Neuroglobina e neuroprotezione: il ruolo dei composti naturali e sintetici nell'induzione farmacologica della neuroglobina

Astratto

La neuroglobina (Ngb) è una proteina eme monomerica esa-coordinata da 17 kDa appartenente alla famiglia delle globine. Ngb è espresso principalmente nei neuroni del sistema nervoso centrale e periferico, sebbene livelli moderati di Ngb siano stati rilevati nei tessuti non nervosi. Negli ultimi dieci anni, la Ngb è stata studiata per il suo ruolo neuroprotettivo in un gran numero di disturbi neurologici come il morbo di Alzheimer, la malattia di Huntington, l'ischemia cerebrale e l'ipossia. Questa recensione discute e riassume i composti naturali e le piccole molecole sintetiche in grado di modulare l'espressione di Ngb che presentano un ruolo protettivo contro varie malattie neurodegenerative.

I neuroni sono le unità di base che compongono il sistema nervoso e svolgono un ruolo molto importante nel cervello umano, soprattutto nella memoria e nell'apprendimento. Tutti desideriamo avere una buona memoria, è molto importante nella vita quotidiana o nel lavoro. La relazione tra neuroni e memoria è stata continuamente studiata e discussa dalla comunità scientifica e molti studi hanno dimostrato il ruolo chiave dei neuroni nella memoria.

Innanzitutto, i neuroni sono le cellule del nostro cervello responsabili dell’attività del pensiero. Il rapido trasferimento di informazioni tra loro e altri neuroni è essenziale durante l'apprendimento e la memoria. Quando apprendono nuove conoscenze, i neuroni adattano il modo in cui si connettono in modo che le informazioni possano essere archiviate e recuperate meglio. Pertanto, i neuroni possono svolgere un ruolo centrale nei processi di apprendimento e di memoria.

In secondo luogo, la continua crescita dei neuroni può aumentare la nostra memoria. La crescita di nuovi neuroni può migliorare l’apprendimento e potenziare la memoria e le capacità di pensiero. La crescita e l’adattamento dei neuroni possono anche rafforzare le connessioni tra le regioni del cervello, promuovendo così l’efficienza della memoria e del pensiero.

Infine, molti studi scientifici hanno dimostrato che la nostra dieta e il nostro stile di vita hanno un impatto diretto sulla crescita neuronale e sulla memoria. Ad esempio, mangiare grassi sani, proteine ​​e altri nutrienti può aumentare l’attività e la crescita dei neuroni. Allo stesso tempo, l’esercizio fisico e il sonno costanti possono anche proteggere i neuroni e migliorare la memoria.

Nel loro insieme, i neuroni svolgono un ruolo chiave nel modo in cui apprendiamo e ricordiamo. Mantenendo una buona dieta, esercizio fisico e sonno, possiamo proteggere i neuroni e migliorare la memoria. La memoria è una parte essenziale del nostro progresso e del nostro successo. Quindi custodiamo maggiormente i nostri neuroni e diamo loro la migliore protezione possibile. Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra memoria. Le Cistanche possono migliorare significativamente la memoria perché la pasta di carne è un materiale medicinale tradizionale cinese con molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia della carne macinata deriva da una varietà di principi attivi in ​​essa contenuti, tra cui acido carbossilico, polisaccaridi, flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso vari canali.

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Parole chiave:
Neuroglobina; induzione farmacologica della neuroglobina; neuroprotezione; malattie neurodegenerative; composti naturali; piccole molecole sintetiche; Il morbo di Alzheimer; Malattia di Huntington.

introduzione

Le globine sono proteine ​​eme che legano l'ossigeno e sono presenti in tutti gli organismi viventi. Svolgono un ruolo essenziale nella respirazione di batteri, piante, funghi e animali e nella produzione di energia ossidativa. Per diversi anni, l'emoglobina (Hb) e la mioglobina (Mb) sono state le uniche due globine identificate nei vertebrati (Pesce et al., 2002). L'Hb si trova nei globuli rossi, trasporta la molecola di ossigeno (O2) dai polmoni a tutti i tessuti e contribuisce a controllare il pH dei liquidi corporei. Mb è localizzato nel tessuto muscolare scheletrico e cardiaco ed è coinvolto nell'immagazzinamento e nell'aumento del trasferimento di O2 ai mitocondri. Inoltre, Mb è implicato nella disintossicazione dell’ossigeno nitrico e delle specie reattive dell’ossigeno (Rassaf et al., 2014).

Nel 2000 è stata scoperta la neuroglobina (Ngb), un terzo tipo di globina (Burmester et al., 2000). La Ngb è una proteina eme altamente conservata nel corso dell'evoluzione e la Ngb umana e di topo hanno un'identità di sequenza superiore al 90% (Ascenzi et al., 2016). Ngb è ampiamente espresso nel sistema nervoso centrale e periferico e diversi studi suggeriscono che abbia un ruolo importante nella neuroprotezione. Questa recensione presenta i composti naturali e sintetici in grado di modulare l'espressione di Ngb e che mostrano quindi un possibile ruolo protettivo contro varie malattie neurodegenerative.

Strategia di ricerca

Per la presente revisione, abbiamo effettuato una ricerca in letteratura utilizzando parole chiave come up-regulation della neuroglobina, induttori farmacologici della neuroglobina e composti naturali e sintetici nella neurodegenerazione, su PubMed, Google Scholar e SciFinder. Inoltre, abbiamo anche utilizzato modifiche delle parole chiave principali sopra indicate per eseguire ricerche approfondite nella letteratura.

Struttura e funzioni della neuroglobina

Ngb, una proteina monomerica di 151 aminoacidi, è un membro della famiglia delle globine nervose ampiamente presente nei vertebrati ed espressa principalmente nei neuroni del sistema nervoso centrale e periferico e nel tessuto endocrino (Burmester et al., 2000). Le globine sono metalloproteine ​​globulari che condividono una struttura terziaria standard caratterizzata da sei o quattro eliche (rispettivamente 3/3 o 2/2-volte di simmetria) che formano un sandwich attorno a un gruppo eme. Legano in modo reversibile l'O2 tramite un anello di porfirina contenente ferro.

La Ngb umana è ampiamente distribuita nel corpo umano, compresi l’ippocampo, il talamo, l’ipotalamo, la corteccia cerebrale, il cervelletto, gli organi con funzione endocrina e le cellule della retina. È stato scoperto che nell'ipossia cerebrale e nel danno ischemico, Ngb è sovraregolato, suggerendo un ruolo neuroprotettivo nei disturbi cerebrali (Li et al., 2010). La concentrazione di Ngb è diversa nelle varie sezioni del cervello umano (Van Acker et al., 2019). È stato riportato che la sovraespressione di Ngb è correlata a effetti citoprotettivi sui neuroni, caratteristiche anti-apoptotiche sul tessuto nervoso e protezione contro lo stress ossidativo (Ascenzi et al., 2016; Luyckx et al., 2019). Nonostante i numerosi studi condotti, le esatte funzioni di Ngb sono difficili da definire.

Essendo una globina, le principali funzioni fisiologiche della Ngb sono il legame e il trasporto di O2, l'eliminazione e la disintossicazione delle specie reattive (incluso ossigeno nitrico, monossido di carbonio o idrogeno solforato), nonché il rilevamento di O2 (Burmester e Hankeln, 2014; Ascenzi et al., 2016; Anna Bilska-Wilkosz et al., 2017). Ngb ha la struttura comune della globina costituita da otto eliche denotate A–H, con il gruppo protesico eme situato tra le eliche E ed F.

Mentre nelle proteine ​​Hb e Mb il ferro eme (eme-Fe) è pentacoordinato, l'eme-Fe di Ngb è esacoordinato da quattro atomi di pirrolo N all'interno del piano dell'eme, dalla catena laterale His(E7)64 distale e dalla catena laterale His( Residuo F8)96 (Figura 1). Il confronto del codice PDB della struttura cristallina Ngb ad alta risoluzione: 4MPM (1,74 Å) con le altre strutture depositate in precedenza (umane e murine, wild type (wt) e mutanti) suggerisce che la flessibilità del circuito tra le eliche C e D è cruciale per la capacità dell'Ngb di legare e stabilizzare i ligandi gassosi esogeni (Guimarães et al., 2014).

Recentemente, è stato riportato che la Ngb, così come la cistatina C, l'apolipoproteina A1 e la transtiretina, hanno un potenziale ruolo protettivo nella malattia di Alzheimer (AD; Ciccone et al., 2018, 2020a; Van Acker et al., 2019). In precedenza, studi in vitro avevano dimostrato che Ngb riduceva la tossicità della proteina amiloide (A) nei neuroni di topo e nelle linee cellulari di feocromocitoma, suggerendo che le sue proprietà antiossidanti potrebbero proteggere dall’AD (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). Inoltre, indagini in vivo hanno dimostrato che l’espressione di Ngb aumenta nell’AD (Chen et al., 2012), anche se i meccanismi precisi di protezione della Ngb contro l’AD rimangono in gran parte sconosciuti. Esperimenti condotti sul cervello umano di pazienti con AD post-mortem hanno mostrato una sovra-regolazione dell’espressione di Ngb nel tessuto ippocampale durante gli stadi iniziali e moderati dell’AD, mentre la concentrazione di Ngb diminuiva al livello di controllo nell’AD avanzato (Sun et al., 2013). In un altro studio, è stato ipotizzato che Ngb attraverso la sua attivazione tramite la via PI3K/Akt inibisca l'attività della caspasi supportando la sopravvivenza cellulare, una possibile strategia alternativa per prevenire la progressione dell'AD (Li et al., 2016).

La potenziale funzione neuroprotettiva di Ngb è stata studiata anche nella malattia di Huntington (HD), una malattia rara ereditaria correlata a una progressiva degenerazione dei neuroni nel cervello (McColgan e Tabrizi, 2018). È stato riportato che l'huntingtina (Htt) e l'Ngb prendono parte all'asse neuroprotettivo innescato dall'ormone 17 -estradiolo (E2) proteggendo le cellule nervose dall'apoptosi (Nuzzo et al., 2017), questo percorso sinergico fallisce quando l'huntingtina è mutato. Partendo dall'idea che l'espressione neuronale di Ngb e HD sono strettamente correlate, la colocalizzazione e l'interazione tra Ngb e Htt sono state studiate in topi wt- e R6/2 modelli di HD. Il risultato ha mostrato una colocalizzazione tra Ngb e Htt nei topi wt ma non nei modelli R6/2 HD, pertanto è stato ipotizzato che l'interazione Ngb e Htt sia mediata da altri partner (Cardinale et al., 2018).

Il ruolo neuroprotettivo dell’Ngb è probabilmente correlato a un meccanismo sinergico che comporta il miglioramento della funzione dei mitocondri, la diminuzione della secrezione di specie reattive dell’ossigeno e dell’ossigeno nitrico e l’inibizione del percorso intrinseco della morte cellulare (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). ; Jin et al., 2009; Raychaudhuri et al., 2010).

Inoltre, è stato suggerito che l’utilizzo di molecole naturali e chimiche per indurre l’espressione di Ngb in diverse patologie, come ischemia, ipossia, AD e MH, potrebbe rappresentare un nuovo approccio terapeutico contro le malattie neurodegenerative (Yu et al., 2009; Jin et al., 2011). Qui riassumiamo le piccole molecole naturali e sintetiche che sono state studiate per la loro capacità di modulare l'espressione di Ngb.

Induzione farmacologica di Ngb: composti naturali e sintetici

Varie malattie e lesioni che colpiscono il sistema nervoso centrale possono essere attenuate dalla sovraespressione di Ngb (Greenberg et al., 2008). Purtroppo la somministrazione diretta di Ngb ricombinante in terapia non è adatta perché questa proteina è intracellulare e non attraversa le membrane cellulari, tranne che nel pesce zebra (Watanabe e Wakasugi, 2008). Tuttavia, è stato dimostrato che l’utilizzo di alcune piccole molecole (naturali e sintetiche), in grado di attraversare la barriera emato-encefalica (BBB), possono indurre la sovraregolazione di Ngb portando ad un miglioramento dell’esito delle lesioni cerebrali e dei disturbi neurodegenerativi. sia in esperimenti in vitro che in vivo (Yu et al., 2012).

Nella Tabella Aggiuntiva 1 elenchiamo le molecole naturali e sintetiche in grado di modulare Ngb, riportate in letteratura al meglio delle nostre conoscenze. I composti sono stati raggruppati in base alla loro struttura chimica o funzione in sei classi: chelanti del ferro, ormoni e derivati ​​naturali, derivati ​​vegetali, acidi grassi corti, farmaci antinfiammatori non steroidei e antidiabetici. All'interno di ciascuna classe specifichiamo l'origine, naturale o sintetica, dei composti riportati.

Inoltre, per i composti discussi, la struttura, i modelli sperimentali e i principali usi clinici sono stati riportati nella Tabella Aggiuntiva 1.

Chelanti del ferro

La prima molecola identificata come induttore di Ngb è stata la deferoxamina (Dfx; Tabella aggiuntiva 1), una molecola chelante naturale che incrocia il BBB sintetizzata da Streptomyces pilosus in condizioni di limitazione del ferro (Ellenberg et al., 1990; Sun et al., 2001 ). Dfx è un farmaco che trova applicazione nel trattamento o nella prevenzione del sovraccarico di ferro correlato alla talassemia, ed è un agente chelante in grado di complessare il ferro favorendone l'escrezione (Olivieri e Brittenham, 1997). È stato dimostrato che Dfx aumenta l'espressione del fattore genetico inducibile dall'ipossia 1, uno dei principali fattori trascrizionali per la segnalazione dell'ipossia, collegato all'espressione di Ngb (Sun et al., 2001).

La letteratura riporta che l'emina (Tabella aggiuntiva 1), una porfirina contenente uno ione ferro ferrico con un ligando cloruro, può indurre l'espressione di Hb e Mb (Rutherford et al., 1979; Graber e Woodworth, 1986). Partendo dalla somiglianza strutturale e funzionale di Ngb con Hb e Mb, è stato suggerito che l'emina possa anche indurre l'espressione di Ngb. Questa ipotesi è stata confermata da un esperimento in vitro in cui le cellule HN33 (fusione di cellule somatiche del neurone ippocampale del topo e neuroblastoma N18TG2) trattate con emina hanno mostrato una sovraregolazione di Ngb. È stato ipnotizzato il fatto che il meccanismo di sovraespressione potrebbe essere regolato dalla via solubile della guanilato ciclasi-proteina chinasi G (Zhu et al., 2002). Inoltre, in un recente studio, è stato dimostrato che la somministrazione endovenosa di emina, in modelli animali di retinite pigmentosa, aumenta significativamente l’espressione di Ngb nella retina riducendone la degenerazione (Tao et al., 2018).

Ormoni e derivati

Diversi studi hanno suggerito che gli ormoni estrogeni hanno un importante ruolo fisiologico nel cervello e lo proteggono dai disturbi neurodegenerativi (Vasudevan e Pfaff, 2008). È stato evidenziato che le donne in periodo pre o menopausa sono più sensibili allo sviluppo di AD (Uddin et al., 2020). In particolare, l'E2 ha ridotto la tossicità dell'A e del glutammato (Xu et al., 1998). Il concetto che anche i modulatori endogeni come gli ormoni potrebbero avere un ruolo nei livelli di regolazione dell'Ngb, ha spinto gli scienziati a valutare gli estrogeni in diversi insulti ipotizzando che l'Ngb possa partecipare alla via di induzione della segnalazione E2.

La prima evidenza sperimentale dell'interazione tra Ngb ed E2 è stata riportata da De Marinis et al. (2010), come mostrato nella Tabella aggiuntiva 1. Hanno dimostrato che E2 ha aumentato i livelli di Ngb fino al 300% sia nella linea cellulare di neuroblastoma umano SK-N-BE che nei neuroni dell'ippocampo di topo, dimostrando che E2 può agire come un modulatore endogeno di Espressione Ngb (De Marinis et al., 2010, 2013b). Le cellule SK-N-BE, contenenti alti livelli di recettore per gli estrogeni (ER) e bassi livelli di ER, sono state stimolate con l'agonista specifico ER 4,4′,4′′-(4-propil-[1H]-pirazolo -1,3,5-trial)trisfenolo o l'appropriato agonista 2,3-bis(4-idrossifenil)propionitrile (DPN) per valutare il ruolo di ciascun sottotipo di ER in il percorso Ngb indotto da E2-. Solo DPN ha simulato l'effetto E2 sui livelli di Ngb, confermando il ruolo di ER nell'induzione di Ngb (De Marinis et al., 2010; Tabella aggiuntiva 1).

Inoltre, la sovraregolazione dell'espressione di Ngb indotta da E2, negli astrociti, può essere correlata a un meccanismo che coinvolge il recettore degli estrogeni ER (De Marinis et al., 2013a).

Tuttavia, E2 può anche legarsi al sottotipo del recettore ER inducendo un effetto di sopravvivenza al cancro e l'espressione di Ngb. Dati sperimentali hanno riportato che il rapporto ER/ER è più elevato nei tumori non neuronali (come seno e fegato) rispetto al tessuto normale (Acconcia et al., 2005). Ulteriori studi hanno dimostrato che E2 ha indotto una sovraregolazione di Ngb sia nelle cellule di epatoma che di adenocarcinoma mammario (MCF-7), che esprimono il sottotipo del recettore ER (Fiocchetti et al., 2014).

In letteratura sono stati riportati risultati controversi riguardanti il ​​testosterone, un ormone gonadico. Il testosterone da solo non aumenta l’espressione di Ngb, né nelle cellule SK-NBE né nei topi nei neuroni dell’ippocampo (De Marinis et al., 2010), ma in un altro studio, si è scoperto che, quando le cellule T98G (modello cellulare di astrociti umani) sono esposto alla privazione di glucosio, il testosterone induce la produzione di Ngb. Quest'ultimo risultato suggerisce che il testosterone può regolare i livelli di proteine ​​neuroprotettive in condizioni di danno cellulare (Toro-Urrego et al., 2016; Tabella aggiuntiva 1).

Il fucosterolo (Fuc) è un fitosterolo largamente presente nelle alghe marine brune e mostra diversi effetti biologici (antitumorale, antidiabetico, antiossidante, antifungino, antistaminico, anticolinergico, antiadipogenico, ecc.) (Abdul et al., 2016). Oltre agli ormoni endogeni precedentemente menzionati, Fuc è stato studiato come potenziale regolatore di Ngb (Tabella aggiuntiva 1). La linea cellulare di neuroblastoma umano (cellule SH-SY5Y) trattata con Fuc ha mostrato un notevole aumento dei livelli di RNA messaggero Ngb (mRNA). Inoltre, se le cellule SH-SY5Y venivano pretrattate con Fuc prima del trattamento con tossicità indotta da A, i livelli di mRNA di Ngb aumentavano notevolmente dimostrando che l’effetto neuroprotettivo di Fuc è correlato alla sovraregolazione di Ngb (Gan et al., 2019).

Il tibolone (Tib) è un ormone steroideo sintetico che attraversa la BBB utilizzato nella terapia ormonale della menopausa (Kuhl, 2005) e nella prevenzione dell'osteoporosi (Ettinger, 2007; Biglia et al., 2010).

Numerosi risultati, provenienti da studi sperimentali e studi clinici, hanno suggerito che Tib ha un effetto neuroprotettivo nel sistema nervoso centrale (Pinto-Almazán et al., 2017). Tib, come E2, ha un effetto protettivo sugli astrociti grazie alla sua interazione con ER e alla sua capacità di sovraregolare l'mRNA di Ngb (Avila-Rodriguez et al., 2016; Tabella aggiuntiva 1). Inoltre, è stato dimostrato che Tib ha un effetto benefico sulle cellule BV-2 (utilizzate come modello cellulare della microglia) contro l'infiammazione e lo stress ossidativo indotto dall'acido palmitico. I meccanismi attraverso i quali Tib influisce sulle sue attività biologiche includono l'attivazione della via estrogenica tramite ER e la modulazione dei livelli di Ngb, nonché la riduzione del danno mitocondriale e dell'infiammazione (Hidalgo-Lanussa et al., 2018).

Gli ormoni tiroidei hanno un ruolo importante nello sviluppo del cervello perché sono fondamentali per la crescita e la differenziazione. Uno studio in vivo ha valutato la variazione dei livelli di due globine localizzate nel cervello: Ngb e citoglobina. Si è scoperto che, quando i ratti venivano trattati con dosi elevate di triiodotironina (T3), entrambe le proteine ​​erano sovraespresse (Oliveira et al., 2015; Tabella aggiuntiva 1). Anche se questo studio ha dimostrato un aumento dell’espressione genica e proteica delle due globine nel cervello, sono necessarie ulteriori indagini per chiarire il meccanismo preciso indotto dall’ormone T3. Per quanto riguarda Ngb, un'ipotesi è che T3 potrebbe sovraregolare l'espressione di Ngb agendo indirettamente sul fattore genetico 1 inducibile dall'ipossia (Oliveira et al., 2015).

Oltre agli ormoni citati, l'eritropoietina svolge anche un ruolo neuroprotettivo nell'indurre la sovraregolazione di Ngb (Milano e Collomp, 2005). Recentemente, uno studio in vivo ha dimostrato che l'eritropoietina può stimolare l'espressione della proteina Ngb nel cervello del gerbillo mongolo (Gao et al., 2011).

Come è noto, la risposta neuronale al danno ipossico o ischemico induce l'espressione di proteine ​​neuroprotettive come il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF). Uno studio, condotto su colture cerebrocorticali murine arricchite di neuroni, ha dimostrato che esiste una correlazione positiva tra VEGF e Ngb. Il VEGF ha sovraregolato l'espressione di Ngb e Ngb ha sottoregolato l'espressione di VEGF (Jin et al., 2012).

Derivati ​​vegetali

I polifenoli sono composti naturali contenenti gruppi fenolici. Costituiscono un’ampia area di ricerca nelle terapie contro le malattie degenerative tra cui la neurodegenerazione e il cancro (Ortore et al., 2016; Renaud e Martinoli, 2019; Di Meo et al., 2020). Gli effetti biologici sono stati attribuiti alle loro capacità antiossidanti, alle loro capacità protettive sulla microcircolazione e alle loro azioni antinfiammatorie simili agli estrogeni (Poschner et al., 2019).

La naringenina (Nar) è un flavonoide ampiamente studiato per il suo potenziale neuroprotettivo in diverse patologie degenerative (Chen et al., 2019a; Ciccone et al., 2020b). Al contrario, è stato scoperto che Nar induce la sovraregolazione di Ngb nelle cellule SK-NBE che interagiscono con il sottotipo ER (De Marinis et al., 2010; Tabella aggiuntiva 1). È interessante notare che, in un altro studio, l'effetto Nar è stato studiato nella linea cellulare MCF-7 e il risultato ha mostrato che non modificava il livello della proteina Ngb (Tabella aggiuntiva 1). Inoltre, se l’E2 veniva co-somministrato con Nar, quest’ultimo antagonizzava l’E2 inducendo una sovraregolazione di Ngb (Cipolletti et al., 2019).

Un gruppo di 35 composti naturali è stato testato utilizzando sistemi reporter basati su cellule (topi e umani) per l'identificazione di nuove molecole che sovraregolano Ngb. È stato scoperto che la daidzeina (Dzn), la genisteina, la polidatina, la biocanina A e soprattutto la formononetina determinano un aumento dell'espressione dell'mRNA di Ngb sia nei neuroni primari umani che murini (Sun et al., 2001; Tabella aggiuntiva 1). In particolare, tra i cinque induttori naturali, la biocanina A, la formononetina genisteina e il Dzn sono considerati fitoestrogeni. Sono strutturalmente e funzionalmente simili agli ormoni estrogeni, come l'E2, precedentemente menzionato come un regolatore endogeno dell'espressione del gene Ngb nei neuroni (De Marinis et al., 2010, 2013b). Tra i cinque nuovi attivatori di Ngb, la formononetina mostra la più alta capacità di indurre la sovraespressione di Ngb. Ulteriori indagini hanno dimostrato che la formononetina potrebbe indurre una sovraregolazione di Ngb attraverso l'attivazione della proteina legante l'elemento di risposta del cAMP (Liu et al., 2016).

Recentemente, Dzn e i suoi metaboliti sono stati testati in cellule di cancro al seno ER positive (MCF{{0}} e T47D) per valutare la possibile correlazione tra l'attivazione di ER e i livelli di Ngb (Montalesi et al., 2020; Tabella aggiuntiva 1 ). Contrariamente a E2, che induce una sovraregolazione di Ngb, il trattamento delle cellule MCF7 e T47D con Dzn (1-10 μM) ha ridotto Ngb al di sotto dei livelli basali rendendo le cellule di cancro al seno più sensibili al trattamento con paclitaxel. Lo stesso effetto si osserva con il metabolita Dzn4′-solfato, somministrato a concentrazioni inferiori rispetto alla daidzeina (0,1–1 μM) (Montalesi et al., 2020). Gli altri metaboliti studiati, Equol (Eq), Dzn-7-solfato (D7S), D-4′,7- disolfato e O-desmetilangolesina hanno avuto un effetto simile a E2- , aumentando i livelli di Ngb proporzionalmente alla concentrazione utilizzata. Precisamente, D-4′,7-disolfato (DDS) e O-desmetilangolesina hanno indotto una sovraregolazione di Ngb a basse concentrazioni, mentre non hanno mostrato alcun effetto ad alte concentrazioni. La complessità dei risultati ottenuti suggerisce che Dzn e i suoi metaboliti probabilmente innescano diverse vie di trasduzione del segnale (Montalesi et al., 2020).

Tra i polifenoli naturali, il resveratrolo (Res) è stato ampiamente studiato per le sue numerose potenziali attività biologiche tra cui antiossidante, antinfiammatoria, antitumorale, cardioprotettiva, neuroprotettiva e funzioni estrogeniche/antiestrogeniche (Chen et al., 2019b; Xiao et al. , 2019; Ahmadi e Ebrahimzadeh, 2020). Gli studi hanno riportato che le cellule SK-N-BE dei derivati ​​neuronali, in cui l'espressione di ER è superiore a ER, trattate con Res mostrano una sovraregolazione di Ngb. Questo effetto persiste anche quando queste cellule sono co-stimolate con E2, dimostrando che Res è un agonista E2 in presenza di ER ed è un antagonista E2 in presenza di ER (Cipolletti et al., 2019). A causa di diversi rapporti presenti in letteratura che suggeriscono che Ngb ha anche un ruolo protettivo nelle cellule tumorali (Emara et al., 2010; Ascenzi et al., 2016), Res è stato testato in due linee di cellule mammarie ER-positive (MCF{{ 16}} e T47D). In entrambi gli esperimenti Res, agendo sulla via di segnalazione del ER indotta da E2-, ha ridotto i livelli di Ngb rendendo le cellule tumorali meno resistenti al farmaco chemioterapico paclitaxel (Cipolletti et al., 2019).

Oltre a Res, la quercetina e la 8-prenil-naringenina sono state studiate come modulatori dei livelli di Ngb nelle cellule di cancro al seno ER positive (Tabella aggiuntiva 1). Entrambi mostrano una sovraespressione di Ngb suggerendo che il loro ruolo di agonisti E2 su ER, senza interferire con l'effetto E2, se quest'ultimo è co-somministrato (Cipolletti et al., 2019).

In sintesi, Res, Nar, genisteina e Dzn agiscono come molecole antiestrogeniche in presenza di ER (cioè cellule di cancro al seno) e, di conseguenza, riducono la proliferazione delle cellule di cancro al seno indotta da E2-. In linea con ciò, questi polifenoli riducono i livelli di Ngb rendendo le cellule tumorali più inclini alla morte cellulare. Si noti che diversi metaboliti di questi composti (cioè i metaboliti della daidzeina) agiscono in modo diverso dai loro precursori (cioè la daidzeina).

D'altra parte, Res e Nar (ma anche la genisteina) agiscono come molecole estrogeniche in presenza di sottotipi ER (espressi principalmente in cellule di derivazione neuronale), aumentando i livelli di Ngb e proteggendo i neuroni dal danno da stress ossidativo.

Per scoprire nuovi composti naturali in grado di indurre l'attivazione di Ngb, 457 sostanze fitochimiche indonesiane sono state valutate in silico utilizzando la tecnica del docking molecolare. È stato riportato che Ngb può essere attivato dalla proteina 14-3-3, ma durante l'ipossia la proteina 14-3-3 si sposta nei nuclei dei neuroni riducendo la funzione neuroprotettiva di Ngb (Jayaraman et al., 2011). È stato utilizzato uno studio di screening virtuale per identificare nuovi composti che imitano la proteina 14-3-3 nel processo di attivazione di Ngb. Tra tutti i composti esaminati, due sostanze fitochimiche: Miraxantina-III e Strigol (Tabella aggiuntiva 1) hanno dato buoni punteggi di legame e conformazioni simili rispetto ai residui 14-3-3 selezionati, suggerendo che entrambi questi prodotti naturali possono essere considerati potenziali attivatori di Ngb ( Pangestu et al., 2018).

Derivati ​​degli acidi grassi a catena corta

Partendo da risultati precedenti che mostravano che i derivati ​​degli acidi grassi a catena corta inducono l'espressione della globina fetale (Pace et al., 2002), gli acidi cinnamico, valproico, butirrico, levulinico e succinico sono stati studiati nelle cellule HN33 per indagare se possono agire come un regolatore dei livelli di Ngb (Jin et al., 2011). Tra gli acidi grassi esaminati, solo gli acidi cinnamico e valproico hanno mostrato un'induzione rilevante di Ngb (Jin et al., 2011; Tabella aggiuntiva 1). L'acido valproico è un composto sintetico presente nella formulazione di diversi farmaci anticonvulsivanti, mentre l'acido cinnamico è un prodotto naturale estratto dall'olio cinnamico. Il meccanismo attraverso il quale questi acidi grassi possono up-regolare l’espressione di Ngb non è ben compreso. Gli studi hanno suggerito che il beneficio neuroprotettivo indotto dall’acido valproico è attribuito all’inibizione dell’istone deacetilasi; tuttavia questa attività biologica non sembra correlata all'induzione dell'espressione di Ngb (Jin et al., 2011).

Inoltre, a causa dell'attività anticonvulsivante dell'acido valproico, sono stati testati altri anticonvulsivanti, ma nessuno di essi ha mostrato induzione di Ngb (Jin et al., 2011).

Antifiammatori non steroidei

Come accennato in precedenza, Ngb è una proteina neuroprotettiva implicata nell’AD. Supporta la sopravvivenza delle cellule neuronali in vitro e in vivo proteggendo il cervello dai danni indotti dalla progressione dell'AD (Khan et al., 2007; Li et al., 2008; Brittain et al., 2010). In uno studio recente, un co-farmaco composto da ibuprofene e acido -lipoico (IBU-LA) è stato studiato come potenziale induttore dell'espressione di Ngb in un modello cerebrale di ratto affetto da AD (Zara et al., 2013; Tabella aggiuntiva 1). Sia IBU che LA hanno già mostrato un'azione protettiva nell'AD (Weggen et al., 2001; Hager et al., 2007). Il co-farmaco IBU-LA è altamente resistente alla degradazione enzimatica; attraversa la BEE favorendo il rilascio di IBU e LA direttamente ai neuroni. I risultati ottenuti mostrano che la somministrazione sottocutanea di IBU-LA ha garantito un elevato livello di Ngb nel cervello del ratto modello AD rispetto al suo controllo (Zara et al., 2013).

Farmaco antidiabetico

La metformina (Met) è un farmaco antidiabetico orale largamente utilizzato nel trattamento del diabete di tipo-2 (Thomas e Gregg, 2017). Recentemente, Met è stato studiato per il suo potenziale ruolo nelle malattie neurodegenerative (Rotermund et al., 2018). In uno studio condotto su ratti Wistar adulti, gli animali sono stati trattati con alcol per indurre neurotossicità e Met è stato somministrato per via orale per diversi giorni (Tabella aggiuntiva 1). Il risultato mostra che, in risposta al danno cerebrale indotto dall’alcol, Met ha aumentato l’espressione di Ngb nel lobo frontale (Bonea et al., 2020). Inoltre, la sovraregolazione di Ngb è stata riscontrata anche nei ratti trattati solo con Met, confermando le funzioni biologiche antiossidanti e protettive di Met (Bonea et al., 2020).

Conclusione

Ngb è una globina scoperta 20 anni fa. Da allora, la Ngb è stata ampiamente studiata per le sue numerose funzioni biologiche. Numerose evidenze sperimentali mostrano che la Ngb può essere considerata una molecola neuroprotettiva endogena perché la sua sovraregolazione migliora il profilo critico che si presenta dopo ictus ischemici e lesioni cerebrali in generale. Inoltre, diversi studi hanno rivelato che la Ngb ha un ruolo protettivo nei disturbi neurogenerativi come AD e HD, dove la diminuita espressione di Ngb è stata associata ad un aumentato rischio di insorgenza ed evoluzione delle patologie.

In questa recensione, raccogliamo e discutiamo i materiali disponibili su diversi composti naturali e sintetici, scoperti finora, che possono agire come potenziali induttori farmacologici di Ngb per riassumere tutte le principali informazioni in modo conciso ma esaustivo.

Questa panoramica evidenzia le strutture chimiche che possono ispirare studi futuri per la progettazione di nuove molecole in grado di modulare il livello di Ngb.

La neuroprotezione endogena indotta dalla sovraespressione di Ngb potrebbe rappresentare una strategia terapeutica vincente. Inoltre, l’induzione farmacologica di Ngb da parte di molecole naturali e sintetiche potrebbe essere utile nel trattamento di malattie neurodegenerative che, ad oggi, mancano di terapie efficaci.

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