Effetti modulatori delle erbe medicinali cinesi sul metabolismo energetico nelle cardiopatie ischemiche-Ⅱ

Ricostituire e attivare il sangue

Panax Notoginseng (Burkill) FHChen (PNG)

Panax notoginseng (Burkill) FH Chen, noto come San qi, San chi e/o Tian qi in Cina, è un'erba MTC che ripristina il sangue e risolve la stasi ampiamente utilizzata nel trattamento delle malattie cardiovascolari. Panax Notoginseng può ridurre le dimensioni dell'IM e i livelli di CK nei modelli di ischemia miocardica nei ratti (Han et al., 2013). Ci sono tre saponine principali del Panax Notoginseng, tra cui Rg1, Rb1 e Notoginsenoside R1 (R1). R1 è il principale componente efficace del Panax notoginseng ed esercita significativi effetti cardioprotettivi prevenendo la disregolazione del metabolismo energetico. Il meccanismo modulatorio di R1 associato al metabolismo energetico può essere mediato attraverso l'inibizione dell'attività di ROCK e l'aumento dell'espressione di ATP5D e del contenuto di ATP nel danno miocardico indotto da ischemia/riperfusione (He et al., 2014).

CISTANCHE TUBULOSA NATURALI PER IL TRATTAMENTO DI IHD PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Salvia Miltiorrhiza Bunge (SM)

La Salvia miltiorrhiza Bunge (chiamata anche Danshen), un'altra erba MTC che ricostituisce il sangue e risolve la stasi, ha mostrato risultati terapeutici promettenti per molteplici malattie cardiovascolari. L'acido salvianico A (Danshensu) è uno dei principali composti idrosolubili derivati ​​dalla Salvia miltiorrhiza ed è stato segnalato che allevia il danno cardiaco I/R inibendo l'apertura dell'mPTP e l'espressione della subunità c dell'ATP sintasi (Gao et al., 2017). ). 3, 4-Acido diidrossifenil lattico (DLA) è un altro nome dell'acido salvianico A, che ha dimostrato di ridurre le dimensioni dell'infarto e di migliorare la respirazione aerobica mitocondriale nelle lesioni I/R del miocardio. Il sottocomplesso 10 della NADH deidrogenasi 1 alfa (NDUFA10) appartiene a una delle subunità del complesso mitocondriale I. Il DLA può regolare la respirazione mitocondriale migliorando l'espressione di NDUFA10 e SIRT1 (Yang et al., 2015). Sirtuin3 (SIRT3), un'altra deacetilasi NAD+-dipendente oltre a SIRT1, modula il complesso della succinato deidrogenasi, subunità A, variante della flavoproteina (SDHA). Total Salvianolic Acid Injection (TSI) è una preparazione di un composto attivo estratto dalla Salvia miltiorrhiza Bunge. La TSI ha avuto effetti cardioprotettivi significativi regolando la catena respiratoria mitocondriale nel danno miocardico indotto da ischemia/riperfusione. La TSI ha ridotto le dimensioni dell'infarto e ha migliorato l'espressione delle proteine ​​NDUFA10 e SDHA attraverso l'attivazione di SIRT1 e SIRT3 (Huang et al., 2019). È stato segnalato che il tanshinone IIA (TIIA), un altro monomero isolato dalla Salvia miltiorrhiza, protegge la funzione cardiaca dalle lesioni IM e I/R. Jin e Li (2013) hanno scoperto che il TIIA protegge la funzione mitocondriale nel danno cellulare H9c2 indotto dall'ipossia, che potrebbe coinvolgere la regolazione della generazione di ROS mitocondriali, del contenuto di ATP e dei livelli intracellulari di ossido nitrico (NO) (Jin e Li, 2013). Tuttavia, il meccanismo del TIIA deve ancora essere rivelato.

Carthamus Tinctorius L

Carthamus tinctorius L (CTL) è ampiamente utilizzato nei paesi asiatici ed esercita una significativa capacità di anticoagulazione, aumentando il flusso sanguigno coronarico e trattando le malattie cardiovascolari ischemiche (Zhou et al., 2014). Hydroxysafflor Yellow A (HSYA) è un importante ingrediente rappresentativo di Carthamus tinctorius L. HSYA ha ridotto significativamente i livelli ematici di CK-MB e LDH, l'accumulo di ROS mitocondriali e la perdita di MMP nel danno ischemico miocardico indotto. In vitro, HSYA ha aumentato notevolmente l'espressione delle proteine ​​PGC-1ae Nrf2 nelle cellule H9c2 sottoposte a danno OGD (Chen et al., 2016). HKII, situato sulla membrana mitocondriale esterna, regola la funzione mitocondriale cardiaca e il metabolismo del glucosio cellulare (Roberts e Miyamoto, 2015). Min e Wei (2017) hanno approfondito il meccanismo cardioprotettivo dell'HSYA nel danno miocardico da ischemia-riperfusione. Hanno scoperto che HSYA esercitava effetti cardioprotettivi ripristinando il metabolismo energetico mitocondriale. Questo meccanismo di HSYA può essere mediato tramite Akt/HKII indipendentemente dalla via del segnale ERK/GSK-b. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che HSYA migliora efficacemente il danno miocardico nei modelli preclinici di ischemia miocardica.

Boswellia serrata Roxb. Boswellia serrata Roxb.

(BSR) è considerato uno dei principali farmaci che promuovono la circolazione sanguigna per alleviare il dolore. La combinazione di Carthamus tinctorius L e Boswellia serrata Roxb. è ampiamente utilizzato per il trattamento della cardiopatia ischemica (Chen et al., 2016). L'acido acetil-11-cheto-b-boswellico (AKBA) è riconosciuto come il componente principale della Boswellia serrata Roxb., che ha azioni cardioprotettive simili a quelle dell'Hydroxysafflor Yellow A nelle cellule H9c2 sottoposte a danno OGD. AKBA ha effettivamente migliorato i livelli potenziali della membrana mitocondriale e aumentato l'espressione delle proteine ​​PGC-1a e Nrf2, suggerendo che il ruolo benefico di AKBA nel danno ischemico miocardico indotto da OGD può essere attribuito al miglioramento della biogenesi mitocondriale (Chen et al. , 2016).

Tonificante e ricostituente Yang

Cistanche Deserticola Ma

Cistanche deserticola Ma, detta ancheHerba Cistanche(HC), è un'erba tonica cinese "tonificante Yang".Estratto di Herba Cistancheprotegge dal danno da ischemia/riperfusione miocardica migliorando la generazione di ATP mitocondriale. Il glutatione (GSH) è la prima linea di difesa contro il danno ossidativo. L'estratto di Herba Cistanche può migliorare la respirazione mitocondriale aumentando i livelli di GSH mitocondriale, diminuendo il glutatione ossidato mitocondriale (GSSG), migliorando l'MMP e riducendo i livelli di Ca2+ mitocondriale (Siu e Ko, 2010). Un altro studio ha riportato l’effetto cardioprotettivo della frazione Herba Cistanches (HCF1) in vitro e in vivo. In vitro, l'HCF1 a 30 ng/mL ha migliorato significativamente la capacità di generazione di ATP mitocondriale (ATP-GC), la produzione di ROS mitocondriali e la respirazione mitocondriale. In vivo, l'HCF1 ha migliorato significativamente lo stato di GSH mitocondriale e il contenuto di ATP-GC nei ratti femmine adulte I/R. Sorprendentemente, hanno scoperto che basse dosi di HCF1 riducevano significativamente i livelli di ATP tissutale nei ratti non I/R, mentre la deplezione dei livelli di ATP tissutale da parte di HCF-1 era ridotta nei ratti I/R. Questo fenomeno nei ratti non I/R può essere correlato al disaccoppiamento mitocondriale sostenuto indotto da HCF, mentre nei ratti I/R può essere correlato all'aumento di ATP-GC da parte di HCF-1 (Wong e Ko, 2013 ). Il b-sitosterolo (BS), come composto idrofobico dell'HCF1, ha ridotto i livelli di LDH e aumentato il ciclo redox del glutatione cellulare nei ratti femmine I/R del miocardio. Tuttavia, la BS non ha avuto effetti significativi sull’ATP-GC mitocondriale nel miocardio di ratto maschio o femmina (Wong et al., 2014). Pertanto, gli effetti dell’ATP-GC mitocondriale inEstratto di Cistanche deserticola Mapuò dipendere da altri composti, che necessitano di essere ulteriormente studiati.

Cynomorium Coccineum Subsp. Songaricum (Rupr.) J.Léonard

Cynomorium coccineum subsp. solarium (Rupr.) J. Léonard (chiamato anche Cynomorii herba) (CCS), un'altra erba tonica cinese "tonificante per lo Yang", si è scoperto che migliora l'ATP-GC mitocondriale nelle cellule H9c2. Chen e Ko (2013) hanno isolato la frazione bioattivata (HCY2) e l'acido ursolico (UA) dalla Cynomorii herba. Hanno dimostrato che HCY2 e UA potrebbero proteggere l’ischemia/riossigenazione del miocardio nei ratti maschi e femmine. HCY2 e UA possono proteggere la funzione mitocondriale riducendo i livelli di LDH, migliorando i livelli di ATP nel tessuto cardiaco e di ATP-GC mitocondriale e aumentando il rapporto GSH/GSSG mitocondriale e l'attività della glutatione reduttasi (GR).

CISTANCHE NATURALI TUBULOSA MEDICINALI A BASE DI ERBE CINESI PER MALATTIE CARDIACHE PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Altri composti estrattivi delle erbe medicinali cinesi

Berberina

La berberina, un alcaloide isochinolinico isolato dalla Coptis chinensis Franch., è ampiamente utilizzato nel trattamento della diarrea nei paesi asiatici. Wang et al. (2015b) hanno riferito che la berberina (200 mg/kg/giorno) esercita effetti cardioprotettivi attenuando l’apoptosi miocardica e migliorando la disfunzione mitocondriale nell’ischemia/riperfusione miocardica. Tuttavia, il meccanismo metabolico della berberina rimane poco chiaro. Il trattamento con berberina (100 mg/kg/giorno, ig) ha migliorato la funzione cardiaca e ridotto le dimensioni dell’infarto. La berberina può avere effetti cardioprotettivi regolando la fosforilazione dell’AMPK nel danno miocardico da ischemia-riperfusione. È interessante notare che hanno scoperto che la berberina sottoregola l’espressione di p-AMPK e diminuisce il rapporto ADP/ATP e AMP/ATP nelle aree peri-infartuali. Al contrario, la berberina ha sovraregolato l’espressione di p-AMPK e aumentato il rapporto ADP/ATP e AMP/ATP nelle aree non ischemiche. Tuttavia, questo fenomeno deve ancora essere rivelato (Chang et al., 2012).

Glicosidi terpenici grezzi

I glicosidi terpenici grezzi (CS-TG), come i principali componenti attivi di Paeonia lactiflora Pall., includono paeoniflorina, albiflorina ed enzoilpaeoniflorina. È stato dimostrato che i glicosidi terpenici grezzi attenuano l’ipertrofia cardiaca, inibiscono l’apoptosi dei cardiomiociti e promuovono il flusso sanguigno (Ke et al., 2017). Ke et al. (2017) hanno condotto il modello di ischemia miocardica in ratti alimentati con 300 mg/kg/giorno di CS-TG. CS-TG ha ridotto significativamente i livelli di CK e LDH nel siero e ha migliorato il metabolismo energetico. I ratti trattati con CS-TG hanno migliorato il metabolismo energetico nel danno ischemico miocardico indotto da ISO, che potrebbe essere correlato all'aumento del contenuto di ATP e glicogeno, alla protezione dell'ultrastruttura mitocondriale e alla diminuzione dell'espressione di p-AMPK (Ke et al., 2017). Al contrario, molti studi hanno indicato che l’attivazione della fosforilazione dell’AMPK promuove il metabolismo energetico regolando il metabolismo del glucosio e dei lipidi (Luiken et al., 2003; Russell et al., 2004; Qi and Young, 2015). L'attivazione dell'AMPK promuove anche la fissione mitocondriale tramite la fosforilazione del MFF (Garcia e Shaw, 2017). L'incoerenza tra la sovraregolazione e la sottoregolazione della fosforilazione dell'AMPK durante l'ischemia può dipendere dal tipo cellulare, dal modello ischemico miocardico, dal contesto fisiopatologico e dalla durata ischemica. Inoltre, è probabile che l’inibizione dell’AMPK coinvolga altri meccanismi come l’acidosi miocardica e l’apoptosi.

Estratto di Ginkgo Biloba L.

L'estratto di Ginkgo biloba L. (GBE) è una delle erbe più comunemente utilizzate e presenta molteplici attività farmacologiche. GBE è stato ampiamente utilizzato per il trattamento delle malattie cardiovascolari.

Uno studio di Wang et al. (2016b) hanno riferito che il pretrattamento con GBE (200 mg/kg/giorno) potrebbe ripristinare in modo significativo i livelli di acidi grassi, gliceridi e aminoacidi, esercitando così effetti cardioprotettivi nell'ischemia miocardica indotta da ISO nei ratti. Un altro studio ha scoperto che il trattamento con GBE ha disaccoppiato la fosforilazione ossidativa mitocondriale e ha ridotto i radicali liberi mitocondriali nei cuori di ratto ischemici per 10 e 18 giorni (Bernatoniene et al., 2011).

Luteolina

La luteolina è un composto polifenolico derivato da verdure, frutta ed erbe medicinali. In vivo, Hu et al. (2016) hanno riferito che la luteolina potrebbe migliorare la disfunzione cardiaca nei topi wild-type dopo infarto miocardico. Nel frattempo, è stato dimostrato che il trattamento con luteolina migliora i livelli di MMP, il contenuto di ATP, l’attività della citrato sintasi (CS) e le attività dei complessi IV indotti dall’ipossia nei cardiomiociti ventricolari di topi neonati. Gli effetti cardioprotettivi della luteolina associati al miglioramento della biogenesi mitocondriale possono essere esercitati attraverso l'inibizione dell'espressione sterile della chinasi 1 (Mst1) 20-simile ai mammiferi.

Quercetina

La quercetina, un flavone utilizzato come integratore alimentare, esercita potenti effetti antiossidanti. Punithavathi e Prince (2010) hanno dimostrato che la quercetina riduceva le dimensioni dell'infarto miocardico e preveniva la disfunzione mitocondriale nei ratti con infarto miocardico trattati con isoproterenolo. Un altro studio ha anche scoperto che il pretrattamento con quercetina (10 mg/kg) ha suscitato effetti cardioprotettivi, tra cui il miglioramento dell’accumulo di lipidi e l’alterazione dei livelli di lipoproteine ​​ed enzimi coinvolti nel metabolismo dei lipidi nei ratti con infarto miocardico trattati con isoproterenolo (Prince e Sathya, 2010). Tuttavia, il meccanismo di protezione rimane poco chiaro.

Resveratrolo

Il resveratrolo è un polifenolo naturale presente in molti alimenti di origine vegetale, tra cui mirtilli, uva e mirtilli rossi. Numerosi studi hanno riportato che il resveratrolo esercita effetti cardioprotettivi (Kanamori et al., 2013; Sung et al., 2015; Fourny et al., 2019). Kanamori et al. (2013) hanno studiato gli effetti del resveratrolo nei topi con infarto miocardico e hanno scoperto che il resveratrolo potrebbe migliorare lo stato energetico del miocardio aumentando il contenuto di ATP e aumentando l'attivazione di p-AMPK. Inoltre, Fourny et al. (2019) si sono concentrati anche sugli effetti cardioprotettivi del resveratrolo contro il danno da I/R, che è correlato al miglioramento della disfunzione mitocondriale. Hanno scoperto che il meccanismo sottostante potrebbe essere associato a una maggiore espressione di pAKT, eNOS e SIRT1, con conseguente miglioramento del metabolismo energetico.

Tetrandrina

Alla tetrandrina (TTD), un alcaloide bis benzilisochinolinico isolato da Stephania tetrandra S. Moore, sono stati dimostrati effetti cardioprotettivi sulla fibrosi miocardica e sull'infarto miocardico (Teng et al., 2015). In vivo, il pretrattamento con tetrandrina (50 mg/kg) ha migliorato significativamente la funzione cardiaca, ridotto le dimensioni dell’infarto e diminuito i livelli di LDH nel sangue nell’ischemia miocardica e nel danno da riperfusione. Nei cardiomiociti neonatali di ratto, il trattamento con tetrandrina (10 mM) ha ridotto significativamente l'accumulo di ROS mitocondriali, ha stabilizzato la MMP, ha attenuato il rilascio di citocromo c mitocondriale e ha migliorato l'espressione delle proteine ​​p-AKT e p-GSK-3b. Questo fenomeno può essere correlato alla funzione mitocondriale (Yang et al., 2017b).

Effetti metabolici delle formule erboristiche cinesi e dei meccanismi associati

Oltre alle erbe e ai principali componenti bioattivi sopra descritti, riassumiamo anche gli effetti metabolici e i meccanismi associati delle formule erboristiche cinesi nell’IHD. Le formule erboristiche cinesi (compresi decotti, farmaci brevettati cinesi e iniezioni), che si riferiscono alla combinazione di erbe specifiche basate sulla teoria della MTC, sono ampiamente utilizzate nella pratica clinica cinese. Tuttavia, la ricerca delle formule ha dovuto affrontare numerosi ostacoli e sfide a causa della complessità associata alle proprietà farmacologiche di multi-erba, multi-componente e multi-target. Negli ultimi anni, i ricercatori hanno iniziato ad affrontare la complessità della biologia nelle formule da una prospettiva di sistema, utilizzando la scienza moderna e tecnologie avanzate come il controllo di qualità, la metabonomica e la biologia molecolare. Le nuove tecnologie sono importanti per garantire la standardizzazione e l’industrializzazione dei CHM e identificare il trattamento ottimale per le malattie cardiovascolari.

Decotti

Decotto Buyang Huanwu

Il decotto Buyang Huanwu (BYHWD), una formula classica della MTC per il ripristino del qi e l'eliminazione della stasi, contiene Astragalus mongholicus Bunge, Angelica sinensis (Oliv.) Diels, Radix Paeoniae Rubra, Ligusticum striatum DC, Pheretima, Semen Persicae e Carthamus tinctorius. L. BYHWD può alleviare il danno da IM attraverso la regolazione del metabolismo energetico nei ratti con malattia coronarica (Wang et al., 2011). Tuttavia, il meccanismo metabolico della BYHWD deve ancora essere rivelato.

Shengmai San

Shengmai San (SMS), una nota prescrizione di medicina tradizionale cinese che comprende Panax ginseng C.A.Mey, Ophiopogon japonicus (Thunb.) Ker Gawl e Schisandra chinensis (Turcz.) Baill è ampiamente usata per trattare la malattia coronarica, l'angina pectoris e Lo scompenso cardiaco nella pratica clinica. L’estratto di acqua SMS ha migliorato significativamente la funzione cardiaca e ha aumentato l’attività dell’ATPasi per 3 settimane nel modello murino di insufficienza cardiaca indotta da MI. In vitro, gli SMS (400 µg/mL) potrebbero migliorare la funzione mitocondriale aumentando i livelli di MMP e ATP. Inoltre, SMS ha inibito la fosforilazione di Drp1 a Ser 616 e aumentato la fosforilazione di Drp1 a Ser 637 nel danno cardiomiocitario indotto da OGD (Yang et al., 2017d). Drp1 ha due principali siti di fosforilazione. La fosforilazione di Drp1 in Ser616 porta alla fissione mitocondriale, mentre la fosforilazione di Drp1 in Ser637 inibisce la fissione mitocondriale e induce fusione e allungamento mitocondriale (Willems et al., 2015). Questi risultati indicano che il meccanismo degli SMS può essere associato all'inibizione della fissione mitocondriale attraverso le vie di segnalazione Drp1.

Granello Qishen

Il granulo Qishen (QSG) è composto da 6 erbe cinesi, che da molti anni vengono applicate nelle cliniche per il trattamento delle malattie cardiovascolari (Wang et al., 2017). Il QSG ha suscitato significativi effetti cardioprotettivi regolando il metabolismo dei lipidi e del glucosio nel modello di ratto MI. 28 giorni dopo l'infarto miocardico, il QSG ha migliorato le funzioni cardiache e ha attenuato il rimodellamento cardiaco. Da un lato, il QSG potrebbe regolare la trascrizione del metabolismo degli acidi grassi attraverso la via PPARa-RXR. D'altra parte, il QSG potrebbe regolare il metabolismo del glucosio inibendo il disaccoppiamento della glicolisi dall'ossidazione del glucosio. Inoltre, il QSG ha anche facilitato il TAC e protetto la funzione mitocondriale nei ratti HF (Gao et al., 2020).

Decotto Yiqihuoxue

Il decotto Yiqihuoxue (YQHX) è progettato sulla base della formula TCM del decotto Danggui Buxue (DBD), che è un trattamento riconosciuto per l'IHD con carenza di Qi e sindrome da stasi del sangue. Li et al. (2018a) hanno riferito che una somministrazione di 28-giorni di YQHX, una formulazione contenente Astragalus membranaceus, Angelica sinensis (Oliv.) Diels, Panax ginseng, Ligusticum striatum DC. e Panax notoginseng, potrebbe migliorare significativamente la funzione cardiaca e la funzione mitocondriale in ratti con ischemia miocardica sottoposti a intervento chirurgico LAD. Il trattamento con YQHX ha aumentato significativamente l'espressione di PGC-1a, ha migliorato l'ultrastruttura mitocondriale e ha aumentato il contenuto di ATP mitocondriale. In vitro, YQHX ha ridotto ampiamente i livelli di LDH e ROS, ha ripristinato la morfologia mitocondriale e ha aumentato le MMP. Nel frattempo, YQHX ha sovraregolato l'espressione delle proteine ​​PGC-1ae NRF-1 attraverso l'attivazione della fosforilazione di p-AMPK indotta dal danno cellulare H9c2 indotto da ischemia/ipossia. Tra questi, AMPK, PGC- 1a, NRF-1 e Tfam sono tutti aumentati, il che significa che gli effetti cardioprotettivi di YQHX possono essere correlati al miglioramento della disfunzione mitocondriale.

Decotto Gualou Xiebai

Il decotto Gualou Xiebai (GLXB), una prescrizione classica della medicina tradizionale cinese, è ampiamente utilizzato per il trattamento delle malattie cardiache. GLXB è composto da Trichosanthis Pericarpium, Allium macrostemon Bunge e vino, è stato proposto nel 200-205 d.C. dal famoso medico Zhang Zhong-Jing. I ratti trattati con GLXB hanno mostrato una riduzione significativa delle dimensioni dell’infarto miocardico, nonché un miglioramento della funzione cardiaca e della struttura miocardica in seguito a danno I/R miocardico, probabilmente ottenuto attraverso la modulazione del metabolismo energetico attraverso l’inibizione della via di segnalazione RhoA/ROCK ( Yan et al., 2018).

CISTANCHE NATURALI TUBULOSA PER MODULARE IL METABOLISMO ENERGETICO PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Farmaci brevettati cinesi

Capsula QishenYiqi

La capsula Qishen Yiqi (QSYQ), una formula utilizzata clinicamente composta da estratti di Astragalus membranaceus, Salvia miltiorrhiza Bunge, Panax notoginseng e Dalbergia odorifera, è stata approvata per uso clinico in Cina ed è ampiamente utilizzata per trattare malattie cardiovascolari come IHD, angina pectoris e scompenso cardiaco ischemico (Jianxin et al., 2016; Zhang et al., 2018b). Recenti studi farmacologici hanno dimostrato che QSYQ potrebbe modulare il metabolismo energetico e migliorare la funzione cardiaca nei ratti ischemici con legatura dell'arteria coronaria LAD (Cui et al., 2018; Zhang et al., 2018d). Zhang et al. (2018d) hanno identificato 24 ingredienti chimici in QSYQ tramite UPLC-Q-TOP/MS nelle modalità negativa e positiva. Il trattamento QSYQ potrebbe alleviare la disfunzione mitocondriale e proteggere il numero di nuclei e la massa mitocondriale dalle lesioni indotte da ipossia/ischemia, tuttavia, il meccanismo metabolico deve ancora essere rivelato. Allo stesso modo, è stato dimostrato che QSYQ regola il metabolismo energetico in un modello di ratto con danno cardiaco da I/R (Lin et al., 2013; Chen et al., 2015).

Capsula di Qiliqiangxin

La capsula di Qiliqiangxin (QLQX) è un farmaco cinese a base di erbe ampiamente utilizzato per il trattamento dell'infarto miocardico e persino dell'insufficienza cardiaca congestizia nella pratica clinica. Nei topi ovariectomizzati, il trattamento con QLQX (0,5 g/kg) ha attenuato significativamente il rimodellamento cardiaco e facilitato il metabolismo energetico dopo infarto miocardico aumentando l'espressione dei geni correlati al metabolismo lipidico e l'attivazione di PPARg (Shen et al., 2 017). Nelle cellule endoteliali microvascolari cardiache primarie (CMEC) di ratto soggette a ipossia, è stato scoperto che QLQX migliora l'utilizzo del glucosio e protegge le CMEC dalle lesioni indotte dall'ipossia promuovendo il fattore 1-alfa inducibile dall'ipossia (HIF-1a) glicolisi -dipendente (Wang et al., 2018a). Zhao et al. (2019) hanno condotto l'intervento chirurgico per l'infarto miocardico in ratti maschi SD alimentati con (0,25, 0,5 e 1,0 g/kg/giorno) QLQX. 4 settimane dopo l’infarto miocardico, il trattamento con QLQX ha protetto la funzione cardiaca, migliorato l’apoptosi mitocondrio-dipendente e migliorato l’espressione di p-AKT e pGSK3b. Inoltre, QLQX regola anche la fissione mitocondriale, riduce l’apertura dell’mPTP e aumenta i livelli di MMP nel danno cardiomiocitario indotto dallo stress ossidativo. Nel loro insieme, questi risultati indicano che QLQX può regolare il metabolismo energetico aumentando il metabolismo dei lipidi, migliorando l’utilizzo del glucosio e regolando la fissione mitocondriale.

Pillola gocciolante Danshen composta

La pillola gocciolante Danshen composta (CDDP) è composta da Radix Salvia miltiorrhiza, Radix Notoginseng e Borneolum, che è ampiamente utilizzato pertrattamento delle cardiopatie ischemiche.Guo et al. (2016) hanno generato un modello di ratto di ischemia miocardica acuta indotta da isoproterenolo e hanno scoperto che il pretrattamento CDDP potrebbe aumentare la produzione di ATP e modulare i modelli metabolomici nel miocardio di ratto ischemico promuovendo uno spostamento metabolico verso il metabolismo degli acidi grassi.

Pillola DanQi

La pillola DanQi (DQP) è composta da due erbe, vale a dire Salvia Miltiorrhiza e Panax Notoginseng. La formulazione è elencata nella Farmacopea cinese del 2010 ed è ampiamente utilizzata per il trattamento clinico dell'IHD. Recenti studi farmacologici hanno dimostrato che il trattamento con DQP potrebbe migliorare significativamente la funzione cardiaca e modulare il metabolismo dei lipidi in modelli di ratto con IM (Wang et al., 2015a; Chang H. et al., 2016; Wang et al., 2016a; Jiao et al., 2018), oltre a promuovere un aumento significativo nell'espressione di CPT-1A, CD36 e PPARa. Tra questi, le espressioni CPT-1A, CD36 e PPARa sono tutte aumentate, il che significa che il meccanismo metabolico del DQP può essere associato al metabolismo dei lipidi. Zhang et al. (2018c) hanno condotto modelli di ratti HF dopo IM e modelli di danno cellulare H9c2 indotto da deprivazione-riperfusione di ossigeno-glucosio (OGD/R). Hanno scoperto che il DQP aveva azioni simili a quelle di un attivatore selettivo del PPARg (rosiglitazone), che salvava la funzione cardiaca e regolava i fattori chiave nel metabolismo dei lipidi e del glucosio in un modello di ratto con scompenso cardiaco indotto da MI attraverso la via PPARg. Per accertare ulteriormente il meccanismo metabolico del DQP sul PPARg, le cellule H9c2 sono state trattate con/senza inibitore del PPARg (T0070907) e DQP. Hanno scoperto che l'aumento del contenuto di ATP e dell'espressione PPARg di DQP potrebbero essere inibiti da T0070907 nel danno cellulare H9c2 indotto da OGD/R. Inoltre, è stato suggerito che la DQP regoli il metabolismo energetico nel miocardio ischemico del ratto attraverso la via di segnalazione AMPK/SIRT1-PGC-1a (Meng et al., 2019).

Tavoletta Yangxinshi

La compressa Yangxinshi (YXS) è composta da 13 erbe, ampiamente utilizzate per prevenire e trattare la costrizione toracica, l'angina pectoris e la malattia coronarica. È ampiamente utilizzato per ricostituire il Qi, attivare la circolazione sanguigna e risolvere la stasi del sangue in clinica. Zhang et al. (2018b) hanno trovato 25 metaboliti provenienti da profili metabolici nel danno da ischemia-riperfusione. I metaboliti erano principalmente coinvolti nel metabolismo energetico, nel metabolismo degli acidi grassi e nel metabolismo degli aminoacidi. Tuttavia, il meccanismo di YXS necessita di essere ulteriormente esplorato. Un altro studio ha approfondito il meccanismo cardioprotettivo di YXS. Il trattamento con YXS ha ridotto significativamente le dimensioni dell’infarto, ha protetto la funzione cardiaca e ha migliorato il metabolismo energetico nei ratti con insufficienza cardiaca ischemica cronica. YXS ha migliorato il metabolismo energetico aumentando l'espressione di p-AMPK, PGC-1a, GLUT4 e HIF-1a (Wu et al., 2020b).

Iniezioni

Iniezione di Shengmai

L'iniezione di Shengmai (SMI) è stata approvata dalla China Food and Drug Administration (CFDA) nel 1995 ed è stata ampiamente utilizzata per prevenire e trattare la malattia coronarica e l'insufficienza cardiaca cronica. SMI è composto da due erbe, tra cui Panax ginseng CAMey. e Ophiopogon japonicus (Thunb.) Ker Gawl. Wang et al. (2018b) hanno applicato un approccio proteomico basato su iTRAQ per identificare le proteine ​​differenzialmente espresse di SMI e hanno scoperto che la loro funzione era associata alla fosforilazione ossidativa mitocondriale. La SMI ha aumentato significativamente l'espressione delle proteine ​​ATP5D, NDUFB10 e TNNC1 nei ratti con danno ischemico miocardico. In vitro, la SMI ha aumentato il contenuto di ATP e MMP e ha avuto effetti positivi sulla respirazione mitocondriale indotta dall'ipossia. Un altro studio ha identificato gli effetti metabolici della SMI contro il danno da ischemia-riperfusione. L’SMI ha ridotto la massa mitocondriale, ha potenziato le MMP e ha inibito l’apertura dell’mPTP. Il trattamento con SMI ha aumentato l’espressione di mRNA di MFN1, MFN2 e OPA e ha ridotto l’espressione di mRNA di Drp e Fis. Questi risultati significano che l’effetto cardioprotettivo della SMI può essere associato alla dinamica mitocondriale (Yu et al., 2019).

Iniezione di Xuesaitong

L'iniezione di Xuesaitong (XST) è composta principalmente da saponine di Panax Notoginseng, ampiamente utilizzate per prevenire e curare le malattie vascolari cardio-cerebrali. Il trattamento con XST ha potenziato l'attività del PDH, un enzima chiave convertito dal piruvato in acetil CoA nei mitocondri e correlato al ciclo TCA, nonché un aumento di Na+ -K+ -ATPasi e Ca2+-Mg{ {4}}ATPasi e livelli elevati di ATP intracellulare e acetil-CoA in condizioni di ipossia/riossigenazione. XST ha migliorato significativamente l’espressione della proteina piruvato deidrogenasi E1 alfa (PDHA1) e ATP sintasi 5A (ATP5A) nelle cellule H9c2 con danno da ipossia/riossigenazione. Queste proteine ​​sono principalmente associate al metabolismo energetico cardiaco (Zhao et al., 2017).

Iniezione di polvere YiQiFuMai

L'iniezione di polvere YiQiFuMai (YQFM) è progettata sulla base della nota prescrizione di MTC Shengmaisan, ampiamente applicata per il trattamento dell'angina pectoris, della malattia coronarica e dell'insufficienza cardiaca cronica. YQFM è composto da tre erbe, tra cui Panax ginseng CAMey., Ophiopogon japonicus (Thunb.) Ker Gawl e Schisandra chinensis (Turcz.) Baill. YQFM ha attenuato significativamente l’insufficienza cardiaca indotta dalla legatura dell’arteria coronaria migliorando la funzione cardiaca e attenuando la disfunzione mitocondriale nei topi. Inoltre, YQFM ha inibito significativamente la fosforilazione di Drp1 in Ser616 e aumentato l'espressione di Mfn2 nei topi HF e il danno NRVM indotto da OGD (Zhang et al., 2019). Indica che YQFM può migliorare il metabolismo energetico regolando la dinamica mitocondriale. In un diverso studio descritto sul danno miocardico indotto da ischemia/riperfusione, YQFM potrebbe regolare il metabolismo energetico attraverso l'attivazione della fosforilazione di AMPK (Li et al., 2016a).

CONCLUSIONI E PROSPETTIVE

Nell’ultimo decennio, una crescente attenzione è stata focalizzata sulla modulazione del metabolismo energetico cardiaco come terapia per il trattamento delle malattie cardiovascolari (Neubauer, 2007). La modulazione del metabolismo energetico cardiaco, un processo complesso che coinvolge l'utilizzo del substrato, la fosforilazione ossidativa mitocondriale e il trasferimento e l'utilizzo di ATP, svolge un ruolo fisiopatologico chiave sia nella progressione della malattia cardiaca che nel suo trattamento (Figura 1). La rete metabolica cardiaca presenta complessità ed elevata flessibilità nell’utilizzo del substrato energetico durante condizioni ipossiche/ischemiche. Nelle fasi iniziali del rimodellamento cardiaco, le alterazioni nella selezione del substrato miocardico sono in parte considerate un meccanismo compensato e protettivo che può impedire il danno cardiaco irreversibile. Al contrario, negli stadi avanzati, l'ischemia/ipossia persistente e la successiva riperfusione possono portare ad una diminuzione dell'ossidazione degli acidi grassi e ad un aumento dell'ossidazione del glucosio, che contribuisce ulteriormente alla lipotossicità, all'acidosi lattica, alla bassa produzione di ATP, alla disfunzione contrattile e alla progressione verso lo scompenso cardiaco. . Questo processo indica che la relazione tra metabolismo energetico cardiaco e IHD è a doppio lato. Bilanciare gli effetti contraddittori del metabolismo energetico in diversi momenti può aumentare l’efficacia del farmaco nel trattamento dell’IHD.

I medicinali erboristici cinesi hanno un grande potenziale terapeutico per il trattamento dell’IHD attraverso la modulazione del metabolismo cardiaco. In questa recensione, riassumiamo principalmente gli effetti metabolici e i meccanismi sottostanti delle erbe, dei principali componenti bioattivi e delle formule erboristiche cinesi nell’IHD. Percorsi di segnale multipli e bersagli multipli sono associati agli effetti mediati dai CHM sul metabolismo energetico nell'IHD (Figura 3). I dettagli sono i seguenti:

(1) I meccanismi delle erbe, dell'MBC e dell'attenuazione del disturbo del metabolismo energetico indotto dall'MI possono coinvolgere principalmente la promozione della biogenesi mitocondriale, la regolazione del metabolismo degli acidi grassi e del glucosio, la modulazione della respirazione mitocondriale e il mantenimento dell'equilibrio della dinamica mitocondriale.

(2) Formule erboristiche cinesi che possonomodulare il metabolismo energetico nell’IHDdi solito contengono erbe che ripristinano il Qi e/o attivano il sangue. Inoltre, i CHM che ricostituiscono il Qi e/o attivano il sangue, in particolare le erbe che ricostituiscono il Qi e i loro componenti principali, svolgono spesso un ruolo chiave nella regolazione del metabolismo energetico nell’IHD. Ciò suggerisce che gli effetti di ricostituzione del Qi dei CHM potrebbero essere correlati alla regolazione del metabolismo energetico, in particolare della funzione mitocondriale.

(3) Inoltre, le erbe che ricostituiscono il Qi o una combinazione di erbe che ricostituiscono il Qi e che attivano il sangue possono produrre una migliore efficacia sul metabolismo energetico cardiaco rispetto alla monoterapia con erbe che attivano il sangue. Prendendo QSYQ come esempio, Cui et al. (2018) hanno confrontato il contributo di cinque componenti principali (ASIV, Rb1, Rg1, R1 e DLA) in QSYQ e QSYQ con il loro potenziale di regolare il metabolismo energetico nel danno miocardico indotto dall'ischemia nel ratto. Hanno scoperto che QSYQ e i suoi cinque componenti potrebbero migliorare la struttura cardiaca. In particolare, QSYQ ha migliorato significativamente la funzione cardiaca e ha modulato il metabolismo energetico. Il meccanismo di QSYQ può prevenire il danno miocardico indotto dall'ischemia nel ratto aumentando il contenuto di ATP, migliorando l'espressione di cTnI e ATP5D e migliorando l'attività dell'ATP sintasi. Tuttavia, cinque componenti del QSYQ hanno avuto effetti diversi sulla regolazione del metabolismo energetico. Il trattamento con AS-IV e Rb1 potrebbe aumentare rispettivamente i livelli di ATP, l’espressione della proteina ATP5D e l’attività dell’ATP sintasi. Al contrario, R1 ha solo migliorato significativamente l’espressione della proteina cTnI. Rg1, R1 e DLA di QSYQ non hanno avuto effetti sulla produzione di ATP, sull'espressione di ATP5D o sull'attività dell'ATP sintasi. Questi dati indicano che i cinque componenti di QSYQ esercitano effetti sinergici, promuovendo la produzione di ATP, l'espressione di cTnI e ATP5D e l'attività dell'ATP sintasi. Tra questi, AS-IV e Rb1 appartengono ai composti delle erbe che ricostituiscono il Qi, mentre R1 e DLA appartengono ai composti delle erbe che attivano il sangue. Pertanto, l’effetto cardioprotettivo dei CHM sul metabolismo energetico nell’ischemia miocardica può dipendere principalmente dall’effetto sinergico delle combinazioni di CHM che ricostituiscono il Qi e attivano il sangue. Inoltre, gli studi potrebbero fornire la base strutturale per l’effetto dei principali composti bioattivi dei CHM. I principali composti bioattivi con attività di regolazione del metabolismo energetico identificati nei CHM, come AS-IV, Rb1, Rg1, Rd e R1, appartengono principalmente al gruppo dei composti saponinici che vengono estratti principalmente da Astragalus membranaceus, Panax ginseng e Panax notoginseng, rispettivamente. Questi possiedono la capacità di regolare la biogenesi mitocondriale e la respirazione mitocondriale attraverso molteplici bersagli e percorsi.

Attualmente, gli effetti e i meccanismi dei CHM sul metabolismo energetico cardiaco sono ancora poco chiari e parzialmente contraddittori negli studi sperimentali, che possono essere attribuiti principalmente alle complesse proprietà chimiche e farmacologiche dei CHM.Medicinali erboristici cinesi. L’ulteriore creazione della piattaforma di studi sulle prescrizioni complesse della MTC e sulle loro ricette scomposte è essenziale per chiarire le interazioni di compatibilità delle diverse medicine tradizionali cinesi. Nel frattempo, dovremmo prestare maggiore attenzione allo studio tossicologico preclinico per garantire la sicurezza e l'efficacia delle erbe nel migliorare il metabolismo energetico nell'IHD. Il metabolismo energetico cardiaco dopo l’ischemia miocardica è un processo dinamico e altamente flessibile. Ulteriori studi devono confrontare il cambiamento del metabolismo energetico in diversi periodi successivi all'ischemia miocardica. Inoltre, nell'IHD si verificano una serie di processi patologici complessi indotti da vari fattori patogenetici, accompagnati da altri sintomi e combinati con altre malattie cardiovascolari. Tuttavia, i modelli animali comuni sono spesso progettati solo per un intervento a fattore singolo. Pertanto, dobbiamo progettare più modelli combinati, come un modello di IM combinato con diabete nel ratto, che siano più vicini alla pratica clinica. Negli studi clinici, sebbene le MTC abbiano una lunga storia di applicazioni cliniche nel trattamento dell’IHD, in genere mancano ancora prove di alta qualità della loro efficacia. La ricerca clinica della moderna medicina tradizionale cinese presenta molti problemi pratici, inclusa una comprensione insufficiente.

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