di amiloide, non è stata rilevata alcuna correlazione tra l'assunzione di caffè e l'ipometabolismo del glucosio, l'atrofia o lo spessore corticale associati all'AD e l'iperintensità della sostanza bianca cerebrale [7]. Questo studio è in linea con i risultati più vecchi ottenuti con campioni transgenici. modelli murini o animali che rivelavano una diminuzione della concentrazione di A [8,9].

È interessante notare che questo studio ha anche rivelato che l’effetto era più pronunciato nei bevitori di caffè a lungo termine, suggerendo che gli effetti positivi di una maggiore assunzione di caffè contro la patologia A comportano più effetti cronici associati a un’esposizione regolare a lungo termine piuttosto che un effetto a breve termine della caffeina. Questi risultati potrebbero aiutare a spiegare perché alcuni studi precedenti, inclusi partecipanti con esposizione più breve alla caffeina, hanno mostrato una correlazione debole o assente tra la caffeina e il carico di amiloide del declino cognitivo, sottolineando che non solo la concentrazione di caffeina ma anche la durata dell'esposizione gioca un ruolo fondamentale per gli effetti benefici della caffeina. metilxantine nell'AD.

In questo contesto va segnalata una nuova meta-analisi di otto studi prospettici osservazionali di Larsson e Orsini. Gli autori non hanno rilevato alcuna associazione statisticamente significativa tra consumo di caffè e rischio di demenza. L'intervallo di confidenza della demenza al 95% per una tazza di caffè al giorno era 0,92, due tazze/giorno 0,90, tre tazze/giorno 0,93, quattro tazze/giorno 1.01 e cinque tazze/giorno 1.11.

In linea con gli autori va detto che, soprattutto nel lungo periodo, il consumo di caffè può variare ed è difficile da stimare con precisione. Inoltre, tre studi che mostravano gli effetti del consumo di caffè sul rischio di AD non sono stati inclusi perché utilizzavano diverse categorie quantitative di consumo di caffè [10-13].

Un altro aspetto interessante è rivelato da un recente studio di Iranpour e colleghi che analizza i dati del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) che include 1440 partecipanti di età superiore ai 60 anni [14].

Applicando diversi test cognitivi, gli autori hanno riportato una debole relazione positiva tra l’assunzione elevata di caffeina e la funzione cognitiva. È importante sottolineare che la correlazione era più forte tra i maschi che tra le femmine, sottolineando la potenziale necessità di un'analisi di sottogruppi oltre a combinare studi in meta-analisi per ottenere coorti ampie ma probabilmente ancora più eterogenee.

In sintesi, per quanto riguarda la dipendenza dalla dose, la correlazione tra consumo di caffè e rischio di AD è ancora controversa e attualmente non è possibile rispondere senza incertezza in assenza di ulteriori studi.

2.1.1. Gli effetti positivi sono dovuti alla caffeina o ad altri composti presenti nel caffè?

Oltre alla caffeina, il caffè contiene diversi composti biologici noti per essere biologicamente attivi, come i fenilindani o le molecole prodotte durante la tostatura dei chicchi di caffè [15,16].

Pertanto è difficile rispondere alla domanda se i potenziali effetti positivi osservati siano dovuti alla caffeina o ad altre sostanze. Affrontando esattamente questa importante domanda, Xue Dong e colleghi hanno analizzato nel loro studio l'associazione tra caffè, caffè contenente caffeina, caffè decaffeinato e assunzione di caffeina dal caffè con le prestazioni cognitive.

Il test CERAD (Consorzio per stabilire un registro per la malattia di Alzheimer) e il DSST (Digit Symbol Substitution Test) sono stati eseguiti su oltre 2500 partecipanti del NHANES di età pari o superiore a 60 anni senza alcuna diagnosi di AD.

Sono state riportate associazioni significative con le prestazioni cognitive per il caffè, il caffè contenente caffeina e la caffeina da caffè, ma non per il caffè decaffeinato [17], sottolineando l’importante ruolo della caffeina metilxantina nel caffè.

Tuttavia, poiché studi più vecchi potrebbero anche mostrare effetti benefici di altri composti presenti nel caffè, oltre alla caffeina, questo risultato dovrebbe enfatizzare l’impatto della caffeina ma non escludere che altre sostanze possano contribuire, soprattutto in combinazione con la caffeina, anche ad un effetto protettivo [18, 19].

2.1.2. L'effetto di altre metilxantine sulla malattia di Alzheimer

Oltre alla caffeina, sono note numerose altre metilxantine che hanno potenziali effetti protettivi riguardo al loro meccanismo molecolare. Tuttavia, si sa molto poco sulla loro potenziale funzione protettiva nei confronti dell’AD negli studi clinici o nei dati ottenuti da campioni umani.

De Leeuw ha studiato l'associazione di diversi biomarcatori nutrizionali con la progressione clinica in pazienti con declino cognitivo. È stato rivelato che la teobromina era aumentata in un sottogruppo di pazienti con livelli di A42 più bassi ma anche livelli di tau totale e fosforilata più alti. Inoltre, è stato riscontrato che livelli elevati di teobromina sono associati al declino cognitivo nei pazienti con deterioramento cognitivo lieve (MCI) [20].

A prima vista, questi risultati potrebbero indicare un impatto negativo delle metilxantine sulla progressione della malattia. Bisogna però tenere presente che la caffeina viene metabolizzata nel fegato in teobromina.

Un tasso di metabolizzazione della caffeina più veloce o alterato potrebbe aumentare la teobromina ma con un livello di caffeina ridotto. È stato dimostrato che la teobromina rispetto alla caffeina ha un potenziale anti-amiloidogenico inferiore [21].

Pertanto, l’associazione tra l’aumento della teobromina e il declino cognitivo potrebbe essere influenzata dalla più rapida degradazione della caffeina con conseguente riduzione dei livelli di caffeina.

Tuttavia, poiché la caffeina non è stata studiata in questo articolo, questa potenziale spiegazione è speculativa. Tuttavia, in linea con questa argomentazione, un recente articolo di Mullins e colleghi ha discusso se i dati sul polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) dell’intero genoma possano aiutare a prevedere la risposta individuale agli interventi dietetici.

Il gene CYP1A2 che codifica per il citocromo P450 1A2 è responsabile di circa il 95% della metabolizzazione della caffeina e tredici SNP sono associati a questo gene. Uno di questi SNP (rs762551) influenza la sensibilità alla caffeina e la velocità con cui viene metabolizzata [22].

Sfortunatamente, non è noto se questo SNP sia associato all'AD, ma senza dubbio questo SNP nel gene CYP1A2, avendo un impatto sull'assunzione di caffeina, potrebbe spiegare i risultati eterogenei degli studi clinici e dovrebbe essere preso in considerazione per ulteriori studi clinici, dal momento che i dati SNP sono oggigiorno rapidamente e rapidamente disponibili. acquisito a buon mercato.

Pertanto, negli studi clinici, le varianti del CYP1A2 devono essere considerate come un ulteriore importante fattore che influenza fortemente la farmacocinetica delle metilxantine.

È importante sottolineare che la farmacocinetica delle metilxantine può essere ulteriormente influenzata dallo stile di vita o dalle abitudini alimentari. Ad esempio, è stato riportato che il consumo di caffeina combinato con la cessazione del fumo è associato a livelli plasmatici di caffeina aumentati più di due volte che potrebbero persino indurre sintomi di tossicità da caffeina [23].

In sintesi, la mancanza di conoscenza dei livelli plasmatici di metilxantine o delle abitudini di vita che interferiscono con la farmacocinetica delle metilxantine e l'ulteriore analisi delle varianti del CYP1A2, rendono difficile stimare la potenza delle metilxantine nel trattamento o nella prevenzione delle malattie neurodegenerative e dovrebbero essere considerate come una avvertenza nell’interpretazione degli studi precedenti.

Inoltre, le metilxantine sintetiche sono un'interessante classe di sostanze che potrebbero essere adatte per trattare o prevenire l'AD, grazie alla loro capacità di agire come inibitori della fosfodiesterasi.

Una recente revisione sistematica di studi clinici, epidemiologia e meta-analisi ha riportato la propentofillina come l'unico inibitore della fosfodiesterasi ad aver completato i test di efficacia negli studi clinici che hanno mostrato un miglioramento della cognizione e della gravità della demenza nei pazienti con AD da lieve a moderata.

La propentofillina è risultata essere l'inibitore più efficace dei derivati ​​xantinici che inibiscono la fosfodiesterasi inibendo diverse isoforme della fosfodiesterasi, in particolare la fosfodiesterasi 2 e 4.

Gli autori suggeriscono quindi il co-trattamento della propentofillina con l'inibitore della fosfodiesterasi 5 sildenafil per la prevenzione o il trattamento dell'AD [6]. Sulla base di questi dati dovrebbero essere condotti ulteriori studi clinici che analizzino l'effetto di questa xantina metilata sintetica sui sintomi e sulla gravità dell'AD.

Va considerato che gli studi clinici potrebbero avere limitazioni come popolazioni campione non rappresentative, implicazioni di fattori confondenti o motivazione personale dei partecipanti ad auto-riferire il proprio consumo di caffè. Altri punti interessanti sono la sensibilità individuale alla caffeina e la farmacocinetica delle metilxantine sopra menzionata.

2.2. Studi sugli animali/percorsi molecolari

Per quanto riguarda l'assorbimento della caffeina, uno studio sugli animali condotto da Liang Jin e colleghi mostra che la permeabilità intestinale e l'assorbimento orale della caffeina non erano influenzati nel modello murino di AD familiare. Hanno riferito che la concentrazione plasmatica di caffeina e l’esposizione cerebrale totale non differivano tra topi selvatici e topi APP/PS1 dopo somministrazione orale.

I topi APP/PS1 contengono transgeni umani sia per APP recante la mutazione Swedish che per PSEN1 contenente la mutazione L166P, rappresentando quindi un modello di topo transgenico che produce una quantità eccessiva di A e che viene spesso utilizzato per studiare i meccanismi neuropatologici dell'AD così come gli effetti terapeutici dei farmaci sull'AD. 26].

In linea con ciò, gli autori hanno dimostrato in uno studio precedente che l’abbondanza di Cyp1a2 intestinale ed epatico non era diversa nei topi APP/PS1 rispetto ai topi selvatici [27]. Questi dati suggeriscono che la caffeina è una potenziale terapia per l’AD poiché il suo assorbimento è pazienti ricoverati non compromessi affetti da questa malattia neurodegenerativa.

Un altro studio sugli animali, eseguito da Zappettini e colleghi, ha utilizzato un modello murino di patologia Tau simile all'AD (topi transgenici THY-Tau22) per studiare le conseguenze a lungo termine dell'esposizione alla caffeina durante la gravidanza.

I loro risultati suggeriscono che i tratti patologici legati alla patologia Tau compaiono prima nella prole di topi esposti alla caffeina e quindi suggeriscono l'esposizione alla caffeina durante la gravidanza come fattore di rischio per una patologia simile all'AD ad esordio precoce [28].

Oltre alla caffeina, negli studi sugli animali sono stati analizzati anche gli effetti neuroprotettivi del suo metabolita, la teobromina. Yoneda e colleghi hanno riferito che la teobromina somministrata per via orale (0,05% per 30 giorni) è rilevabile nel plasma e nella corteccia cerebrale dei topi selvatici. (Il ceppo murino utilizzato qui era topi C57BL/6NCr, la nomenclatura di questi topi è dovuta esclusivamente alla loro origine, poiché dopo aver stabilito il sottoceppo C57BL/6 presso il Jackson Laboratory, le sottolinee C57BL/6N e C57BL/6J sono state separate e Cr sta per Charles River perché questa società ha acquisito le loro colonie riproduttive nel 1974 [29]).

Può agire come inibitore della fosfodiesterasi nel cervello e potenziare i percorsi cAMP/CREB/BDNF in modo da supportare la sopravvivenza cellulare e le funzioni neuronali. Inoltre, i topi nutriti con teobromina hanno mostrato prestazioni migliori in un compito di apprendimento motorio a tre leve [30]. Questi risultati suggeriscono un’influenza benefica dei prodotti a base di cacao sull’apprendimento e sulla memoria.

Nel caso dell'istradefillina, antagonista del recettore dell'adenosina A2 (A2AR), un farmaco approvato per la malattia di Parkinson in Giappone (per informazioni dettagliate vedere più avanti), uno studio sugli animali condotto da Orr e colleghi ha studiato la capacità di questo reagente di migliorare le funzioni cognitive nei topi anziani con patologia della placca amiloide simile ad AD.

Gli autori hanno segnalato un aumento della memoria spaziale e un'assuefazione nei topi transgenici APP trattati con basse dosi di istradefillina (inferiori o uguali a 10 mg/kg/giorno) e sottolineano l'importanza di ulteriori studi su questo antagonista del recettore dell'adenosina come potenziale approccio terapeutico per l'AD o altre malattie neurodegenerative. oltre al PD [31].

In questo contesto, un recente studio in vitro di Franco e colleghi suggerisce che gli antagonisti di A2AR influenzano la funzione dei recettori ionotropici del glutammato N-metil D-aspartato (NMDAR) poiché l'attivazione di A2AR porta a una maggiore funzionalità NMDAR nei neuroni [32].

Negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi sperimentali per chiarire i meccanismi molecolari alla base degli effetti benefici osservati delle metilxantine come la caffeina nell'AD.

Gastaldo e colleghi hanno esaminato nel loro studio se gli ingredienti alimentari (tra cui la caffeina) possono influenzare l'aggregazione del peptide A nell'AD attraverso un percorso indiretto, mediato dalla membrana, poiché è noto che le membrane svolgono un ruolo cruciale nelle fasi iniziali dell'aggregazione del peptide.

Gli autori hanno utilizzato membrane cerebrali sintetiche per analizzare l'influenza della caffeina sulle dimensioni e sulla frazione volumetrica degli aggregati costituiti da fogli incrociati del frammento attivo di membrana A 25-35.

È stato riportato che la caffeina si ripartisce spontaneamente nelle membrane nei primi 150 ns della simulazione della dinamica molecolare e si è scoperto che si posiziona principalmente nell'interfaccia testa-coda delle membrane e in parte anche temporaneamente all'interno del nucleo idrofobo. I peptidi A 25-35 sono stati rilevati al microscopio per formare fibrille amiloidi pronunciate, situate sulla parte superiore delle membrane in presenza di caffeina.

Inoltre, utilizzando la diffrazione dei raggi X hanno scoperto che la caffeina porta ad un ispessimento della membrana e ad una diminuzione della fluidità della membrana, nonché alla presenza del peptide A 25-35 e ad un aumento della curvatura locale della membrana, che è probabilmente indotto dalla formazione di aggregati A extracellulari e fibrille. Inoltre, nei loro studi di spettroscopia UV-visibile utilizzando tioflavina T, hanno riscontrato un aumento significativo del segnale fluorescente dei fogli - a 420 nm dopo l'aggiunta di caffeina [33].

Risultati simili riguardanti l'influenza della caffeina sulle membrane sono stati ottenuti in uno dei primi studi degli autori [34]. Per quanto riguarda la caffeina e i peptidi A, Gupta e colleghi hanno riportato come risultato delle loro simulazioni di dinamica molecolare una disorganizzazione delle strutture incrociate di A {{2 }} fibrille in presenza di caffeina. Questo effetto destabilizzante potrebbe inibire ulteriormente la formazione di aggregati [35].

Per quanto riguarda l'omeostasi, Janitschke e colleghi hanno esaminato gli effetti delle metilxantine, caffeina, teobromina, teofillina, pentossifillina e propentofillina nelle cellule di neuroblastoma umano.

Hanno concluso che i derivati ​​xantinici analizzati riducono i livelli di A attraverso meccanismi pleiotropici spostando l'elaborazione della proteina precursore dell'amiloide dal percorso amiloidogenico a quello non amiloidogenico, influenzando la stabilità delle proteine ​​e le espressioni genetiche, nonché influenzando direttamente le secretasi coinvolte.

Inoltre, queste metilxantine riducono lo stress ossidativo, i livelli di colesterolo e l'aggregazione di A 1-42 nelle cellule di neuroblastoma SH-SY5Y [21]. Un'altra via attraverso la quale la caffeina potrebbe mediare la sua attività farmacologica, è il sistema colinergico.

In questo contesto, Fabiani e colleghi hanno utilizzato registrazioni a canale singolo e misurazioni fluorescenti per esaminare l’influenza della caffeina sul recettore della nicotinicacetilcolina (AChR).

I loro risultati mostrano che la caffeina agisce come un agonista parziale e un bloccante dei canali ionici sui recettori nicotinici neuronali 7 e muscolari (AChR) a diverse concentrazioni e suggeriscono questa metilxantina come farmaco multi-bersaglio per il trattamento dell'AD [36].

È interessante notare che Kumar e colleghi hanno analizzato più di 600 molecole di origine naturale per la loro capacità di modulare il metabolismo dell'acetilcolina. Hanno scoperto che la caffeina ha un potenziale inibitorio dell’AChE paragonabile al donepezil, un farmaco comunemente usato per trattare la demenza da lieve a moderata.

Inoltre, la caffeina non mostra neurotossicità nei neuroni primari dell’ippocampo (E18), ma migliora significativamente la sopravvivenza neuronale e protegge dalla neurodegenerazione [37].

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