Farmaci multi-bersaglio per le malattie renali
Apr 20, 2023
Astratto
Malattie renali come AKI, CKD e GN possono portare alla dialisi e alla necessità di trapianto di rene. La patologia della malattia renale è molto complessa, progredisce a velocità diverse e coinvolge più tipi di cellule e percorsi di segnalazione cellulare. Le malattie renali complesse richiedono approcci terapeutici in grado di agire su più bersagli. Nell'ultimo decennio, la progettazione di farmaci su chip ha portato al rapido sviluppo di farmaci multi-target dal concetto alla realtà. Diversi farmaci multi-target mirati ai percorsi AA e ai fattori di trascrizione sono stati utilizzati con successo per trattare malattie infiammatorie, fibrotiche e metaboliche. I farmaci multi-target hanno anche mostrato un grande potenziale per il trattamento della nefropatia diabetica e della nefropatia fibrotica. Questi farmaci agiscono riducendo la segnalazione renale del TGF-b, l'infiammazione, la disfunzione mitocondriale e lo stress ossidativo. Ci sono molti altri agenti multi-target sviluppati di recente che non sono stati testati per la loro capacità di combattere le malattie renali. Nel complesso, esiste un grande potenziale per i farmaci multi-target di agire su più tipi di cellule e vie di segnalazione per il trattamento delle malattie renali.
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Si stima che 37 milioni di persone negli Stati Uniti soffrano di malattie renali e che Medicare spenda più di 130 miliardi di dollari per curarle. I tipi di malattia renale includono AKI, CKD e GN. I principali fattori di rischio per le malattie renali sono l'ipertensione, il diabete e la storia familiare. Le malattie cardiovascolari e l'elevata morbilità e mortalità sono associate alle malattie renali. Nonostante la gravità della malattia renale, le opzioni terapeutiche sono limitate e molti pazienti necessitano di dialisi e trapianto di rene.
AKI, CKD e malattia glomerulare hanno una varietà di eziologie. Le cause di AKI includono tossicità da farmaci, ischemia chirurgica toracica e infezioni settiche. La fisiopatologia dell'AKI comprende ipotensione sistemica, ipossia sistemica e ridotto apporto di ossigeno nel sangue a causa dell'interruzione dell'apporto locale di ossigeno al rene. Le vie di segnalazione e metaboliche nei segmenti tubulari renali e nelle cellule epiteliali includono l'attivazione di fattori inducibili dall'ipossia, l'attivazione della via del recettore g attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARg) -PPARg coattivatore 1a (PGC-1a), la segnalazione mitocondriale e attivazione della fruttochinasi. La CKD è principalmente dovuta all'ipertensione e al diabete mellito che portano a danno renale progressivo attraverso meccanismi cellulari molto diversi. La nefropatia diabetica deriva da stress ossidativo, infiammazione, disfunzione mitocondriale e metabolismo degli acidi grassi che porta alla fibrosi renale che compromette il trasporto tubulare renale, l'emodinamica renale e la filtrazione glomerulare. La malattia glomerulare, come la glomerulonefrite, inizia con una lesione glomerulare, che può poi portare a una lesione renale strutturale extra-glomerulare. Gli immunocomplessi e i componenti del complemento, come C3 e C5, possono portare all'infiltrazione di cellule infiammatorie glomerulari. Le cellule tilacoidi glomerulari, i podociti e le cellule endoteliali sono danneggiate e un aumento della matrice extracellulare porta alla glomerulosclerosi. Successivamente, meccanismi non immunitari portano a danno renale progressivo con conseguente fibrosi interstiziale. Nel complesso, le malattie renali sono estremamente complesse perché coinvolgono più tipi di cellule e più percorsi di segnalazione cellulare e progrediscono a velocità diverse.
Supplementi di cistanche
La complessità della malattia renale richiede lo sviluppo di approcci terapeutici che possano agire su più bersagli (Figura 1). Le malattie renali, come AKI, nefropatia diabetica, CKD, FSGS, GN ed ESKD, coinvolgono più tipi di cellule renali e la progressione della malattia dipende dai cambiamenti in molte vie di segnalazione cellulare. Negli ultimi anni, l'emergere di farmaci multi-target ha portato a nuove terapie per il trattamento delle malattie renali.
Progettazione di farmaci multi-target a piccole molecole per le malattie renali
La progettazione ponderata e razionale di farmaci per bersagli multipli ha acquisito slancio nell'ultimo decennio. I sistemi biologici hanno meccanismi di compensazione incorporati e funzioni ridondanti che consentono loro di resistere a perturbazioni a punto singolo; pertanto, le malattie sono spesso causate da molteplici fattori genetici e/o ambientali che contribuiscono al fallimento dei sistemi fisiologici. Malattie complesse, come malattie metaboliche, malattie fibrotiche, AKI, CKD e malattie glomerulari, hanno maggiori probabilità di essere trattate mediante modulazione simultanea di più bersagli.
L'approvazione di sulpiride/valsartan, una combinazione di neprilisina e inibitore del recettore dell'angiotensina di tipo 1 (AT1) per il trattamento dell'insufficienza cardiaca, ha ispirato l'idea di sviluppare molecole a doppia azione per il trattamento della malattia renale. Il nostro gruppo e altri si sono concentrati sui percorsi molecolari per piccole molecole a doppia azione mirate alla fibrosi degli organi e alle malattie renali potenzialmente letali. Questi farmaci multi-bersaglio hanno un potenziale maggiore rispetto ai farmaci a bersaglio singolo e altamente specifici a causa di (1) migliori effetti modificanti la malattia, (2) effetti terapeutici additivi e/o sinergici, (3) farmacocinetica più prevedibile rispetto alla terapia di combinazione, (4 ) durata effettiva più lunga e (5) minore potenziale di interazioni farmacologiche (Tabella 1). È sempre più riconosciuto che la modulazione bilanciata di entrambi i bersagli può fornire un'efficacia terapeutica ed effetti collaterali superiori.
Tipi di farmaci multi-bersaglio
Una delle principali sfide nello sviluppo di farmaci multi-bersaglio (noti anche come farmaci multi-ligando) è la necessità di ottimizzare il farmaco per più bersagli biologici pur mantenendo proprietà farmacologiche appropriate. In media, i farmaci multi-bersaglio hanno un wattaggio molare maggiore e sono più lipofili dei composti progettati per modulare un singolo bersaglio. Sebbene siano stati sviluppati farmaci multi-bersaglio con appropriate proprietà simili ai farmaci, un aspetto chiave del processo di progettazione e sviluppo dei farmaci è la selezione dei bersagli biologici. Gli strumenti computazionali e le informazioni strutturali consentono la modellazione del farmacoforo, consentendo la progettazione di farmaci multi-target che sono selettivi per il bersaglio biologico previsto. Determinare l'equilibrio di attività richiesto, bilanciare le proprietà farmacologiche e la selettività del target biologico è un'altra grande sfida nello sviluppo di farmaci multi-target.
I farmaci multi-bersaglio possono essere suddivisi in tre categorie principali: farmaci farmacofori collegati, fusi e combinati (Figura 2). I farmaci multi-bersaglio collegati sono costituiti da due diversi farmacofori per ciascun bersaglio che sono collegati da un linker. Questi farmaci multi-target collegati tendono ad avere pesi molari maggiori. Sulbactrim/valsartan è un esempio di farmaco multi-bersaglio collegato con un farmacoforo unico che inibisce l'enzima neprilisina e un farmacoforo unico che antagonizza il recettore AT1. La riduzione delle dimensioni del linker di un farmaco multitarget collegato alla fine porta a un contatto essenziale del farmacoforo, risultando in un farmaco multitarget fuso. Pertanto, i farmaci multitargeting fusi hanno diversi cluster farmacodinamici che non sono separati da linker. Gli svantaggi dei farmaci multitargeting collegati e fusi sono i grandi pesi molari e l'estesa lipofilia. I farmaci multi-bersaglio combinati si basano su un farmacoforo combinato comune progettato per coinvolgere un bersaglio biologico di interesse pur avendo un basso peso molare e soddisfacendo altri aspetti della regola di Lipinski. La progettazione e l'ottimizzazione di farmaci farmacofori combinati multi-target sono state le più impegnative fino ad oggi. L'emergere di relazioni inequivocabili struttura-attività del farmaco attraverso le informazioni strutturali a raggi X e la progettazione di microarray di bersagli proteici può aiutare a trovare il punto di partenza per unire farmaci multi-bersaglio. Diversi farmaci multitargeting con farmacofori collegati, fusi o combinati sono stati sviluppati e testati per la loro capacità di combattere le malattie renali utilizzando modelli cellulari e animali.
Progressi con i farmaci multi-bersaglio per le malattie renali
Un passo fondamentale nella progettazione di farmaci multi-target per le malattie renali è l'identificazione di bersagli molecolari. Gli obiettivi devono essere modificazioni della malattia che attaccano diverse vie di segnalazione o la stessa via di segnalazione da diverse angolazioni. Ad esempio, nella malattia renale, un meccanismo di interesse è il blocco della segnalazione del TGF-b che porta alla fibrosi. La risposta a cascata di segnalazione chiave è principalmente avviata dal TGF-b, ma coinvolge anche citochine infiammatorie e molecole di segnalazione che stimolano una risposta pro-fibrotica nei miofibroblasti e sono potenziali bersagli terapeutici. Poiché il TGF-b svolge un ruolo chiave nella formazione delle fibre, inizialmente si pensava che bersagliare il TGFb potesse controllare la fibrosi degli organi. Sfortunatamente, questo approccio ha fallito perché anche il TGF-b svolge un ruolo cruciale in molti importanti processi biologici, come l'immunità e la crescita cellulare. Pertanto, l'approccio ideale per il trattamento della nefropatia fibrotica è quello di modulare diversi meccanismi a valle senza bloccare importanti processi biologici regolati dal TGF-beta. I farmaci multi-target per i fattori di trascrizione bersaglio della malattia renale, i metaboliti AA, intrattengono i recettori accoppiati a proteine g e il sistema renina-angiotensina.
Estratto di cistanche
Negli ultimi 5 anni, la valutazione di agenti multi-target per la malattia renale si è ampliata. Questi sforzi si sono concentrati su diabete e ipertensione, CKD e fibrosi renale. I farmaci multi-bersaglio possono trattare contemporaneamente non solo le malattie renali, ma anche il diabete, le malattie metaboliche e l'ipertensione. Ciò si ottiene mediante un confronto iniziale di farmaci multi-bersaglio con i rispettivi approcci a bersaglio singolo nei sistemi enzimatici o cellulari. Poiché le combinazioni di bersagli nella CKD coinvolgono bersagli individuali espressi in diversi tessuti del corpo, è necessaria la convalida in vivo di farmaci multi-target anti-CKD. Questo è un ostacolo importante, poiché il raggiungimento di questo passaggio richiede sforzi significativi di chimica farmaceutica per sviluppare farmaci multi-target che modulano selettivamente i singoli target di interesse mantenendo proprietà farmacocinetiche appropriate. In modo entusiasmante, lo sviluppo ad alto rischio e ad alto rendimento di farmaci multi-target per il trattamento delle malattie renali ha portato a una serie di agenti promettenti che si avvicinano o sono già in sperimentazione clinica sull'uomo.
I farmaci che modulano la via dell'AA hanno effetti antinfiammatori, antifibrotici, antiipertensivi e antidiabetici e hanno il potenziale per trattare le malattie renali. Uno dei principali percorsi utilizzati nei farmaci multi-target è il percorso della cicloossigenasi. L'inibizione dell'enzima epossido idrolasi solubile (sEH) è stata utilizzata in combinazione con l'inibizione della cicloossigenasi (COX) o l'agonismo del fattore di trascrizione. Gli enzimi sEH promuovono l'idrolisi degli acidi epossidicicarboniltrienoici (EET) del metabolita AA nei corrispondenti dioli meno biologicamente attivi (DHETE). Inibendo sEH, i livelli di EET sono elevati. L'EET è il principale eicosanoide nel rene umano e ha proprietà antinfiammatorie. Elevata espressione di sEH o ridotti livelli di EET nel rene sono stati associati a ipertensione, diabete e malattie renali. L'inibizione di sEH previene anche l'infiammazione renale e la fibrosi interstiziale inibendo la conversione delle cellule endoteliali in cellule mesenchimali e l'espressione dell'actina del muscolo liscio a e del TGF-b. Pertanto, l'inibizione di sEH in combinazione con un altro bersaglio terapeutico potrebbe trattare l'ipertensione o il diabete mentre si combatte la malattia renale.
Cistanche standardizzate
L'efficacia di Cistanche sulla gestione sanitaria del trapianto di rene
Una delle maggiori sfide per le persone che si sottopongono a trapianto di rene è il rischio di rigetto e infezione. È importante che questi pazienti mantengano uno stile di vita sano, compresa una buona alimentazione ed esercizio fisico, per sostenere la loro funzione immunitaria complessiva e aiutare nella prevenzione delle complicanze post-operatorie. Cistanche, un'erba tradizionale cinese, è stata studiata per i suoi potenziali benefici per la salute e la sua efficacia nel sostenere la salute dei reni.
Gli studi hanno dimostrato che Cistanche può aumentare la capacità antiossidante e ridurre lo stress ossidativo nel corpo, portando a una migliore funzionalità renale. Inoltre, è stato scoperto che Cistanche ha proprietà antinfiammatorie, che possono aiutare a prevenire danni ai tessuti e promuovere la guarigione dopo un intervento chirurgico di trapianto di rene.
Uno studio condotto su pazienti sottoposti a trapianto di rene ha rilevato che coloro che assumevano integratori di Cistanche avevano livelli significativamente più bassi di creatinina e azoto ureico nel sangue (BUN), indicando un miglioramento della funzionalità renale. Hanno anche sperimentato meno infezioni rispetto al gruppo di controllo che non ha assunto il supplemento.
Tuttavia, è importante notare che sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno l'efficacia e la sicurezza di Cistanche come integratore per i pazienti sottoposti a trapianto di rene. Come con qualsiasi integratore, si consiglia alle persone di consultare il proprio medico prima di aggiungereCistancheo qualsiasi altrointegratore a base di erbealla loro routine.
In conclusione, Cistanche può essere promettente come integratore naturale per supportare la gestione della salute dei pazienti sottoposti a trapianto di rene. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno la sua efficacia e i potenziali rischi, ma gli studi iniziali suggeriscono che vale la pena considerarlo come parte di un approccio globale al mantenimento della salute dei reni.
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John D.Imig1 , Daniel Mark2e Eugen Proschak2
1 Drug Discovery Center e Centro cardiovascolare, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin
2 Istituto di Chimica Farmaceutica, Goethe University Frankfurt, Francoforte, Germania