Consorzio messicano per la ricerca sul cancro colorettale (MEX-CCRC): eziologia, diagnosi/prognosi e terapie innovative, parte 1

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Nel 2013, riconoscendo che il cancro del colon-retto (CRC) è la seconda causa di morte per cancro in tutto il mondo e che era una malattia trascurata in rapido aumento in Messico, la comunità di ricercatori dell'Unità di ricerca di biomedicina della Facultad de Estudios Superiores Iztacala della L'Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) ha istituito un consorzio intramurale che coinvolge un gruppo multidisciplinare di ricercatori, tecnici e studenti post-laurea per contribuire alla comprensione di questa patologia in Messico.

Esiste una stretta connessione tra il cancro e l'immunità umana. Il sistema immunitario umano è un insieme di processi fisiologici e biochimici complessi e altamente coordinati, che possono proteggere il corpo umano dalla minaccia di infezioni e malattie ed è uno dei sistemi più importanti per l'autoprotezione del corpo. Ma quando il nostro sistema immunitario è compromesso, il nostro corpo diventa più vulnerabile a molti diversi tipi di malattie, incluso il cancro.

E per molti malati di cancro, il loro sistema immunitario è già compromesso. Pertanto, migliorare l'immunità può prevenire efficacemente il cancro e altre malattie. Gli studi hanno dimostrato che gli alimenti ricchi di frutta, verdura e cereali possono aiutare a migliorare l'immunità. Questi alimenti contengono molte vitamine, oligoelementi e altri nutrienti, che aiutano a migliorare la vitalità delle cellule immunitarie, migliorando così la forza di resistenza del corpo.

Inoltre, un corretto esercizio fisico può anche aiutare a migliorare l'immunità. Un corretto esercizio può favorire la circolazione sanguigna, migliorare la funzione cardiopolmonare, aumentare il metabolismo corporeo, ridurre l'accumulo di tossine nel corpo e quindi migliorare l'efficienza del sistema immunitario.

Ancora più importante, mantenere un atteggiamento positivo può aiutare le persone a scongiurare molte malattie, incluso il cancro. I fattori psicologici hanno un impatto significativo su di esso. Un buon atteggiamento può favorire il normale funzionamento delle funzioni corporee e migliorare l'immunità del corpo.

Per riassumere, migliorare la propria immunità può prevenire efficacemente l'insorgenza di malattie come il cancro. Le buone abitudini di vita e la mentalità sono molto importanti per la salute del sistema immunitario. Pertanto, dovremmo fare del nostro meglio per mantenere una dieta sana, un esercizio moderato e un atteggiamento positivo, per migliorare la nostra immunità e proteggere la nostra salute. Da questo punto di vista, dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità, perché la cenere di carne contiene una varietà di componenti biologicamente attivi, come polisaccaridi, due funghi, Huang Li, ecc. Questi componenti possono stimolare il sistema immunitario Vari tipi di cellule nel sistema, aumentare la loro attività immunitaria.

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Questo articolo riguarda il lavoro sviluppato dal Mexican Colorectal Cancer Research Consortium (MEX-CCRC): come è stato creato il Consortium, i suoi membri e i suoi obiettivi a breve e lungo termine. Inoltre, è una narrazione dei risultati di questo progetto. Infine, riflettiamo sulle possibili strategie contro la CRC in Messico e confrontiamo tutti i dati presentati con un'altra strategia internazionale per prevenire e curare la CRC. Riteniamo che le caratteristiche del Consorzio debbano essere mantenute per avviare una strategia nazionale, ei dati riportati potrebbero essere utili per stabilire future collaborazioni con altri paesi dell'America Latina e del mondo.

Parole chiave:

Consorzio messicano per la ricerca sul cancro colorettale (MEX-CCRC); cancro colorettale; diagnosi del cancro del colon-retto; prognosi del cancro colorettale; terapia del cancro colorettale; risposta immunitaria antitumorale.

1. Il problema

Il CRC è al terzo posto per incidenza ed è la seconda principale causa di morte per cancro in tutto il mondo, con oltre 1,9 milioni di casi stimati per il 2020 [1]. La maggior parte degli epidemiologi ritiene che i casi di CRC raggiungeranno i 3,2 milioni entro il 2040 [2].

In Messico, il tasso di mortalità CRC è aumentato ogni anno del 2,7% per gli uomini e dell'1,3% per le donne [3]. In particolare, i record di mortalità associati al CRC per entrambi i sessi mostrano che dal 1990 al 2020 è aumentato del 489%. Qualcosa di simile sta accadendo in altri paesi dell'America Latina (Figura 1a, b), dove l'incidenza e la mortalità di CRC sono in rapido aumento a causa di uno stile di vita più sedentario e cattive abitudini alimentari.

Allo stesso tempo, gli Stati Uniti e il Canada hanno applicato strategie di rilevamento precoce dello screening che sembrano contribuire a portare a uno stato stabile di decessi per CRC. Pertanto, la qualità degli esami endoscopici e la sua applicazione precoce dovrebbero essere migliorate nei paesi dell'America Latina come un passo avanti per rilevare il CRC nelle fasi precedenti e ridurne l'incidenza e la mortalità.

Sebbene in Messico lo screening adeguato per una diagnosi precoce e un trattamento adeguato e tempestivo del CRC sia responsabilità del sistema sanitario statale, il sostegno alla ricerca per la scoperta di biomarcatori e lo sviluppo di nuove terapie contribuirà a migliorare questa responsabilità.

In questa recensione, abbiamo riassunto le recenti scoperte fatte dal Mex-CCRC, un gruppo multidisciplinare di ricercatori messicani focalizzato sulla ricerca CRC. Il nostro primo obiettivo era quello di approfondire la nostra comprensione di tre aspetti della malattia: l'eziologia, la diagnosi e la prognosi e la terapia a livello biomedico di base per ampliare la conoscenza di questa malattia.

2. Creazione del Consorzio

Intorno al 2013, la ricerca di base e clinica sul CRC era quasi inesistente in Messico. Una ricerca bibliografica che copre trent'anni (1983-2013) sugli studi CRC ha prodotto solo pochi documenti originari del Messico. La maggior parte dei casi clinici proveniva da ospedali messicani e sono stati trovati alcuni studi di ricerca originali. Pertanto, una malattia in crescita e importante come CRC ha alimentato il nostro gruppo per generare nuove conoscenze in questo campo.

Pertanto, dal 2013, un gruppo di ricercatori ha deciso di lavorare su alcuni progetti per far luce sulla ricerca biomedica di base sul CRC, consolidando così il MEX-CCRC, che sta lavorando per aiutare a comprendere i meccanismi coinvolti nello sviluppo e nella prevalenza del CRC, dai fattori di rischio alle possibili nuove terapie (Figura supplementare S1).

In questa recensione, discutiamo i nostri contributi fino ad oggi e affrontiamo diversi fattori associati allo sviluppo di CRC da diversi punti di vista. Attualmente ci stiamo avventurando nello studio con pazienti umani, dove in alcuni casi vogliamo applicare e/o approfondire i risultati della nostra ricerca.

3. Sfondo

I fattori che danno origine al CRC sono molteplici e possono essere estrinseci, come lo stile di vita, e intrinseci, come l'accumulo irreversibile di nuove mutazioni, mutazioni germinali preesistenti o infiammazioni croniche e persistenti [3].

Tuttavia, più della metà dei casi e dei decessi correlati a CRC sono attribuibili a fattori di rischio modificabili, come il fumo, diete ricche di alimenti trasformati, consumo di alcol, inattività fisica e sovrappeso [4]. Inoltre, le condizioni infiammatorie croniche, caratterizzate da reclutamento e attivazione eccessivi di cellule del sistema immunitario, come le malattie infiammatorie intestinali (IBD), che includono la colite ulcerosa, aumentano il rischio di sviluppare CRC di 2-3- volte [ 5–7].

È ampiamente riconosciuto che il CRC si verifica dopo che il tessuto sano progredisce in polipi precancerosi che possono dare origine al tumore maligno caratteristico del CRC. È importante notare che le mutazioni nel gene APC avviano l'80-90% dei polipi e dei tumori CRC [8].

Tuttavia, i percorsi esatti coinvolti nella trasformazione da polipo a tumore non sono completamente compresi [9]. All'esordio e nelle prime fasi del CRC, è asintomatico; tuttavia, quando si manifestano i sintomi, la maggior parte dei pazienti si trova in stadi avanzati della malattia, con una prognosi peggiore rispetto agli stadi iniziali.

A circa il 25% dei pazienti viene diagnosticato un CRC in uno stadio localmente avanzato e quasi il 50% svilupperà metastasi, con conseguenti difficoltà nel trattamento e conseguenti decessi correlati al CRC [10,11].

È importante sottolineare che, in tutto il mondo, la maggior parte dei programmi diagnostici si basa sulla rilevazione di polipi o tumori nel colon [12]. Pertanto, la diagnosi precoce e la rimozione tempestiva dei polipi precancerosi prevengono le metastasi, riducono la mortalità e migliorano la prognosi e la qualità della vita [13].

Diversi trattamenti basati su chemioterapie citotossiche sono stati implementati per combattere il CRC sopprimendo la crescita tumorale e le metastasi. Nonostante ciò, la probabilità di sopravvivenza del paziente per più di cinque anni è bassa a causa della prevalenza della resistenza tumorale innata o acquisita, che si verifica in circa il 90% dei pazienti con cancro metastatico [14,15].

4. Contributi del consorzio messicano per la ricerca sul cancro colorettale

4.1. Eziologia

4.1.1. Microbiota

Studi recenti si sono concentrati sulla valutazione dell'effetto della manipolazione dei nutrienti nella dieta e su come potrebbero essere coinvolti nella prevenzione e nel trattamento del CRC [16].

Ad esempio, le preferenze dietetiche influenzano i fattori che alterano la composizione del microbiota ospite [17]. Pertanto, la gestione della dieta includendo alimenti come frutta, cereali integrali, latticini e verdure può ridurre l'incidenza di CRC in tutto il mondo perché ci sono prove sufficienti del suo ruolo preventivo nello sviluppo del cancro del colon associato alla colite (CAC) [18]. La dieta mediterranea comprende la maggior parte degli alimenti sopra menzionati ed è stata associata a un ridotto rischio di sviluppare CRC (Figura 2a) [19].

Da un lato, l'analisi del microbioma intestinale di donatori sani che seguono una dieta mediterranea ha rivelato che il loro microbiota ha una maggiore abbondanza dei phyla Verrucomicrobia e Bacteroidetes, che favoriscono un microambiente antinfiammatorio. D'altra parte, nel microbioma intestinale di questi donatori sani sono state rilevate quantità inferiori di phyla Firmicutes, Euryarchaeota e Fusobacteria.

Al contrario, i pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) o CRC hanno mostrato una maggiore abbondanza di membri del microbiota che promuovono un ambiente proinfiammatorio, inclusi i phyla Proteobacteria, Fusobacteria ed Euryarchaeota. Inoltre, i pazienti con IBD hanno mostrato una maggiore abbondanza di Firmicutes e Actinobacteria ma una minore abbondanza di Verrucomicrobia rispetto ai soggetti sani [20].

Inoltre, questi modelli di composizione del microbiota erano simili nei pazienti con immunodeficienza variabile comune, in cui quantità più elevate di phyla proinfiammatorie (Firmicutes, Actinobacteria e Verrucomicrobia) erano associate alla disbiosi intestinale [21]. Questi risultati evidenziano la rilevanza delle abitudini alimentari nella relazione tra il sistema immunitario e il microbiota intestinale.

Figura 2. Fattori dello stile di vita che aumentano il rischio di sviluppare CRC. (a) Effetti di diete malsane. includono danni diretti alle cellule epiteliali, cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale e aumento della freccia) nei batteri proinfiammatori che portano alla disbiosi. Questi effetti possono essere potenziati dal biossido di titanio alimentare (E171). (b) La disbiosi aumenta il potenziale di una IBD (freccia rossa), come la colite cronica, in cui l'infiammazione cronica danneggia le cellule epiteliali (freccia rossa). Inoltre, l'E171 può influenzare l'espressione dei geni associati allo stress ossidativo e ai percorsi di riparazione del DNA. Inoltre, la carenza precoce di STAT1 ha migliorato il danno e la proliferazione delle cellule del colon. (c) L'effetto combinato di questo processo attira le cellule immunitarie per rilevare ed eliminare le cellule trasformate (rosso) Tuttavia, il deficit di MIF riduce il numero di macrofagi reclutati nel sito e l'E171 può compromettere la risposta immunitaria. La carenza di STAT1 porta ad un aumento dell'infiltrazione dei neutrofili, che esacerba l'infiammazione.

Inoltre, la carenza di IL4Ra porta alla polarizzazione dei macrofagi M1. migliorare l'infiammazione (freccia rossa). d) I meccanismi di inizio e promozione del cancro possono includere la ridotta rilevazione di cellule trasformate dal concerto di alterazioni immunitarie (in blu), portando a una maggiore proliferazione cellulare e crescita tumorale. Inoltre, in questa fase, diversi miRNA sono espressi in modo differenziato (freccia rossa) e collegati sono alla tumorigenesi. Creato con BioRender.com.accessibile il 27 giugno 2022.

4.1.2. Obesità

Uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di CRC sia negli uomini che nelle donne sono le abitudini alimentari che, tra le altre alterazioni, aumentano l'incidenza del sovrappeso e dell'obesità. L'obesità è considerata un'epidemia in diversi paesi sviluppati, diventando una malattia preoccupante poiché è collegata ad un aumentato rischio di soffrire di malattie cardiovascolari, diabete e diversi tipi di cancro, tra cui spicca il CRC. Tuttavia, questa associazione sembra essere più forte tra gli uomini [22].

Although a body mass index (BMI) greater than 25 (>25) è associato a un rischio più elevato di sviluppare CRC [23,24], è stato riportato che la sopravvivenza dei pazienti con tumori gastrici è indipendente dal BMI. I pazienti con BMI > 25 avevano prognosi e tassi di sopravvivenza migliori rispetto a quelli con BMI < 25, suggerendo la partecipazione di meccanismi più complessi rispetto agli indici nutrizionali associati alla mortalità per cancro [25].

Studi recenti indicano che il sovrappeso e l'obesità potrebbero portare a CRC a causa di uno stato cronico di infiammazione favorito da adipochine disregolate, mediatori dell'infiammazione e altri fattori, come l'infiltrazione delle cellule immunitarie [26]. Tuttavia, la relazione tra l'ospite e il microbiota non è del tutto chiara.

4.1.3. Additivi del cibo

Il biossido di titanio alimentare migliora la formazione di tumori nel colon.

Il biossido di titanio alimentare (TiO2) è una miscela di micro e nanoparticelle utilizzate come uno degli additivi alimentari più comuni nell'industria alimentare come colorante per zuppe, formaggi, salse e prodotti da forno, nonché prodotti farmaceutici [27].

Tuttavia, questo additivo alimentare è stato utilizzato come pigmento industriale, principalmente nelle vernici, per oltre sei decenni. Recentemente, la nanotecnologia ha ridotto la dimensione delle particelle di biossido di titanio, portando all'utilizzo di TiO2 nanometrico. Sfortunatamente, le particelle di dimensioni nanometriche possono raggiungere aree più profonde del tratto respiratorio, portando alla traslocazione del flusso sanguigno.

L'infiammazione sostenuta e lo stress ossidativo sono i principali contributori alle alterazioni tissutali nei modelli sperimentali di inalazione. Nel 2009, l'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) ha classificato il TiO2 (chiamato anche E171) nel gruppo 2B come possibile cancerogeno per l'uomo per inalazione. Quindi, la preoccupazione per gli effetti negativi del TiO2 alimentare è arrivata immediatamente nella comunità di ricerca.

Il nostro consorzio ha studiato se l'esposizione orale a E171 potesse esacerbare la formazione del tumore del colon utilizzando il modello murino CAC. In questo modello, imitiamo le condizioni in cui un essere umano potrebbe avere una malattia intestinale preesistente causata da fattori genetici o uno stile di vita in cui le diete ricche di grassi o carboidrati potrebbero promuovere ambienti proinfiammatori associati allo sviluppo del tumore del colon (Figura 2a).

Usando il modello AOM/DSS CAC, abbiamo dimostrato che l'E171 somministrato ad una dose umana equivalente (5 mg/kg/giorno) ha aumentato l'espressione dei marcatori di progressione tumorale nel colon di topi con CRC [28]. Tale rapporto è stata la prima prova dell'E171 come potenziatore dei tumori nel colon. Successivamente, Bettini e il suo gruppo hanno dimostrato che la somministrazione di E171 per 100 giorni ha indotto lesioni preneoplastiche del colon nel modello AOM/DSS [29].

Più recentemente, abbiamo valutato la deregolazione genica e abbiamo scoperto che l'E171 induceva alterazioni nell'espressione dei geni coinvolti nella risposta del sistema immunitario, nello stress ossidativo e nella riparazione del DNA, così come i geni coinvolti nello sviluppo di tumori, come il CRC [30 ]. Inoltre, uno dei risultati chiave è stato il danno cromosomico evidenziato dai micronuclei indotti da E171- nelle cellule del colon [31].

Sulla base delle prove menzionate in precedenza e in ulteriori studi, l'Agenzia francese per l'alimentazione, l'ambiente e la sicurezza della salute sul lavoro (ANSES) ha vietato questo additivo alimentare nel 2019. Inoltre, l'Autorità olandese per la sicurezza alimentare e dei prodotti di consumo (NVWA) ha espresso un parere su i possibili effetti sulla salute sul sistema immunitario di un consumo eccessivo di TiO2. Nel 2020, l'Autorità europea per la sicurezza alimentare (EFSA) ha indicato che l'E171 potrebbe non essere più considerato sicuro se utilizzato come additivo alimentare a causa del suo potenziale genotossico.

Il nostro gruppo ha anche studiato alcuni altri effetti avversi del consumo orale di E171 e abbiamo osservato un comportamento simile all'ansia. Abbiamo scoperto che l'E171 è un potenziatore della malattia del fegato indotta da una dieta ricca di grassi [32]. Pertanto, il meccanismo mediante il quale l'E171 migliora patologie come il cancro deve essere completamente chiarito.

4.2. Diagnosi e prognosi

4.2.1. Rilevazione precoce di CRC mediante biopsia liquida

Indubbiamente, una delle ragioni critiche per il crescente aumento del CRC in tutto il mondo è la difficoltà di rilevarlo precocemente e le procedure dolorose e costose disponibili fino ad ora, come la colonscopia, l'analisi istopatologica e gli studi di imaging. Tuttavia, queste tecniche non soddisfano ancora pienamente le esigenze cliniche a causa della loro bassa sensibilità e specificità nel rilevare i tumori colorettali precoci.

Il nostro gruppo ha recentemente proposto di utilizzare biopsie liquide per cercare il DNA libero circolante (cfDNA) nel plasma sanguigno. Questo approccio potrebbe consentire la diagnosi precoce e un profilo molecolare completo del CRC con un'invasione minima sul paziente. Sfruttando il modello CAC murino, il nostro team ha eseguito l'analisi del cfDNA per rilevare alleli patogeni e mutazioni associate al CRC.

Le mutazioni di Ctnnb1 e Kras sono state rilevate utilizzando cfDNA nelle prime fasi dello sviluppo del tumore del colon, corrispondenti alla formazione di focolai di cripta aberranti, le prime alterazioni istologiche identificate nel CRC. Queste alterazioni utilizzando cfDNA sono state rilevate anche prima dei test di imaging microPET/CT. Pertanto, è possibile rilevare mutazioni somatiche correlate al CRC in tempi molto precoci mediante biopsia liquida; questa tecnica può migliorare la diagnosi di CRC [33].

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