Molecole naturali nella gestione della sindrome dell'ovaio policistico (PCOS): una revisione analitica Parte 1

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Astratto:La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è una malattia eterogenea caratterizzata da disfunzione cronica dell'ovulazione e iperandrogenismo. È considerato il disturbo endocrinologico più comune, che colpisce fino al 25% delle donne in età riproduttiva e associato ad anomalie metaboliche a lungo termine che predispongono a rischi cardiovascolari, come insulino-resistenza (IR), dislipidemia, disfunzione endoteliale e infiammazione sistemica. La PCOS è anche caratterizzata da livelli sierici elevati di ormone luteinizzante (LH), che causano una condizione di iperandrogenismo e di conseguenza un rapporto alterato tra LH e l'ormone follicolo-stimolante (FSH). Nel corso degli anni, sono stati proposti diversi approcci per alleviare i sintomi della PCOS. L'integrazione con molecole naturali come inositolo, resveratrolo, flavonoidi e flavoni, vitamina C, vitamina E, vitamina D e acidi grassi omega-3 può contribuire al superamento delle caratteristiche patologiche della PCOS, inclusa la presenza di ovociti immaturi, IR, iperandrogenismo , stress ossidativo e infiammazione. Questa recensione fornisce una panoramica completa delle attuali conoscenze sull'efficacia dell'integrazione di molecole naturali nella gestione della PCOS.

Parole chiave:sindrome delle ovaie policistiche; mio-inositolo; D-chiro-inositolo; resveratrolo; vitamina C;negozio di vitamina cistanche; vitamina E; vitamina D; acidi grassi omega-3;cistanche tubulosa vs deserticola;

1. Introduzione

La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è considerata il disturbo endocrinologico più comune, che colpisce fino al 25% delle donne durante l'età riproduttiva [1,2]. È spesso caratterizzato da una condizione di oligo-o anovulazione cronica (di solito manifestata come oligo-o amenorrea) e iperandrogenismo [3], che deriva da livelli sierici elevati di ormone luteinizzante (LH) e un conseguente rapporto alterato tra LH e follicolo -ormone stimolante (FSH)[4-7].

La PCOS è una malattia eterogenea, associata anche ad anomalie metaboliche a lungo termine come l'insulino-resistenza (IR), la dislipidemia, la disfunzione endoteliale e l'infiammazione sistemica, che predispone i pazienti a un rischio cardiovascolare precoce, rispetto alle donne non affette dal disturbo PCOS.

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Il consenso del workshop di Rotterdam [8] ha stabilito i criteri diagnostici per la PCOS sulla base di una combinazione di almeno due delle seguenti tre caratteristiche cliniche: (1) oligo-anovulazione cronica; (2) ovaie policistiche all'esame ecografico; (3) iperandrogenismo ( clinica e/o biochimica), caratterizzata da acne, alopecia androgena e irsutismo [9]. Di conseguenza, sono stati identificati quattro diversi gruppi di pazienti con PCOS:

1. Disturbo ovulatorio cronico, iperandrogenismo e ovaio policistico;
2. Disturbo ovulatorio cronico e iperandrogenismo;
3. Iperandrogenismo e ovaio policistico;
4. Disturbo ovulatorio cronico e ovaio policistico.

In sette studi recenti [{{0}}], la frequenza del primo gruppo, che presentava tutti e tre i criteri diagnostici della PCOS, era compresa tra il 52,8% e il 71,0%. In confronto, gli altri gruppi hanno mostrato frequenze molto variabili nel studi diversi. Poiché queste indagini sono state condotte in varie parti del mondo, le statistiche sono state sicuramente influenzate da fattori genetici, ambientali e culturali legati allo stile di vita, che gioca un ruolo cruciale nella gestione della PCOS.

Anche se la resistenza all'insulina non è stata inclusa nei criteri di Rotterdam, è risaputo che è un segno ricorrente nelle donne con PCOS e merita un'attenzione adeguata a causa del potenziale rischio cardiovascolare associato. In effetti, il ruolo chiave dell'IR e/o dell'iperinsulinemia compensatoria nell'insorgenza e nella progressione della PCOS è ampiamente supportato da prove crescenti[17-19]. Indipendentemente dal peso, circa il 30-40 percento dei pazienti con PCOS magra, insieme fino all'80% delle donne con PCOS con obesità della parte superiore del corpo (aumento della circonferenza della vita e del rapporto vita-fianchi), mostra iperinsulinemia secondaria a IR [ 20,21]. (bioflavonoidi degli agrumi) In questo contesto, l'obesità esacerba anche le caratteristiche patologiche della PCOS. Infatti, livelli elevati di insulina inducono un aumento dei livelli di androgeni circolanti liberi [2] e una conseguente condizione di IR, che può aumentare il rischio di sviluppare intolleranza al glucosio, diabete di tipo 2 e anomalie lipidiche nelle donne con PCOS [23-25] . Numerose molecole partecipano alla via di segnalazione dell'insulina. Molti di loro provengono da fonti naturali e la loro concentrazione dipende dall'assunzione giornaliera di cibo. Pertanto, corrette abitudini alimentari aiutano a mantenere le funzioni ovariche fisiologiche [26]. In caso di ridotto apporto dovuto ad una dieta specifica o ad un ridotto assorbimento, può contribuire l'integrazione con molecole naturali come inositolo, resveratrolo, flavonoidi e flavanoni, vitamina C, vitamina E, vitamina D e acidi grassi omega-3 al superamento dei sintomi correlati alla PCOS.

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Si tratta di molecole naturali che rappresentano diversi composti chimici che agiscono su vari aspetti patologici della PCOS, tra cui la funzionalità ovarica, il profilo ormonale e metabolico, lo stato infiammatorio e lo stress ossidativo.

Questa recensione mira a fornire una panoramica degli effetti della supplementazione con molecole naturali nella gestione della PCOS, raccogliendo prove dalla letteratura più recente. 2. Inositolo

Gli inositolo sono stati scoperti nel tessuto muscolare più di 150 anni fa, ma solo negli ultimi decenni hanno suscitato un forte interesse come precursori dell'inositolo 3-fosfato (InsP3), che funge da secondo messaggero in diverse vie intracellulari. Gli inositoli sono composti chimici denominati polioli carbociclici. Hanno la stessa formula bruta del glucosio (Ce-Hi2-Os) e sono presenti in quasi tutte le forme di vita.

Gli inositolo si presentano naturalmente come cinque stereoisomeri [27], con mio-inositolo (Myo-Ins) e D-chiro-inositolo (D-Chiro-Ins) i più abbondanti. Sono coinvolti in diversi processi biologici (es. assemblaggio del citoscheletro e controllo della concentrazione di calcio intracellulare) e anche nella modulazione endocrina. Entrambi gli isomeri sono secondi messaggeri dell'insulina, ma funzionano attraverso meccanismi diversi: i Myo-Ins sono coinvolti nell'espressione dei trasportatori del glucosio e nell'assorbimento cellulare del glucosio, mentre i D-Chiro-Ins sono principalmente coinvolti nella sintesi e nell'immagazzinamento del glicogeno. In particolare, i Myo-Ins vengono fisiologicamente convertiti in D-Chiro-Ins da un'epimerasi insulino-dipendente.

Il metabolismo dell'inositolo è compromesso nelle donne con PCOS. Nello specifico, i pazienti con PCOS sono generalmente caratterizzati da un alterato rapporto tra Myo-Ins e D-Chiro-Ins, a favore dei primi. Infatti, le donne PCOS tendono a mostrare insulino-resistenza, con conseguente ridotta conversione intracellulare di Myo-Ins a D-Chiro-Ins [28]. Una situazione opposta si verifica nelle ovaie, che mantengono una normale sensibilità all'insulina [28], arricchendosi in D-Chiro-Ins e impoverendo in Myo-Ins. In tale tessuto, Myo-Ins agisce come il secondo messaggero della via di segnalazione dell'FSH. Infatti, numerosi studi hanno riportato che l'integrazione alimentare di Myo-Ins migliora i parametri metabolici e ormonali delle donne con PCOS, influenzando positivamente il ciclo mestruale e la qualità degli ovociti [29,30] Una recente meta-analisi di Under et al. [29] hanno valutato l'efficacia della terapia a base di inositolo, inclusi nove studi clinici randomizzati (RCT) con un totale di 247 casi (donne PCOS) e 249 controlli (donne non PCOS). Gli studi selezionati hanno studiato gli effetti dell'integrazione di Myo-Ins, da solo o in combinazione con D-Chiro-Ins, combattendo il suo effetto benefico nel migliorare il profilo metabolico delle donne con PCOS e riducendo il loro iperandrogenismo. In particolare, il trattamento con Myo-Ins ha ridotto significativamente i livelli di insulina e androgeni (testosterone libero) e l'indice HOMA, mentre ha aumentato i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Nel dettaglio, gli studi hanno riportato che Myo-Ins è aumentato significativamente Livelli di SHBG dopo almeno 24 settimane di somministrazione.

Un'altra recente meta-analisi [30] supporta ulteriormente questi risultati, riportando che l'integrazione di Myo-Ins migliora significativamente il tasso di ovulazione e regola la frequenza dei cicli mestruali. Gli studi hanno dimostrato che l'integrazione di 2 g di Myo-Ins due volte al giorno ha migliorato i parametri ormonali nelle donne affette da PCOS. Inoltre, altre prove hanno evidenziato che Myo-Ins deve essere assunto a stomaco vuoto per evitare interferenze nell'assorbimento e che la somministrazione deve essere ripetuta. Infatti, le analisi cinetiche hanno riportato un'emivita di 12 ore di inositolo [[31], suggerendo che una doppia somministrazione può garantire la corretta concentrazione plasmatica nell'arco della giornata.

È fondamentale sottolineare la sicurezza dell'amministrazione Myo-Ins. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha incluso Myo-Ins nell'elenco dei composti generalmente riconosciuti come sicuri (GRAS), il che implica che è considerato sicuro dagli esperti e che soddisfa i requisiti di tolleranza agli additivi alimentari del Federal Food, Drug, and Legge sui cosmetici (FFDCA).

L'eccesso di androgeni spesso osservato nei pazienti con PCOS insulino-resistente dipende dall'iperinsulinemia compensatoria, che porta a uno squilibrio del rapporto Myo-Ins:D-Chiro-Ins ovarico. Mentre i Myo-Ins mantengono la fisiologica segnalazione ovarica di FSH, i D-Chiro-Ins contribuiscono a ridurre la resistenza all'insulina e i livelli di insulina sistemica. (costa) For this reason, an increasing number of studies have evaluated the combination of the two inositols as a treatment for PCOS patients with metabolic alterations. Among different ratios tested, several studies concluded that the average plasma ratio of 40:1 (Myo-Ins: D-Chiro-Ins)is the most effective approach to restoring metabolic and endocrinological physiology in overweight or obese PCOS women (BMI>25)[32].

L'International Consensus Conference di Firenze sull'uso di Myo-Ins e D-Chiro-Ins in ostetricia e ginecologia ha affermato che il rapporto 40:1 ha effetti benefici anche nelle tecniche di riproduzione assistita (ART), migliorando la qualità degli ovociti e delle ovaie [33] Inoltre, Colazingari e colleghi [34] hanno dimostrato i vantaggi dell'utilizzo del rapporto 40:1 Myo-Ins: D-Chiro-Ins per la qualità degli ovociti rispetto alla sola integrazione di D-Chiro-Ins.

Nelle donne con PCOS esiste una correlazione positiva tra il volume del liquido follicolare, i livelli di Myo-Ins e la presenza di ovociti maturi. Poiché le ovaie di questi soggetti sono esaurite in Myo-Ins [35], la somministrazione di alte dosi di D-Chiro-Ins porta comprensibilmente a una diminuzione della qualità degli ovociti e della risposta ovarica [36]. D'altra parte, la somministrazione di un trattamento combinato di Myo-Ins e D-Chiro-Ins ha fornito i migliori risultati [37].

Uno studio interessante su un modello murino PCOS ha rivelato che il trattamento con un rapporto 40:1 Myo-Ins: D-Chiro-Ins ha ripristinato le normali caratteristiche istologiche e un corretto rapporto di spessore dello strato di cellule teca/granulosa (TGR), suggerendo che il trattamento è efficiente invertito il fenotipo androgeno [38].

Come accennato, l'insulino-resistenza e l'iperinsulinemia compensatoria sono disfunzioni frequenti nelle donne con PCOS, principalmente associate all'obesità, ma presenti anche nelle donne magre. Questa alterazione metabolica è indice di un aumentato rischio cardiovascolare e dello sviluppo di altre gravi malattie correlate, tra cui diabete di tipo 2, ipertensione e sindrome metabolica [39]. A questo proposito, la terapia con Myo-Ins e D-Chiro-Ins in un rapporto 40:1 può migliorare i livelli di lipoproteine ​​a bassa densità (LDL), lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) e trigliceridi (TG), riducendo allo stesso tempo i livelli di insulina a digiuno e circolante[40].

È interessante notare che, riferendosi alla supplementazione di inositolo nei pazienti con PCOS, studi successivi hanno evidenziato che l'aggiunta di -lattoalbumina (-LA) può ottimizzare gli effetti benefici nelle donne con PCOS, superando il problema comune della resistenza all'inositolo che si verifica in queste pazienti[41]. Montanino e colleghi hanno indicato che dopo il trattamento con inositolo, solo il 62% delle donne ha ovulato, mentre il 38% era resistente e non ha ovulato. Questo gruppo resistente è stato quindi trattato con inositolo più -LA, dopo di che circa il 86 percento di loro ha ovulato, accompagnato da un miglioramento del profilo ormonale e lipidico. Infatti, studi in vitro hanno corroborato la capacità di -LA nel migliorare l'assorbimento intestinale degli inositolo, garantendo una maggiore efficacia della terapia a base di inositolo in condizioni di PCOS [31].

In conclusione, il trattamento con la combinazione di Myo-Ins e D-Chiro-Ins nel rapporto 40:1 sembra essere l'approccio più efficace per ripristinare l'ovulazione e normalizzare i parametri cruciali (progesterone, LH, SHBG, estradiolo e testosterone) in pazienti sovrappeso e obesi con PCOS [42], riducendo anche il rischio di problemi cardiovascolari.

Complessivamente, le evidenze disponibili indicano che gli effetti positivi della terapia combinata di Myo-Ins e D-Chiro-Ins possono essere correlati alla regolazione del metabolismo del glucosio, che è garantita dalla somministrazione contemporanea dei due stereoisomeri nel rapporto plasmatico medio fisiologico . 3.Resveratrolo, Flavonoidi e Flavanoni

Il resveratrolo è un polifenolo naturale presente nell'uva, nelle noci e nei frutti di bosco, con spiccati effetti antinfiammatori e antiossidanti e proprietà cardioprotettive. Il resveratrolo è stato suggerito come potenziale agente terapeutico nel trattamento dell'infertilità, che è una condizione correlata alla ridotta riserva ovarica, all'obesità e alla PCOS[43-47].

Tuttavia, le prove scientifiche più recenti suggeriscono che il resveratrolo dovrebbe essere evitato durante la fase luteale e la gravidanza, a causa della funzione anti-acidogenica nel tessuto endometriale uterino. In particolare, il resveratrolo sembra inibire l'espressione della proteina 2(CRABP{3}}RAR) legante l'acido retinoico cellulare, evitando il processo di decidualizzazione e la senescenza decidua. Allo stesso tempo, induce la deacetilazione dei geni deciduali cruciali [48-51] che codificano per la prolattina (PRL) e la proteina legante il fattore di crescita simile all'insulina-1 (IGFBP1).

Inoltre, la teratogenicità del resveratrolo è ancora dibattuta e gli studi clinici hanno dimostrato una riduzione del tasso di gravidanze cliniche e un aumento statisticamente significativo del tasso di aborto, rispetto ai controlli di pari età, nella pratica dell'ART[{{1} }].

Brick e colleghi[52] hanno studiato gli effetti del resveratrolo sulla resistenza all'insulina, studiando i risultati di 5/6-settimane di trattamento nei ratti PCOS. Gli autori hanno dimostrato che l'integrazione non è riuscita a migliorare la sensibilità all'insulina, mentre l'esercizio fisico ha ripristinato la sensibilità fisiologica all'insulina. A differenza dell'esercizio fisico, il resveratrolo sembra non avere effetti benefici sulla massa grassa, sulla dimensione degli adipociti e sulla ciclicità dell'estro.

Prove più recenti suggeriscono che il resveratrolo ha anche proprietà antinfiammatorie, antiossidanti e anti-apoptotiche. In effetti, diversi studi hanno indicato che il resveratrolo sembra inibire l'espressione di citochine pro-infiammatorie, come l'interleuchina-1 (IL-1), l'interleuchina-6 (IL-6), e ciclossigenasi-2(COX-2), attraverso la modulazione della via NF-kB [51] inibendo l'attività della chinasi IkB [53,54]. Tuttavia, pochi studi clinici hanno studiato i suoi effetti sulle vie infiammatorie nelle donne con PCOS; pertanto, sono necessari altri studi [54-56].

Flavonoidi e flavanoni costituiscono un ampio gruppo di metaboliti secondari vegetali con potenziale farmacologico [57]. La naringenina è un flavanone naturale derivato dal pompelmo e da varie specie vegetali [58,59]. Diversi studi recenti hanno evidenziato il suo ruolo benefico nei modelli murini di PCOS con effetti citoprotettivi e antinfiammatori [60]. La naringenina può ridurre i livelli di testosterone ed estradiolo nelle donne con PCOS e può aumentare la concentrazione di enzimi coinvolti nello scavenging delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) [61]In effetti, lo stress ossidativo è indicato come una delle caratteristiche patogenetiche della PCOS; pertanto, le molecole che possono eliminare i ROS possono essere utili nel trattamento della PCOS. Inoltre, Hong e colleghi hanno dimostrato che la naringenina può prevenire l'aumento di peso associato alla PCOS e può causare una riduzione dei livelli sierici di glucosio dei ratti PCOS [62].

È interessante notare che la naringenina non è l'unico flavonoide presente in una varietà di piante. Vale a dire, la rutina è un glicoside flavonoide degli agrumi che mostra effetti positivi nel trattamento della PCOS. Uno studio recente ha rivelato che la rutina può migliorare l'obesità e la resistenza all'insulina nei topi obesi, migliorando l'attività del tessuto adiposo bruno (BAT) e inducendo la formazione degli adipociti beige nel tessuto adiposo bianco (WAT) [63]. In linea con questo, Hu e colleghi hanno dimostrato che il trattamento con rutina attiva in modo significativo il fenotipo PCOS che migliora le BAT, inclusi iperandrogenismo, ciclicità e infertilità [64]. 4. Vitamina C

La vitamina C (o acido ascorbico) è un micronutriente, una molecola richiesta dall'organismo in piccola quantità, necessaria per la crescita fisiologica e sana di cellule e tessuti. Essendo idrosolubile, la vitamina C viene facilmente escreta nelle urine ed è necessario un costante apporto dietetico.

La vitamina C esibisce attività antiossidanti poiché elimina i radicali perossilici e ripristina le proprietà antiossidanti della vitamina E liposolubile. Il risultato complessivo è il controllo benefico della perossidazione lipidica delle membrane intracellulari e plasmatiche, simile all'effetto antiossidante.

Olaniyan e colleghi [65] hanno studiato i cambiamenti metabolici ovarici nei ratti PCOS Wistar, associati alla somministrazione di vitamina. Hanno osservato che la vitamina C svolge un ruolo importante nella regolazione del ciclo mestruale e della funzione ovarica e che i suoi livelli sono modulati durante tutto il ciclo mestruale. I livelli di vitamina C diminuiscono immediatamente prima dell'ovulazione e aumentano di nuovo dopo l'aumento della temperatura post-ovulazione. Questa evidenza è in linea con l'assorbimento di acido ascorbico nella fase pre-ovulatoria, in grado di facilitare una corretta ovulazione. L'acido ascorbico stimola la produzione di progesterone e ossitocina e nel corpo luteo sono presenti alte concentrazioni [66]. Inoltre, l'acido ascorbico nelle ovaie può essere responsabile della sintesi del collagene, necessario per la crescita del follicolo e del corpo luteo, nonché per la riparazione post-ovulazione del tessuto ovarico. In particolare, la compromissione di queste funzioni può contribuire allo sviluppo di cisti ovariche [67].

Su queste premesse, la vitamina C merita di essere studiata come potenziale agente terapeutico per migliorare la morfologia ovarica e l'anovulazione associata alla PCOS[65]. È interessante notare che finora sono stati condotti pochissimi studi clinici e sono necessari ulteriori studi per valutare l'efficacia della vitamina C nel trattamento della PCOS. 5. Vitamina E

La vitamina E (o tocoferolo) è una vitamina liposolubile che può essere immagazzinata nel fegato e rilasciata in piccole quantità per mantenere i livelli fisiologici. La vitamina E mostra proprietà antiossidanti in quanto neutralizza i radicali liberi e promuove il rinnovamento cellulare [68].

Prove recenti hanno confermato che la vitamina E può migliorare lo spessore dell'endometrio nelle donne con infertilità idiopatica, grazie alle sue proprietà anticoagulanti e antiossidanti [69]. Inoltre, il co-trattamento con vitamina E e coenzima Q10 per 8 settimane ha aumentato i livelli circolanti di SHBG nei pazienti con PCOS [69]. 70], riducendo le concentrazioni plasmatiche di testosterone libero.

Recentemente, Chen e colleghi [71] hanno esplorato se l'integrazione a breve termine con vitamina E porta a un miglioramento delle prestazioni riproduttive nell'induzione dell'ovulazione nelle donne con PCOS e se esistono associazioni tra vitamina E e tassi di gravidanza. Hanno osservato che il trattamento riduce lo stress ossidativo, riducendo di conseguenza il dosaggio della gonadotropina umana della menopausa (HMG) esogena, con benefici economici per la pratica medica [71]. Tuttavia, l'integrazione di vitamina E sembra avere un effetto trascurabile sul tasso di gravidanza [71].

Questo articolo è estratto da Nutrients 2021, 13, 1677. https://doi.org/10.3390/nu13051677 https://www.mdpi.com/journal/nutrients