Recettori dell'adenosina microgliale: dal precondizionamento alla modulazione dell'equilibrio M1/M2 nelle cellule attivate Parte 1

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La sopravvivenza neuronale dipende dalla glia, cioè dal supporto astrogliale e microgliale. I neuroni muoiono e la microglia si attiva non solo nelle malattie neurodegenerative ma anche nell'invecchiamento fisiologico.

Le cellule gliali sono un'importante cellula di supporto nel cervello e per molti anni si è pensato che supportassero e mantenessero solo la funzione dei neuroni. Tuttavia, la ricerca degli ultimi anni ha dimostrato che le cellule gliali svolgono un ruolo molto importante nel cervello e sono strettamente correlate a una varietà di funzioni neurologiche, compreso il loro impatto sulla memoria.

Le cellule gliali possono produrre una varietà di neurotrasmettitori e sostanze neurotrofiche che possono influenzare direttamente o indirettamente l’attività neuronale e le connessioni di rete. Ricerche recenti mostrano che anche le cellule gliali svolgono un ruolo molto importante nella formazione e nell’immagazzinamento della memoria a lungo termine.

Uno studio recente mostra che le cellule gliali possono rilasciare un neurotrasmettitore chiamato D-serina, che può legarsi ai recettori del glutammato per promuovere le connessioni e la trasmissione di informazioni tra i neuroni. Inoltre, le cellule gliali possono modulare la plasticità sinaptica, produrre cambiamenti a lungo termine nei processi di apprendimento e memoria e formare tracce di immagazzinamento a lungo termine nel cervello.

Inoltre, le cellule gliali possono anche mantenere la pulizia e la stabilità dell’ambiente nervoso rimuovendo i rifiuti metabolici e le sostanze tossiche prodotte dai neuroni nel cervello. Ciò è anche favorevole al buon sviluppo e al normale funzionamento delle funzioni neurologiche del cervello.

Pertanto, le cellule gliali sono strettamente correlate alla memoria e possono influenzare la funzione di memoria del cervello attraverso molteplici percorsi. Sebbene le cellule gliali siano state ignorate nella ricerca passata per molti anni, ora le persone hanno gradualmente compreso la loro importanza, che è di grande importanza per una comprensione approfondita della funzione cerebrale e del trattamento delle malattie.

Pertanto, dovremmo prestare attivamente attenzione al ruolo e all’influenza delle cellule gliali nel cervello, rispettare i risultati della ricerca scientifica e cogliere i nuovi sviluppi scientifici e tecnologici e i metodi di trattamento, in modo che il cervello umano possa funzionare in modo più perfetto e sano. stato. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai molteplici principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso una varietà di percorsi.

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Le microglia attivate, un tempo considerate dannose, esprimono due fenotipi principali: quello proinfiammatorio o M1, e quello neuroprotettivo o M2. Quando si verifica la neuroinfiammazione, cioè l'attivazione della microglia, è importante raggiungere un buon equilibrio M1/M2, cioè, ad un certo punto, la microglia M1 deve essere deviata nelle cellule M2 per impedire l'infiammazione cronica e garantire la sopravvivenza neuronale.

I recettori accoppiati alle proteine ​​G in generale e i recettori dell'adenosina in particolare sono potenziali bersagli per aumentare il numero di cellule M2. Questo articolo descrive i meccanismi alla base dell'attivazione microgliale e analizza se queste cellule esposte ad un primo evento dannoso possano essere pronte per essere precondizionate per reagire meglio all'esposizione ad eventi più dannosi. I recettori dell'adenosina sono importanti per la loro partecipazione al precondizionamento.

Possono anche essere sovraespressi nelle cellule microgliali attivate. Viene qui discusso il potenziale dei recettori dell'adenosina e dei complessi formati dai recettori dell'adenosina e dai bersagli terapeutici dei cannabinoidi per fornire neuroprotezione mediata dalla microglia.
Parole chiave: neurodegenerazione; invecchiamento; Morbo di Parkinson; Il morbo di Alzheimer; neuroprotezione;sopravvivenza neuronale; cannabinoidi; eteromeri del recettore.

1. Introduzione

Le cellule gliali sono attori chiave nella funzionalità del sistema nervoso centrale (SNC). Gli astrociti sono più preoccupati di soddisfare i bisogni energetici e strutturali dei neuroni, mentre le microglia hanno una funzione di sorveglianza che consiste principalmente nel preservare i neuroni da eventi nocivi, ma anche nell'eliminare detriti cellulari attraverso la fagocitosi. Gli astrociti costituiscono un bersaglio cellulare per la neuroprotezione [1,2], tuttavia, il focus di questa recensione è la microglia. Le microglia sono considerate cellule immunitarie che risiedono nel sistema nervoso centrale (SNC).

L'attivazione microgliale si verifica nello sviluppo del sistema nervoso, nel cervello sano e in un'ampia varietà di circostanze, dall'ipossia/ischemia cerebrale alle regioni di morte neuronale nelle malattie neurodegenerative. Esperimenti su campioni umani post mortem mostrano marcatori di attivazione microgliale in un cervello sano, cioè in individui privi di sintomi neurologici clinici. [3–5].

Nell'ictus ischemico, la funzione della microglia attivata è completata dai macrofagi attivati ​​che si infiltrano dal sangue. Nel caso, tra l'altro, dell'epilessia o delle malattie neurodegenerative, i macrofagi non svolgono alcun ruolo sostanziale, tranne nei casi di compromissione della funzione della barriera ematoencefalica. In tutti questi casi, l’attivazione della microglia/macrofagi è considerata neuroinfiammazione. Alcuni autori preferiscono parlare di attivazione microgliale ed, eventualmente, di pseudoinfiammazione [6], perché l'attivazione della microglia non è necessariamente associata ad alcuna patologia; per esempio, il cervello in via di sviluppo non è considerato infiammato.

Va notato che esistono prove di attivazione microgliale come conseguenza dello stress dello stile di vita [7]. Uno dei primi articoli sull'ischemia e la microglia descriveva, nell'ippocampo, come le microglia attivano i neuroni degeneranti della fagocitosi ed esprimono antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità MHC-II [8].

Mentre è probabile che un evento traumatico acuto o un ictus causi l'attivazione delle microglia, sono state trovate microglia attivate nel cervello o in pazienti affetti da malattie neurodegenerative [9], tra le altre, dal morbo di Parkinson (PD) [10,11], dal morbo di Alzheimer (AD) [12–14] e la malattia di Huntington [15,16]. Affrontare il ruolo esatto delle microglia in queste malattie è una sfida che ha aumentato la consapevolezza del potenziale di queste cellule perché possono presentare due fenotipi principali, noti come M1 e M2, il primo proinfiammatorio e il secondo neuroprotettivo [2].

Il gold standard nel campo sarebbe trovare un modo per convertire la microglia M1 in M2 con l’obiettivo finale di rallentare la progressione delle malattie neurodegenerative [17]. L'attivazione della microglia è stata inizialmente valutata mediante capacità fagocitica, studi immunochimici e determinando il rilascio di citochine proinfiammatorie. Negli ultimi due decenni sono stati incorporati nuovi strumenti per caratterizzare il fenotipo microgliale (M1, M2 e fenotipi intermedi) a livello molecolare. Questi nuovi strumenti tengono conto principalmente dell'espressione di proteine ​​la cui presenza è abbondante in un fenotipo e scarsa nell'altro (vedi [18]).

Attualmente sono conosciuti come marcatori M1 o M2 e un numero significativo di essi è stato identificato con anticorpi commerciali ad hoc già disponibili per rilevare l'espressione anche in fonti naturali (come fettine di cervello).

Sono sorte controversie legate alla polarizzazione delle microglia attivate, che hanno portato addirittura a negare l'esistenza delle cellule M1 e M2. [19]. È stato suggerito che il fenotipo dei macrofagi e della microglia attivati ​​sia costituito da un repertorio di cellule con funzioni e marcatori sovrapposti [20]. Tuttavia, la nomenclatura M1/M2 è stata ed è, oggi, fondamentale sia nel campo della ricerca sui macrofagi che su quello della microglia. Va notato che i macrofagi o la microglia M2 possono essere ulteriormente suddivisi in 2a, 2b, 2c e 2d (vedere [21–26] per la revisione).

Ad esempio, un recente rapporto mostra che il trapianto di microglia M2-asimmetrica, prodotta in seguito al trattamento con interleuchina-4, ha portato a un marcato recupero della funzione motoria in un modello di lesione del midollo spinale (SCI). Gli autori hanno concluso: "I nostri risultati indicano che la microglia M2 ottenuta mediante stimolazione con IL-4 può essere un candidato promettente per la terapia di trapianto cellulare per la LM" [27].

I recettori accoppiati alle proteine ​​G (GPCR) modulano gli eventi di attivazione nella microglia. In questa recensione, abbiamo selezionato una sottofamiglia di GPCR, vale a dire i recettori dell'adenosina (AR), perché sono attori rilevanti nella funzione microgliale e perché esistono farmaci mirati agli AR che sono stati recentemente approvati per la terapia delle malattie neurodegenerative (vedi sotto).

2. Recettori purinergici P1 e P2

I nervi purinergici furono scoperti dal defunto Prof. Geoffrey Burnstock, uno scienziato davvero stimolante [28–30]. Il nucleotide purinico, ATP, può essere rilasciato da diverse cellule del sistema nervoso (vedi [31]); tuttavia, in alcuni neuroni, può essere immagazzinato in vescicole e rilasciato in seguito a uno stimolo (vedere la prospettiva storica in [32]).

Oltre alla sua azione come neurotrasmettitore, l'ATP rilasciato nel mezzo extracellulare esercita una varietà di azioni in ogni sistema del corpo umano. Queste azioni sono mediate dai cosiddetti recettori purinergici P2, che si trovano sulla superficie cellulare della cellula rispondente.

Esistono due tipi di recettori P2, quelli che sono canali ionici legati al ligando formati da omotrimeri o eterotrimeri di sette diverse subunità scoperte finora (da P2X1 a P2X7) [33] e i GPCR, noti come P2Y, con otto membri [34]. Praticamente qualsiasi cellula del corpo umano, ad esempio nel rene [35] o nel polmone [36], ha uno o più di uno di questi recettori.

Questo articolo non si concentra sui recettori P2 ma sui recettori P1 (o adenosina), che sono quelli che riconoscono il derivato nucleosidico, l'adenosina, prodotto dopo la degradazione extracellulare dell'ATP. I recettori dell'alladenosina sono espressi nel cervello umano ma a vari livelli a seconda della regione specifica (Tabella 1). È interessante notare che l'espressione delle trascrizioni dell'mRNA per tutti i tipi di recettori dell'adenosina è elevata nei gangli della base.

L'ATP extracellulare viene degradato dalle ectonucleotidasi per produrre AMP che è il substrato dell'ecto-50nucleotidasi (CD73) il cui prodotto di reazione è l'adenosina (extracellulare). L'adenosina intracellulare partecipa a molti processi metabolici. Infatti, l'adenosina può essere rilasciata dalle cellule nell'ambiente extracellulare e, reciprocamente, essere assorbita per, eventualmente, sintetizzare l'ATP attraverso vie anaboliche.

Esiste anche la possibilità di convertire l’adenosina extracellulare in inosina extracellulare utilizzando l’ecto-adenosina deaminasi [37–42]. Da un lato, l'adenosina agisce sui recettori P1 localizzati nei neuroni ma non viene rilasciata attraverso le vescicole sinaptiche; pertanto non è considerato un neurotrasmettitore ma un neuromodulatore. D'altra parte, i recettori P1 sono espressi praticamente in tutte le cellule del corpo umano, microglia compresa.

I recettori P1 o dell'adenosina appartengono alla superfamiglia dei recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR). Finora ne sono stati scoperti quattro: A1, A2A, A2B e A3. A1 e A3 si accoppiano a Gi, inattivando così l'adenilato ciclasi e diminuendo i livelli di cAMP intracellulare. A2A e A2B si accoppiano alle G, attivando così l'adenilato ciclasi e aumentando i livelli di cAMP intracellulare.

Pertanto, l'attivazione del recettore dell'adenosina (AR) regola l'attività della proteina chinasi A (PKA). Inoltre, la PKC può essere attivata tramite la mobilizzazione del calcio intracellulare mediata dal recettore A2B [43-45], e anche altre vie possono essere influenzate, ad esempio la via della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK). Infine, i flussi ionici sono influenzati in modo differenziale dall’azione dell’adenosina sugli AR [46].

Va notato che i GPCR possono interagire portando a eteromeri la cui funzione è diversa da quella dei recettori interagenti [47]. Esistono diversi esempi di eteromeri formati da AR; possono interagire tra loro, ad esempio, per formare i complessi A1-A2A e [48–51] A2A-A2B [52,53], o con altri membri della superfamiglia GPCR, ad esempio, per formare A2A-CB1 o complessi A2A-CB2 [54–56].

Esistono prove concrete della rilevanza degli eteromeri contenenti AR per la modulazione dell'attivazione microgliale e come bersagli terapeutici per combattere le malattie neurodegenerative [57].

L’omeostasi dei mitocondri nei neuroni appare come un fattore chiave nella prevenzione della neurodegenerazione [58]. Nonostante si pensi che i GPCR agiscano in risposta a stimoli extracellulari, possono essere trovati anche nei mitocondri [59-61], dove possono partecipare al controllo del carico ossidativo e delle prestazioni mitocondriali.

Il futuro dirà se i GPCRs nei mitocondri neuronali e/o gliali possono essere bersagli terapeutici per combattere le malattie neurodegenerative. È interessante notare che il rischio di malattie neurodegenerative si riduce dopo il consumo di antagonisti naturali dei recettori dell’adenosina, vale a dire teofillina (tè) e caffeina (caffè e bevande a base di cola) [62-77].

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