Nuove promettenti vie terapeutiche della curcumina nelle malattie del cervello

Si prega di contattareoscar.xiao@wecistanche.comper maggiori informazioni

Astratto:La curcumina, il polifenolo dietetico isolato dalla Curcuma longa (curcuma), è comunemente usata come erba e spezia in tutto il mondo. Per i suoi effetti biofarmacologici, la curcumina è anche chiamata la "spezia della vita", infatti è riconosciuto che la curcumina possiede importanti proprietà come antiossidante, antinfiammatoria, antimicrobica, antiproliferativa, antitumorale, e antietà. Le malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la sclerosi multipla sono un gruppo di malattie caratterizzate da una progressiva perdita di struttura e funzione cerebrale dovuta alla morte neuronale; al momento, non esiste un trattamento efficace per curare queste malattie. L'effetto protettivo della curcumina contro alcune malattie neurodegenerative è stato dimostrato da studi in vivo e in vitro.dimensione del pene cistanceLa presente rassegna mette in evidenza le ultime scoperte sugli effetti neuroprotettivi della curcumina, la sua biodisponibilità, il suo meccanismo d'azione e la sua possibile applicazione per la prevenzione o il trattamento dei disturbi neurodegenerativi.

Per favore clicca qui per saperne di più

Parole chiave:curcumina; flavonoide naturale; neuroinfiammazione; antinfiammatorio; malattie neurodegenerative; malattie di Alzheimer; malattie di Parkinson; sclerosi multipla; glioblastoma multiforme; epilessia

1. Introduzione

Prove recenti suggeriscono che l'uso di nutraceutici e integratori alimentari può portare protezione al sistema nervoso centrale (SNC) preservando i neuroni dai danni indotti dallo stress, sopprimendo la neuroinfiammazione e aumentando le prestazioni neurocognitive.

La curcumina è uno dei costituenti curcuminoidi presenti nella curcuma (Curcuma longa Limn) ed è un'erba perenne della famiglia delle Zingiberaceae. La curcuma, chiamata anche "spezia d'oro" è usata come rimedio nella medicina tradizionale ed è anche ampiamente utilizzata nella cucina asiatica come additivo alimentare e come colorante nell'industria delle bevande [1].

Il (1E,6E)-1,7-bis(4-idrossi{5}}metossifenile)-1,6-eptadiene-3, 5-dione è il nome IU-PAC della curcumina, la sua formula chimica è CanHzoOg e ha un peso molecolare di 368,38 g/mol. Varie attività biologiche e proprietà terapeutiche della curcumina sono dovute alla sua chimica, in particolare i gruppi idrossilici fenolici, il dichetone centrale bis-, -insaturo, i legami doppi coniugati e i gruppi metossilici sono responsabili dei suoi effetti biofarmacologici. La curcumina è una molecola lipofila, con scarsa solubilità in acqua o soluzioni idrofile, è invece facilmente solubile in solventi organici come metanolo, etanolo, acetone, e dimetilsolfossido, cloroformio [2].

Il complesso curcuminoide contiene curcumina, demetossicurcumina e bis-deme tossicurcumina [3].

Cistanche può antietà

La curcumina, come altri fitochimici, ha attività pleiotropica sulle cellule, infatti, grazie alla sua capacità di interagire con molte proteine, la curcumina può provocare risposte cellulari a stimoli esterni. Inoltre, la curcumina su e giù regola vari miRNA e può causare cambiamenti epigenetici nelle cellule. Numerosi studi in vitro, in vivo e clinici si sono concentrati sui potenziali effetti terapeutici della curcumina tra cui antiossidante [4], immunomodulatore, cardioprotettivo [5], nefroprotettivo [6], epatoprotettivo [7,8], antineoplastico [9 ,10], antimicrobico, antidiabetico [11]antireumatico[12] antinvecchiamento [13], antinfiammatorio soprattutto anti-neuroinfiammatorio [14]e con proprietà inibitorie della microglia [15].

Nonostante i suoi numerosi benefici terapeutici, questo composto bioattivo ha una scarsa biodisponibilità a causa dell'assorbimento insufficiente, dell'instabilità chimica e del rapido metabolismo nel corpo.

Al fine di aumentare la biodisponibilità della curcumina, i nanocarrier si sono rivelati una strategia promettente per potenziarne gli effetti terapeutici.

A causa delle loro dimensioni nanometriche e delle proprietà chimiche, le nanoparticelle [16], i liposomi [17,18]micelle, le vescicole fosfolipidiche [19] e le nanoparticelle polimeriche [20,21] sono in grado di aumentare l'efficacia della curcumina.

Tra i nanocarrier naturali, le vescicole extracellulari, in particolare gli esosomi, sono utilizzate come sistema per la somministrazione di farmaci.cistanche in polvereGli esosomi vengono rilasciati dalle cellule per esocitosi dopo la maturazione dei corpi multivescicolari.

Gli esosomi sono in grado di mediare la comunicazione cellulare con la loro composizione proteica, lipidica e di acido nucleico [22]. La membrana lipidica dell'esosoma contiene curcumina attraverso l'interazione tra le code idrofobiche e il principio attivo idrofobo. L'inserimento nel doppio strato lipidico garantisce la protezione della curcumina dalla degradazione [23]. Infatti, la curcumina con formulazione esosomale è più efficace rispetto alla curcumina liposomiale e alla curcumina libera [23].

Zhang et al. hanno dimostrato che l'ex carico di curcumina somministrato per via intranasale viene fornito in modelli di malattie mediate dall'infiammazione, come il modello di infiammazione cerebrale indotta da lipopolisaccaridi (LPS), l'encefalite autoimmune sperimentale e un modello di tumore cerebrale GL26, inducono neuroprotezione riducendo la neuroinfiammazione o le dimensioni del tumore [24] ].

Nelle lesioni da ischemia-riperfusione (I/R), gli esosomi carichi di curcumina sono in grado di sottoregolare la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) nelle lesioni, ridurre i danni alla barriera ematoencefalica (BBB) ​​e sopprimere l'apoptosi neuronale mediata dai mitocondri [25] ]. I liposomi sono nanovescicole costituite da uno o più doppi strati di fosfolipidi che racchiudono molecole idrofile, lipofile e anfifile [26], che potrebbero essere utilizzate per fornire farmaci ai siti bersaglio.

Mohajeri et al. hanno dimostrato gli effetti antinfiammatori e antiossidanti della nanocurcumina polimerizzata che ha avuto effetti positivi su un modello sperimentale di encefalomielite autoimmune della sclerosi multipla e ha indotto meccanismi di riparazione della mielina [27].

La nano-curcumina ha effetti neuroprotettivi sulle lesioni cerebrali precoci, è infatti in grado di attenuare la disfunzione BBB a seguito di emorragia subaracnoidea prevenendo la distruzione della proteina della giunzione stretta (ZO-1, occludina e claudina-5) . Inoltre, la nano-curcumina sovraregola il trasportatore del glutammato-1 che riduce la concentrazione di glutammato nel liquido cerebrospinale (CSF) a seguito di emorragia subaracnoidea e inibisce l'attivazione della microglia [28]. Una combinazione di w-3 acidi grassi e nano-curcumina riduce significativamente la frequenza degli attacchi di emicrania modulando l'espressione genica dell'IL-6 e i livelli di proteina C-reattiva, come evidenziato in una serie di studi clinici [29 ]. I liposomi caricati con CUR riducono l'attività dell'enzima di conversione dell'angiotensina nelle regioni bersaglio del cervello e potenziano il ripristino della memoria nei ratti con malattia di Alzheimer (AD) [30].

Con l'aumento dell'aspettativa di vita in tutto il mondo, le malattie neurodegenerative aumentano e questo porta a un maggiore onere di disagio socio-economico per i pazienti, le famiglie e le comunità [31]. Le malattie neurodegenerative sono caratterizzate da disturbi che portano ad una progressiva rottura della struttura e/o della funzione dei neuroni e della loro rete sinaptica inducendo infine una perdita della funzione cerebrale.

AD, morbo di Parkinson (PD), malattia di Huntington (HD), sclerosi multipla (SM) e sclerosi laterale amiotrofica (SLA) sono le malattie neurodegenerative più comuni presenti negli anziani.

I fattori che portano a malattie neurodegenerative includono polimorfismi genetici, aumento dell'età, sesso, scarsa istruzione, malattie endocrine, stress ossidativo, infiammazione, ictus, ipertensione, diabete, fumo, trauma cranico, depressione, infezioni, tumori, carenze vitaminiche, disordini immunitari e metabolici , e l'esposizione chimica [32].

La risposta infiammatoria all'interno del cervello o del midollo spinale è nota come neuroinfiammazione. La neuroinfiammazione è comune in un certo numero di malattie del cervello, tra cui AD, PD, SM e molte altre. Questo processo è mediato dalla produzione di citochine, chemochine, specie reattive dell'ossigeno e messaggeri secondari, che potrebbero distruggere il BBB, con conseguente danno cellulare e perdita delle funzioni neuronali [33]. Glia, cellule endoteliali e cellule immunitarie di derivazione periferica hanno prodotto questi mediatori. Tra le cellule gliali, la microglia e gli astrociti svolgono un ruolo centrale nella fisiopatologia delle malattie neurodegenerative. Gli astrociti lavorano insieme per mantenere l'omeostasi del SNC e promuovere la sopravvivenza neuronale regolando il traffico dei metaboliti e il flusso sanguigno. Le cellule microgliali percepiscono il disturbo dell'omeostasi del tessuto cerebrale e funzionano come fagociti del SNC[34,35]. Lo scopo di questa revisione è sottolineare l'importanza della curcumina nel trattamento di AD, PD, glioblastoma ed epilessia, concentrandosi sul suo potenziale meccanismo d'azione per migliorarne il decorso.

2. Curcumina e AD

L'AD rappresenta la principale causa di demenza in tutto il mondo, rappresentando il 60-80 percento dei casi a cui viene diagnosticata la demenza [36]. Clinicamente, l'AD è tipicamente caratterizzato da perdita di memoria, progressivo declino cognitivo e compromissione dei precedenti livelli di funzionamento e prestazioni sul lavoro o nelle attività abituali. La neurodegenerazione è stata attribuita ed è guidata da aggregati extracellulari di placche amiloidi (A ) e grovigli neurofibrillari intracellulari (NFI) costituiti da proteina tau iperfosforilata nelle aree corticali e limbiche del cervello umano [37l. La formazione delle placche A inizia dal trattamento anomalo della proteina precursore dell'amiloide （APP） da parte delle -secretasi （BACE1） e delle -secretasi, portando alla produzione di diversi tipi di monomeri A, tra cui A 40 e A 42 (altamente insolubili e di aggregazione -inclina). Di conseguenza, i monomeri A continuano a oligomerizzare e ad aggregarsi in placche. Le NFT sono il secondo segno patologico dell'AD e sono costituite da tau iperfosforilata localizzata nel citoplasma dei neuroni [38]. Tau ha un dominio di legame dei microtubuli e si assembla con la tubulina, determinando la formazione di microtubuli stabili. A può attivare diverse chinasi, tra cui la glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK-3), la chinasi ciclina-dipendente 5 (CDK5) e altre come la proteina chinasi C, la proteina chinasi A, la chinasi 2 extracellulare regolata dal segnale (ERK2), una serina/treonina chinasi, che fosforila la tau, portando alla sua oligomerizzazione [39. Di conseguenza, i microtubuli diventano instabili e le loro subunità si trasformano in grossi pezzi di filamenti tau, che si aggregano ulteriormente in NFI. Gli NFI sono altamente insolubili e portano a una perdita anormale di comunicazione tra neuroni e segnale da elaborare e infine apoptosi nei neuroni [40]. Secondo l'ipotesi dell'amiloide, le alterazioni patologiche della tau sono considerate eventi a valle della deposizione di A. Tuttavia, è stato anche ipotizzato che A e tau agiscano in vie parallele che causano l'AD e amplificano i reciproci effetti tossici [41]. Dato l'impatto sociale ed economico, è importante capire quali fattori di rischio potrebbero influenzare lo sviluppo dell'AD e anche trovare farmaci che possono prevenire l'insorgenza o fermare il decorso della malattia. Allo stato dell'arte, esiste un numero limitato di farmaci che sono disponibili per il trattamento dell'AD, come gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (donepezil, rivastigmina e galantamina) e l'antagonista del glutammato memantina, che non sono efficaci nell'arrestare il decorso progressivo della malattia 42].estratto di salsa di cistancheRecentemente, la FDA ha approvato l'uso del primo farmaco con un presunto meccanismo modificante la malattia, Aducanumab, che è un anticorpo monoclonale umano che reagisce selettivamente con gli aggregati A e riduce le placche A nel cervello, predicendo così importanti benefici clinici. Tuttavia, sono necessari studi clinici post-approvazione per verificare il reale beneficio clinico del farmaco [43]. Diversi composti naturali sono stati recentemente studiati per comprendere meglio la loro potenziale efficacia nel "trattamento" dell'AD[44]. La ricerca attuale si concentra sul meccanismo d'azione della curcumina e sul suo ruolo nella modulazione della progressione dell'AD.

I meccanismi d'azione della curcumina sono pleiotropici (Tabella S1)[45] e prendono di mira sia A che tau (vedi Figura 1). Inoltre, modula altri aspetti del processo patologico: lega anche il rame, abbassa i livelli di colesterolo, modifica l'attività microgliale, inibisce l'acetilcolinesterasi, migliora la via di segnalazione dell'insulina e agisce come antiossidante [45]. La curcumina sembra prendere di mira A a diversi livelli. Infatti, è stato descritto che inibisce la produzione di A; inoltre la curcumina inibisce l'aggregazione sia in vitro che in modelli murini prevenendo la formazione di placche e promuove la disaggregazione della forma fibrillare [46].

Per quanto riguarda la produzione di A, studi in vitro hanno dimostrato che la curcumina agisce come un inibitore di BACE1, che è coinvolto nella scissione di APP[47l. Questi risultati sono stati confermati in modelli murini di AD, dimostrando che la curcumina sottoregola l'espressione di BACE1, riducendo così la formazione di A [48].

Inoltre, la curcumina sembra inibire l'attivazione della presenilina 1(PS1) dipendente da GSK-3 -dipendente e di conseguenza ridurre la produzione di A. Infatti, le cellule di neuroblastoma SHSY5Y trattate con curcumina hanno mostrato una marcata diminuzione dei livelli di PS1 e GSK-3 e una marcata riduzione della produzione di A in maniera dose e tempo dipendente [49]. GSK-3 viene attivato quando viene defosforilato nel sito Ser9. La sua attività è regolata a monte da Akt, una protein chinasi serina/treonina specifica. La fosforilazione di Akt mediata da fosfatidilinositolo (PIP) e PDK nei siti Ser473 e Thr308 porta all'attivazione di Akt e alla conseguente fosforilazione e inibizione di GSK-3 . L'attività di Akt è regolata negativamente dal PTEN, che catalizza il fosfoinositide per defosforilare disattivando la segnalazione PIP3. La via di segnalazione PI3K/Akt/GSK-3 è anche direttamente influenzata dall'esposizione A [50], infatti, gli oligomeri attivano GSK-3 attraverso la defosforilazione nel sito Ser9. Inoltre, A induce una sottoregolazione della fosforilazione di Akt e anche una sovraespressione di PTEN, il suo regolatore negativo, che porta all'attivazione a valle di GSK-3. La curcumina inibisce sia la sovraespressione dell'mRNA di PTEN, la downregulation dell'attivazione mediata dalla fosforilazione di Akt, sia l'attivazione di GSK-3 mediata da A [51,52], riducendo così la produzione di A e l'accumulo di placche (Figura 2) .

Per quanto riguarda il ruolo della curcumina nell'inibire l'aggregazione di A, è stato suggerito che la curcumina destabilizzi le forze di attrazione necessarie per la formazione di fogli nelle placche amiloidi attraverso la sua idrofobicità o la sua interazione tra gli anelli cheto o enolici e l'anello aromatico dei dimeri A [53]. La destabilizzazione dei -sheet è influenzata anche dall'interazione tra i gruppi idrossilici della curcumina sugli anelli aromatici e le tasche polari di A [54].

È interessante notare che recenti studi in vitro si sono concentrati sul ruolo della curcumina nella prevenzione della neurotossicità A. Thapa et al. hanno mostrato che la curcumina riduce la velocità di inserimento di A nella membrana plasmatica e di conseguenza agisce come fattore protettivo contro la tossicità della membrana di A. Più in dettaglio, la curcumina ha ridotto la rottura della membrana plasmatica dovuta all'A, evitando così un elevato afflusso di calcio e la morte cellulare [55]. L'effetto neuroprotettivo della curcumina, probabilmente mediato dalla membrana, sembra agire riducendo la tossicità indotta da un'ampia gamma di conformeri A, tra cui A monomerico, oligomerico, pre-fibrillare e fibrillare [56]. È interessante notare che è stato anche descritto che la curcumina promuove la formazione di oligomeri solubili "fuori percorso" e aggregati prefibrillari non tossici [56]. Un altro studio di Huang et al. ha mostrato che la curcumina è in grado di attenuare l'attivazione mediata da A del recettore NMDA del glutammato e quindi inibisce l'aumento intracellulare di Ca² plus , che è coinvolto nella tossicità del glutammato. L'effetto della curcumina sulla depressione della via del recettore NMDA/Ca2 plus sembra prevenire il danno cellulare indotto da A [57]. Nonostante questi risultati interessanti, sono ancora necessari studi in vivo per tradurre questi risultati e trovare un potenziale uso clinico. Per quanto riguarda gli NFI, GSK-3 regola la fosforilazione della tau aggiungendo gruppi fosfato sui residui di amminoacidi serina e treonina. È stato dimostrato che la curcumina previene l'iperfosforilazione della tau agendo come un inibitore di GSK-3 [45,47]. Più in dettaglio, Huang et al.[51] ha mostrato che la curcumina inibisce l'iperfosforilazione della tau indotta da A che coinvolge il percorso PTEN/Akt/GSK-3 nelle colture cellulari umane e di conseguenza influenza l'inibizione dell'iperfosforilazione della tau prevenendo l'aggregazione negli NFI.

La curcumina può anche svolgere un ruolo nella clearance degli NFT con una conseguente riduzione della tossicità indotta dalla tau. Infatti, nelle colture cellulari di neuroni di topo, la curcumina, a bassa concentrazione, sovraregola l'espressione dell'atanogene 2(BAG2) associato a BCL2, un chaperone molecolare che fornisce tau al proteasoma per la degradazione [58].stelo di cistancheTuttavia, poiché questo studio non è stato condotto su neuroni patologici, questi risultati devono essere confermati. Un altro studio di Miyasaka et al. descritto che i livelli di tubulina acetilata, un indicatore della stabilizzazione dei microtubuli, erano significativamente maggiori nei nematodi trattati con curcumina, suggerendo che la curcumina può mitigare la neurotossicità mediata dalla tau migliorando la stabilizzazione dei microtubuli [59]. Oltre a A e NFT, altri fattori dovrebbero essere presi in considerazione nella patogenesi dell'AD. La microglia ha un ruolo critico nella risposta immunitaria innata del SNC e può essere classificata in M1 (che secerne citochine neurotossiche, prostaglandine, ROS e ossido nitrico) e fenotipo M2 (che rilascia mediatori neuroprotettivi e antinfiammatori e aggregati proteici tossici per i fagociti) ). Il ruolo della microglia nell'AD è stato studiato a fondo [60]. A devia la microglia dal fenotipo neuroprotettivo M2 al fenotipo M1 neurotossico [61]. Inoltre, l'accumulo di A attiva la microglia, che produce mediatori dell'infiammazione promuovendo così un ulteriore accumulo di A, portando a questo ciclo di feedback positivo. La curcumina sembra svolgere un ruolo nel ridurre la neurotossicità dovuta all'attivazione della microglia indotta da A [62]. A questo proposito, è stato riportato che la curcumina blocca la segnalazione della chinasi ERK1/2 e p38 nella microglia attivata da A, riducendo così la produzione di TNF-x, IL-1 e IL-6 [63] e, inoltre attenua il rilascio di ossido nitrico ]64]. Inoltre, la curcumina sopprime la fosfoinositide 2 chinasi (PI3K)/Akt e l'attivazione del fattore nucleare-kB (NF-kB), che guidano l'attivazione della microglia e le vie di neuroinfiammazione [64]. È interessante notare che la curcumina induce l'aumento dei livelli di proteina del recettore y(PPARy) attivato dal proliferatore del perossisoma, migliorando così l'attività antinfiammatoria PPARy nella downregulation delle vie NF-kB ed ERK. D'altra parte, la curcumina può potenziare l'effetto neuroprotettivo della microglia M2: infatti, la fagocitosi A sembra essere aumentata nella microglia nei pazienti con AD trattati con curcuminoidi in vitro [65].

Una significativa riduzione della neurogenesi è stata ampiamente descritta nell'AD e in altre malattie neurodegenerative [66]. Lavori precedenti hanno scoperto che la curcumina regola la neurogenesi attraverso l'attivazione della via Wnt in vitro e nell'ippocampo e nella zona subventricolare di ratti adulti. Wnt interagisce con il 7-recettore Frizzled transmembrana e la lipoproteina a bassa densità del corecettore fosforilato (LRP-5/6), portando così all'attivazione della proteina disheveled (Dvl) citoplasmatica. Una volta attivata, la proteina Dvl interagisce con il complesso di distruzione Axin/APC/GSK-3 e inibisce GSK-3 . L'inibizione di GSK-3 porta all'accumulo di catenina citoplasmatica e alla sua traslocazione nel nucleo cellulare. Nel nucleo, la -catenina interagisce con il complesso promotore TCF/LEF, portando all'attivazione di geni bersaglio coinvolti nella proliferazione e differenziazione del SNC. La curcumina sembra influenzare questo percorso a diversi livelli. Più in dettaglio, la curcumina interagisce con Wif-1 e Dkk-1, che sono molecole inibitorie di Wnt, aumentando così i livelli di Wnt. Inoltre, la curcumina può probabilmente interagire con GSK-3, migliorando così i livelli di catenina citoplasmatica e potenziando la traslocazione nucleare della catenina, portando a una maggiore attività del promotore di TCF/LEF e ciclina-D1 e a una maggiore neurogenesi. È interessante notare che, sebbene basse concentrazioni cerebrali di curcumina (500 nM) stimolassero la neurogenesi, alte concentrazioni cerebrali (10 μM) inibivano la neurogenesi e la neuroplasticità [67]. Pertanto, la scelta della concentrazione di curcumina dovrebbe essere scelta con attenzione. I modelli preclinici hanno prevalentemente dimostrato un effetto positivo della curcumina sull'AD, tuttavia, solo un numero limitato di studi clinici ha esaminato l'effetto della curcumina sul funzionamento cognitivo umano nell'AD ei risultati sono meno coerenti. I risultati sulla riduzione di A sono ambigui poiché non sono state riscontrate variazioni significative nei livelli di A o tau nel plasma o nel liquido cerebrospinale tra curcumina e placebo [68,69]. D'altra parte, il neuroimaging sostiene che la curcumina riduce i depositi di A nel cervello su 2-(1-6-[(2-[F-18]fluoroetile) Tomografia a emissione di positroni di (metil)ammino-2-naftil}etilidene) malononitrile (FDDNP-PET) in pazienti non dementi [70]. Queste incongruenze possono essere correlate a differenze nella metodologia e nella popolazione inclusa |71. Inoltre, la curcumina mostra una bassa biodisponibilità e i suoi effetti sulle vie antiossidanti e sulla neurogenesi richiedono probabilmente più tempo per indurre un significativo miglioramento della capacità cognitiva e della riduzione di A. Pertanto, gli effetti lievi descritti in precedenza potrebbero anche essere dovuti alla durata relativamente breve del trattamento. Sono necessari ulteriori studi per migliorare la biodisponibilità della curcumina ed esplorare meglio l'effetto della curcumina su A e NFT, al fine di capire se la curcumina può essere un nuovo potenziale contributo alla prevenzione e al trattamento dell'AD.

3. Effetti terapeutici della curcumina nel PD

La PD è la seconda malattia neurodegenerativa più comune dopo l'AD. Si stima che nel 2020 circa 10 milioni di persone nel mondo siano affette da MP (https://www.epda.eu.com/, accesso il 27 ottobre 2021)[72]. La malattia di Parkinson colpisce prevalentemente i neuroni produttori di dopamina nella substantia nigra del mesencefalo portando a gravi disfunzioni motorie e cognitive. Nella malattia di Parkinson idiopatica, i meccanismi fisiopatologici includono la produzione di -sinucleina e il complesso mitocondriale che colpisce la disfunzione respiratoria, causato da ROS [73]. È inoltre caratterizzato dall'accumulo di aggregati proteici, costituiti principalmente da -sinucleina, a causa del fallimento dei meccanismi di degradazione delle proteine ​​come il sistema lisosomiale [74,75]. La maggior parte delle modalità di trattamento esistenti sono solo sintomatiche. Ciò include un integratore di dopamina che controlla temporaneamente la disfunzione motoria causata dalla degenerazione del sistema dopaminergico nigrostriatale. La stimolazione cerebrale profonda (DBS) viene utilizzata nel PD resistente ai farmaci.

Per prevenire lo stress ossidativo e ridurre la progressione della malattia, l'uso di antiossidanti naturali rimane una potenziale terapia alternativa. Dati gli effetti neuroprotettivi, antinfiammatori e antiossidanti contro la neurodegenerazione della curcumina indotta dallo stress, qui discutiamo i recenti risultati relativi agli effetti benefici della curcumina nel ridurre la progressione e la prevenzione del PD [12].

Sebbene la patogenesi del PD sia ancora ampiamente poco chiara, sono stati proposti diversi meccanismi e varie evidenze supportano l'importante ruolo della disfunzione mitocondriale nella patogenesi del PD [76].

Uno studio recente riporta gli effetti protettivi della curcumina contro la disfunzione mitocondriale e la morte cellulare in un modello di PD knock-down PINK1 mediato da siRNA [77]. Un altro studio descrive gli effetti della curcumina sulla disfunzione mitocondriale in un modello di PD di tossicità indotto dal paraquat, nei fibroblasti derivati ​​dal PD positivo alla mutazione LRRK2- e dal controllo della salute. Infatti, il pretrattamento di questo modello cellulare con curcumina prima del trattamento con paraquat, ha migliorato la respirazione massima e la respirazione associata all'ATP senza influire sulla capacità respiratoria. Dopo il trattamento con paraquat, il trattamento post-trattamento dei fibroblasti con curcumina non ha migliorato la respirazione mitocondriale attraverso i tre parametri (respirazione massima, respirazione associata all'ATP e capacità respiratoria di riserva), suggerendo così l'effetto preventivo della curcumina prima dell'insorgenza del PD. 78].

Un recente studio di Motawi et al. [79] lo studio degli effetti della curcumina e degli integratori alimentari sul modello murino rotenone di PD ha mostrato un miglioramento complessivamente statisticamente significativo. Infatti, la somministrazione di curcumina in topi trattati con rotenone ha migliorato i livelli di -sinucleina e ridotto i corpi di Lewy. Anche il comportamento degli animali è stato migliorato ei livelli di mediatori dell'infiammazione sono stati significativamente ridotti nei topi trattati con curcumina rispetto al gruppo di controllo. Questi includono IL-6, CRP e Ang Il, precedentemente mostrati con effetti pro-infiammatori e pro-fibrotici che contribuiscono al progressivo deterioramento della funzione degli organi nel PD[80]. Durante la valutazione dei marcatori PD, è stata riscontrata una significativa diminuzione del livello di espressione genica dell'adenosina A2AR nel topo trattato con curcumina rispetto al gruppo rotenone. Un altro promettente miglioramento dei livelli di dopamina e serotonina è stato notato nei modelli murini di PD trattati con curcumina. Inoltre, il trattamento con curcumina porta a una riduzione dello stress ossidativo nei modelli murini con PD [79]. Altre prove di supporto mostrano risultati simili su modelli di ratti di PD con risposte più elevate dei ratti ai trattamenti con curcumina per quanto riguarda lo stress ossidativo e gli indici energetici. Pertanto, la curcumina ha attenuato gli effetti gravi del PD nel modello di ratto e può essere vista come un potenziale integratore alimentare [81].

L'evidenza dalla letteratura ha dimostrato che la compromissione della via autofagia-lisosoma (ALP) gioca un ruolo cruciale nella patogenesi del PD. Uno studio recente si è concentrato sull'effetto della curcumina sull'oligomero alfa-sinucleina (S) attraverso un metodo di simulazione della dinamica molecolare ha mostrato che la curcumina riduce la stabilità strutturale dell'oligomero S perturbandone le proprietà generali. Inoltre, l'aggregazione degli oligomeri della -sinucleina è stata prevenuta e la formazione di fibrille è stata inibita dalla curcumina [82].

A causa della capacità della curcumina di ridurre la sinucleina mal ripiegata promuovendo l'autofagia, studi recenti hanno studiato i suoi effetti sulla regolazione dell'autofagia. Pertanto, il trattamento del modello cellulare per PD ha mostrato un'aumentata espressione della catena leggera 3(LC3-II) della proteina 1 associata ai microtubuli), la determinazione della proteina plasmatica nucleare del fattore di trascrizione nucleare EB(TFEB) e l'autofagia- proteina correlata lisosoma proteina di membrana 2 (ALAMP2A). Ciò si traduce nella promozione della sintesi dell'autofagia-lisosoma e della clearance autofagica della -sinucleina [83,84].

TFEB è stato identificato come uno dei regolatori chiave critici dell'autofagia e della biogenesi del lisosoma[8586]. Ciò ha rafforzato l'ipotesi che TFEBcan sia considerato un nuovo bersaglio terapeutico per il PD. Infatti il ​​derivato della curcumina, chiamato E4 (analogo della curcumina), è stato in grado di attivare e promuovere la traslocazione del TFEB dal citoplasma al nucleo. Questa traslocazione è accompagnata dalla stimolazione dell'autofagia e della biogenesi lisosomiale. Meccanicamente, il composto E4 ha attivato il TFEB tramite l'inibizione del percorso AKT-MTORC1. Inoltre, nei modelli di cellule PD, è stato dimostrato che E4 riduce i livelli di -sinucleina e protegge dalla citotossicità dell'MPP plus (1-metil-4- ione fenilpiridinio) nelle cellule neurali. Questi dati promettenti che mostrano gli effetti protettivi in ​​vitro dell'E4, tuttavia, richiedono ancora ulteriori test sperimentali in vivo poiché la biodisponibilità cerebrale dell'E4 non è ancora nota. L'efficacia neuroprotettiva di E4 deve essere ulteriormente esplorata in modelli animali con PD [87].

Inoltre, l'iniezione intraperitoneale in vivo di curcumina ha promosso l'espressione della proteina LC3-II e ha inibito l'espressione di P62 a favore dell'autofagia. La curcumina ha inibito l'espressione della a-sinucleina e l'apoptosi dei neuroni della dopamina nel modello murino PD indotto da MPTP (curcumina 80 mg/kg per 14 giorni) e ha migliorato il disturbo del movimento nel topo 33]. È stato dimostrato che l'anestesia con sevoflurano induce un deterioramento cognitivo attivando l'autofagia nell'ippocampo di topi giovani [88]. È interessante notare che la curcumina è stata in grado di modulare l'autofagia a 300 mg/kg per sei giorni e inibire la compromissione della memoria nei topi indotta dal sevoflurano [89]. Sono stati studiati gli effetti protettivi della curcumina somministrata per via orale in 6-idrossidopamina (6-OHDA), un modello animale indotto di MP.cistanche tubulosa benefici ed effetti collateraliGli effetti neuroprotettivi della curcumina a (200 mg/kg) 2 settimane prima e dopo l'intervento chirurgico sono stati valutati mediante analisi morfologiche e comportamentali. La funzione motoria è stata valutata tre settimane dopo l'intervento chirurgico. La curcumina ha migliorato significativamente il comportamento motorio anomalo ed è stato dimostrato che protegge dai neuroni dopaminergici ridotti nella substantia nigra e nel nucleo caudato-putameno, come dimostrato dall'immunoreattività della tirosina idrossilasi (TH).

La somministrazione intraperitoneale dell'7-antagonista selettivo di nAChR metil-aconitina ha invertito questi effetti neuroprotettivi. Ciò ha confermato l'implicazione di 7-nAChR negli effetti mediati dalla curcumina. In questo studio, è stato dimostrato che la curcumina ha un effetto neuroprotettivo nel modello di ratto 6-idrossidopamina(6-OHDA) di PD attraverso un meccanismo mediato da 7-nAChR [90]. Zhang et al. hanno dimostrato che l'espressione di G2385R-LRRK2 induce neurodegenerazione nel neuroblastoma umano SH-SY5Y e nei neuroni primari del topo. Questa neurotossicità mediata dallo stress ossidativo provoca l'attivazione della via apoptotica. La curcumina, che mostra attività antiossidante, ha protetto in modo significativo contro la neurodegenerazione combinata indotta da G2385R-LRRK2- attenuando i livelli di ROS mitocondriali, l'attivazione della caspasi-3/7 e la scissione di PARP e riducendo il fattore di stress ambientale cellulare H , O,(Figura 2). Questi risultati forniscono nuove informazioni sui meccanismi della neurodegenerazione correlata a G2385R-LRRK2-e un potenziale effetto terapeutico della curcumina nei pazienti con PD portatori di G2385R [91].

Oltre ai meccanismi neuroprotettivi della curcumina sopra discussi contro il PD, un nuovo crescente interesse per l'asse intestino-cervello nel PD potrebbe spiegare le proprietà neuroprotettive della curcumina nonostante la sua limitata biodisponibilità. In realtà, la curcumina può agire indirettamente sul SNC attraverso l'asse microbiota-intestino. Il complesso sistema bidirezionale che svolge un ruolo essenziale nella salute del cervello non è ancora completamente compreso.

Studi recenti hanno dimostrato che la curcumina ripristina la disbiosi del microbioma intestinale. La disbiosi è definita come una condizione di comunità microbica stabile che contribuisce funzionalmente all'eziologia, alla diagnosi o al trattamento della malattia [92]. Tuttavia, le modificazioni della curcumina da parte dei batteri non formano metaboliti più attivi della curcumina [93]. Questa interazione reciproca potrebbe mantenere funzioni fisiologiche equilibrate e svolgere un ruolo chiave nella neuroprotezione e nella prevenzione dello sviluppo e della progressione del PD. Nonostante l'aumento dell'interesse della ricerca per i sintomi non motori associati al PD come depressione, deficit olfattivo, costipazione, sonno e disturbi del comportamento, gli effetti della curcumina sul PD necessitano di ulteriori indagini.

Nel loro insieme, la curcumina ha mostrato effetti promettenti nel trattamento del PD (Tabella S1) (vedi Figura 1). Tuttavia, l'esplorazione di più formulazioni di curcumina in modelli in vivo e in studi clinici fornirebbe ulteriori progressi nell'uso della curcumina come terapia preventiva per bloccare o rallentare l'insorgenza della malattia di Parkinson.

4. La curcumina come candidato terapeutico nella SM

La SM è una malattia demielinizzante cronica, neuroinfiammatoria e autoimmune del SNC nei giovani adulti che colpisce milioni di persone [94]. La SM è associata a diversi processi fisiopatologici tra cui infiammazione cronica, sistema immunitario alterato, violazione del BBB come episodi recidivanti-remittente (RR), infiltrazione di un gran numero di leucociti, stress ossidativo, demielinizzazione che di conseguenza porta a danno assonale e neuronale, rimielinizzazione e attivazione dei sistemi di riparazione [95-98]. Sebbene la causa alla base della SM sia ancora sconosciuta, gli scienziati ritengono che la SM sia una malattia multifattoriale che coinvolge una combinazione di fattori genetici, ambientali e autoimmunologici che contribuiscono al rischio di sviluppare la SM [99]. La fase iniziale dell'infiammazione è caratterizzata dal contributo delle cellule IL-22, IL{5}} e T che portano all'attivazione di una cascata infiammatoria e di altre caratteristiche fisiopatologiche della SM, che sono la causa della demielinizzazione e danno assonale [100].

Ad oggi, per la SM è disponibile solo un trattamento sintomatico, che si concentra sul trattamento delle ricadute e sulla remissione degli episodi di malattia. L'attuale trattamento della SM è noto come terapia modificante la malattia (DMT) in cui sono stati sviluppati vari composti. La maggior parte di queste terapie sono composti immunomodulatori, approvati per il trattamento di diversi tipi di SM e mirano a diverse vie fisiopatologiche [101,102]. Vengono utilizzate altre strategie di trattamento che coinvolgono la terapia con cellule staminali utilizzate come il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e le terapie monoclonali di deplezione delle cellule B [102]. Le ricadute sono la caratteristica clinica dominante della SMRR, ma si verificano anche nella fase iniziale della SM secondaria progressiva [103]. La scelta di una strategia di trattamento per la SM recidivante e remittente, presente nel 85-90 percento dei pazienti con SM, rimane controversa [104]Ciò è dovuto alla variabilità dei sintomi associati alla SM per ciascun individuo. Nonostante le numerose terapie disponibili, sono state sollevate nuove sfide per quanto riguarda l'identificazione della strategia terapeutica appropriata per ogni singolo caso. Inoltre, il profilo di sicurezza ed efficacia di questi composti, così come la comprensione dei possibili effetti collaterali, rimangono impegnativi. Gli effetti collaterali, i fallimenti terapeutici, i rapporti sulla tossicità e l'alto costo degli attuali farmaci chimici sono fattori che favoriscono la considerazione delle piante medicinali, inclusa la curcumina, a fini terapeutici. Sono state recentemente identificate diverse proprietà della curcumina, alcune delle quali possono essere efficaci nel trattamento della SM, in particolare le sue proprietà antinfiammatorie inibendo la secrezione di citochine proinfiammatorie (Figura 1)[103]. Qui, esamineremo le varie proprietà e i principali effetti della curcumina per il trattamento della SM (Tabella S1). Dato il ruolo indispensabile degli astrociti nel miglioramento e nel recupero dalla SM, la linea cellulare di astrociti umani (U373-MG) è stata utilizzata come modello cellulare della SM in uno studio precedente [105]. Nelle cellule pretrattate con LPS, la curcumina ha ridotto il rilascio dell'attività di IL6 e MMP9, sebbene non abbia influenzato né il fattore di crescita insulino-simile (IGF)-1 né i livelli di mRNA della neurotrofina-3. Ciò supporta l'effetto antinfiammatorio della curcumina sugli astrociti nel SNC[106]. L'encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) prodotta mediante iniezione di mielina nei topi è stata utilizzata come modello sperimentale per studiare la SM. Cresce anche l'interesse per la curcumina come potenziale candidato terapeutico per la SM. È interessante notare che recenti scoperte sugli effetti della curcumina sui modelli di ratto Lewis di EAE hanno dimostrato che nanoCUR (PNC) polimerizzato somministrato a un dosaggio di 12,5 mg/kg ha avuto un effetto terapeutico efficiente con effetti significativi sui punteggi EAE e ha mostrato meccanismi di riparazione della mielina. In effetti, il PNC ha aumentato la mielinizzazione attraverso un meccanismo di riparazione potenziato che induce fattori neurotrofici potenziati. Inoltre, ha invertito la neuroinfiammazione indotta da EAE inibendo l'espressione genica pro-infiammatoria NF-kB, IL-1, IL-17, TNF-, MCP-1 e aumentando l'azione antinfiammatoria espressione genica IL-4, IL-10, FOXP3 e TGF-. Inoltre, il PNC ha modulato l'espressione dei marcatori di stress ossidativo. Più interessante, il pretrattamento con PNC ha aumentato i marcatori delle cellule progenitrici e ritardato lo sviluppo di EAE [27,107,108]. Data l'importanza degli oligodendrociti e dei loro progenitori immaturi, che sono importanti bersagli per strategie terapeutiche per il trattamento delle malattie demielinizzanti, sono stati studiati gli effetti della curcumina sugli oligodendrociti. L'indagine sugli effetti della curcumina sulla differenziazione del progenitore degli oligodendrociti (OP), in particolare nelle malattie infiammatorie, ha dimostrato che la curcumina migliora la differenziazione delle OP attraverso l'aumentata espressione dei marcatori associati a diversi stadi di sviluppo. La curcumina è stata in grado di attivare PPAR-y negli OP mostrando una traslocazione nucleare curcumina-dipendente di PPAR-【109】. La capacità della curcumina di promuovere la differenziazione degli OP in OL (oligodendrociti immaturi) ha coinvolto diversi meccanismi, tra cui l'attivazione di PPAR-y ed ERK1/2 e la prevenzione degli effetti deleteri indotti da TNF- -. Un recente studio ha confermato l'efficacia della nanoformulazione della curcumina sulle caratteristiche infiammatorie nei pazienti con SM. In effetti, la curcumina ha ridotto significativamente l'espressione dei miRNA inclusi miR-145, miR-132 e miR-16, nonché mediatori dell'infiammazione come STAT-1, NF-kB, AP-1, IL-1, IL-6, IFN-y, CCL2, CCL5, TNF-. D'altra parte, nanoCUR ha indotto un aumento significativo dei livelli di espressione di Sox2, Sirtuin -1, Foxp3 e PDCD1. Inoltre, i livelli di secrezione di IFN-, CCL2 e CCL5 sono stati drasticamente ridotti nel gruppo di pazienti trattati con curcumina rispetto al gruppo placebo [110]. Le cellule T helper 1 (Th1) e T helper 17 (Th17) sono coinvolte nella patogenesi della SM e si ritiene che siano bersagli terapeutici [111] (vedi Figura 2). Ricerche recenti su modelli EAE e pazienti con SM hanno evidenziato un ruolo fondamentale per le cellule Th17 nella mediazione della neuroinfiammazione autoimmune. Si ritiene che Th17, il lignaggio pro-infiammatorio delle cellule Th effettrici sia il più importante produttore di citochine di IL17 [112]. Quindi, queste cellule sono coinvolte nella demielinizzazione e nella degenerazione assonale/neuronale. È interessante notare che, rispetto al gruppo placebo, la proporzione di cellule Th17 e il livello di espressione di RORyt e IL-17 erano significativamente diminuiti nei pazienti con SM che hanno ricevuto iniezioni settimanali di interferone -1a(Actovex) e integrati con NanoCUR per 6 mesi [113]. Prevalentemente, i punteggi EDSS nel gruppo di pazienti con SM che sono stati integrati con nanoCUR hanno mostrato una qualità migliore rispetto al gruppo placebo. Nel complesso, nanoCUR può inibire la progressione della malattia nei pazienti con SM. In conclusione, nanoCUR potrebbe essere potenzialmente considerato un agente neuroprotettivo contro la progressione della SM, mirando principalmente alle proprietà infiammatorie della SM. Altri studi che utilizzano modelli EAE hanno suggerito il ruolo centrale di CD4 più le cellule T(Treg) regolatorie nella patogenesi e nell'esacerbazione della SM [114-117]. È importante sottolineare che la frequenza e la funzione soppressiva delle cellule Treg è compromessa nei pazienti con SM[118,119]. Un altro studio recente di Dolati et al. ha descritto gli effetti di nanoCUR sulla funzione e sulla frequenza delle Treg nei pazienti con SM. Un gruppo di loro ha ricevuto gli effetti della capsula nanoCUR per almeno sei mesi, un altro gruppo ha ricevuto un placebo come gruppo di controllo. Nei pazienti con SM è stata osservata una maggiore frequenza di Treg circolanti con una maggiore espressione di FoxP3. Nel complesso, la nanoformulazione della curcumina è stata in grado di abbassare il punteggio EDSS nei pazienti con SM rispetto al basale, suggerendo il recupero da eventi di ricaduta piuttosto che un reale miglioramento. Sulla base dei risultati di cui sopra, si trova che nanoCUR è considerato un agente immunomodulatore regolando la funzione della funzione del sistema immunitario e prevenendo l'autoreattività modulando la proporzione e la funzione delle cellule Treg nei pazienti con SM [120]. Queste osservazioni mostrano che nanoCUR è in grado di ripristinare la frequenza e la funzione delle cellule Treg nei pazienti con SM, evidenziando i meccanismi terapeutici emergenti della curcumina nel trattamento della SM come strategia per promuovere la rimielinizzazione.

5. Gli effetti terapeutici della curcumina nel glioblastoma multiforme

Il glioblastoma (GBM) è il glioma diffuso più aggressivo della stirpe astrocitica ed è classificato come glioma di grado IV secondo la classificazione dell'OMS [121]. Il GBM è il tumore cerebrale primitivo maligno più comune e rappresenta il 54% di tutti i gliomi e il 16% di tutti i tumori cerebrali primari [122]. Il GBM rimane un tumore incurabile con un tasso di sopravvivenza di 14-15mesi dopo la diagnosi [123,124]. Nonostante i progressi nella resezione chirurgica, la prognosi per i pazienti con GBM rimane scarsa e infausta [125]. L'approccio standard per il trattamento del GBM è la resezione chirurgica massima seguita da radioterapia e chemioterapia postoperatorie giornaliere. La temozolomide, un agente alchilante orale che può attraversare il BBB, è il trattamento di prima linea più comune per GBM dopo l'intervento chirurgico. È usato in combinazione con la radioterapia [126].

Data la natura invasiva del potenziale metastatico del GBM, la resezione completa del tumore è difficile. Molti fattori possono influenzare l'efficacia di queste terapie combinate, tra cui la scarsa efficienza mirata al cervello e la resistenza multifarmaco (MDR), che fa sì che le cellule GBM mostrino una risposta monoterapica significativamente scarsa anche quando recidiva dalla cavità marginale resecata 127. In effetti, l'efficacia del farmaco chemioterapico temozolomide (TMZ) è spesso limitato dalla resistenza ai farmaci e dagli effetti sempre più avversi [128,129]. Pertanto, il trattamento con GBM rimane impegnativo quando vi è un'urgente necessità di migliorare i risultati della chemioterapia e di identificare nuovi potenziali bersagli per il trattamento con GBM.

Studi recenti hanno dimostrato che la curcumina non solo svolge effetti antitumorali nel cancro del polmone, del retto e della mammella, principalmente per le sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie, ma anche perché aumenta l'efficacia delle radiazioni e della chemioterapia, portando ad un miglioramento della sopravvivenza così come l'espressione delle proteine ​​antimetastatiche[130], e riducendo, allo stesso tempo, i loro effetti collaterali[131-134]. È interessante notare che la curcumina aumenta e attiva l'attività apoptotica contro le cellule tumorali che coinvolgono le vie intrinseca ed estrinseca come precedentemente descritto [10,135]. Pertanto, una combinazione di curcumina con chemioterapia o radioterapia potrebbe innescare la sensibilità delle cellule tumorali alla chemioterapia o alla radioterapia e migliorare l'efficacia dei farmaci chemioterapici. In effetti, l'espressione di caspasi-3 e Bax è stata aumentata, ma l'espressione di Bcl-2 e HIF1in cellule U251 è stata ridotta dopo il trattamento con 20 e 30 μM di curcumina. Sia l'espressione HIF-1 che quella ENO1 nelle cellule U251 sono diminuite. In condizioni ipossiche, HIF-1 può agire come il principale fattore di trascrizione attivando gli enzimi glicolitici codificati, incluso ENO1.

È ben documentato che l'aumento della glicolisi è considerata una delle proprietà metaboliche del GBM [136]. L'enolasi è un importante enzima glicolitico e ENO1 è la sua isoforma principale, espressa in GBM. Nello stesso studio, ENO1 è stato ridotto con conseguente soppressione della crescita, migrazione e progressione invasiva delle cellule di glioma. In conclusione, ENO1 potrebbe essere un potenziale gene bersaglio per la curcumina ei suoi meccanismi antitumorali potrebbero essere correlati alle vie glicolitiche e apoptotiche [137]. Questi risultati sono stati corroborati da recenti dati di ricerca che mostrano che sia la nanomicella-curcumina che la curcumina in combinazione con Erlotinib riducono la vitalità, la migrazione e l'invasione delle cellule di glioblastoma umano U87 in vitro. Sia l'invasione che la migrazione svolgono un ruolo importante nelle metastasi del cancro. È interessante notare che l'espressione di fattori associati all'angiogenesi, inclusi VEGF, HIF-1, bFGF e Cox-2, è stata notevolmente ridotta nelle cellule di glioblastoma umano U87. D'altra parte, la curcumina da sola o in combinazione con Erlotinib ha aumentato l'espressione delle proteine ​​associate all'autofagia (LC3-I, LC3-I e Beclin1) e ha modulato l'espressione dei fattori pro-apoptotici Bax, Caspase 8 e Bcl-2 con il pro-infiammatorio NF-kB (vedi Figura 2) [138].

Inoltre, l'espressione dei geni correlati alle vie Wnt come ciclina D1, ZEB1, -catenina e Twist è apparsa significativamente sottoregolata dalla curcumina [139]. A livello molecolare, è stato dimostrato che la curcumina sopprime la proliferazione della proliferazione cellulare GBM attraverso la via di segnalazione AKT/mTOR e aumenta l'espressione di PTEN. Gli esperimenti in vitro di questo studio hanno costantemente confermato che la curcumina inibisce la migrazione e l'invasione delle cellule U251 derivate da un glioblastoma multiforme umano maligno e stimola l'apoptosi [140].

Sono stati proposti vari approcci per ottenere una migliore penetrazione del BBB e un efficace rilascio di farmaci intracefalici e per fornire agenti terapeutici efficaci e mirati per GBM. In questi approcci, la curcumina è stata incapsulata in dendrimeri di poliammidoamina modificata in superficie (PAMAM) della quarta generazione. In particolare, l'uso in vitro della curcumina incapsulata a dosi terapeutiche ha ridotto significativamente la vitalità di varie cellule di glioblastoma di tre specie diverse (U98, F98 e GL261)[141]. È noto che le cellule tumorali richiedono un elevato stato ossidativo per mantenere la loro crescita e proliferazione. Come descritto sopra, la curcumina è un composto nutraceutico noto per le sue attività antinfiammatorie e antiossidanti e quindi potrebbe essere un nuovo potenziale candidato alternativo per il trattamento del devastante GBM. Tuttavia, la valutazione del potenziale della curcumina per GBM è collegata ad altri trattamenti esistenti ma richiede un futuro studio in vivo con modelli di roditori di glioblastoma. Per migliorare la penetrazione della BBB e ottenere un'efficiente somministrazione di farmaci al glioblastoma di topo, è stata utilizzata una nanomicella di sensibilità alla riduzione della sensibilità alla riduzione assistita da curcumina e doxorubicina (DOX/RVG-CSC) del virus della rabbia glicoproteina polipeptidica (RVG). Un'appropriata somministrazione di curcumina stimola la ripolarizzazione complessiva della microglia, che a sua volta stimola la trasformazione delle cellule GBM da uno stato immunosoppressivo M2 a un fenotipo suscettibile M1[142]. A causa della sua compatibilità microambientale unica e dell'affinità per i gliomi intracerebrali, il condroitin solfato (CHS) è stato utilizzato come segmento idrofilo [143] e coniugato alla curcumina tramite legami disolfuro. Ciò ha portato a micelle polimeriche core-shell spontaneamente autoassemblate in acqua. Il DOX/RVG-CSC mediato da RVG penetra nel BBB, raggiunge le regioni bersaglio della cellula tumorale e quindi, dopo la stimolazione mediante un'elevata concentrazione di glutatione nel GBM, rilascia il farmaco attivo [144]. Inoltre, recenti scoperte mostrano che la curcumina può svolgere un ruolo essenziale nell'eliminazione delle cellule GMB residue stimolando il sistema immunitario [145,146].

Questo ruolo emergente della curcumina nel contesto del GBM è stato esplorato attraverso una serie di studi meccanicistici eseguiti su modelli murini di GBM. Più recentemente, Baidoo et al. hanno studiato l'uso del sistema immunitario innato in un approccio terapeutico all'eliminazione delle cellule tumorali. Hanno scoperto che i tumori portano macrofagi e microglia nelle loro nicchie, ma principalmente nello stato di M2 che promuove il tumore sotto il controllo delle citochine rilasciate dal tumore. La scoperta più notevole che emerge dai loro risultati è che la curcumina ha indotto la ripolarizzazione dei macrofagi associati al tumore (TAM) nel fenotipo tumoricida M1 che produce ossido nitrico (NO). Questo interruttore M2→M1 ha comportato la soppressione di STAT-3 mediata dalla curcumina e l'induzione e l'attivazione di STAT-1. Questo recluta le cellule natural killer attivate (NK) e la T citotossica (Tc) nel tumore e di conseguenza elimina sia le cellule tumorali che le cellule staminali tumorali. Pertanto, questo approccio può fornire una strategia generale per combattere il GBM, ma sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio le implicazioni di vari fattori correlati ai percorsi antitumorali della curcumina [147-150]. Inoltre, questo ha aperto la prospettiva di una sperimentazione clinica di Fase I/II nei pazienti con GBM per studiare l'efficacia della loro terapia a base di curcumina per indurre la ripolarizzazione dei TAM.

In sintesi, la curcumina è in grado di modulare i percorsi associati al GBM. Ad esempio, la curcumina sopprime la crescita del tumore bloccando le vie di promozione del tumore NF-kB, PI3k/Akt/bersaglio dei mammiferi della rapamicina (PI3K/Akt/mTOR), Janus chinasi/trasduttori di segnale e attivatori di trascrizione (JAK/STAT3) e mitogeno vie della protein chinasi attivate, mentre i principali geni di soppressione del tumore (cioè p53 e p21 e caspasi) erano sovraregolati [151].

Coerentemente con tutti i risultati in vitro della curcumina, sono stati riportati altri effetti benefici in vivo della curcumina sul GBM (Tabella S1), inclusa l'inibizione della migrazione cellulare dipendente dalle metalloproteinasi della matrice (MMP) e della proliferazione cellulare invasiva, che successivamente ha portato a un volume del tumore ridotto e, allo stesso tempo, un tempo di sopravvivenza più lungo[137].

Tutti gli effetti discussi della curcumina indicano che le funzioni/attività delle cellule di glioblastoma sono modulate e la loro progressione è ritardata (Figura 1). Tuttavia, il profilo del genoma dei tumori del glioblastoma e l'identificazione di target specifici della curcumina per il trattamento del GBM rimangono importanti per comprendere i suoi meccanismi farmacologici e, cosa ancora più importante, possono fornire una base teorica per l'uso razionale della curcumina nella pratica clinica. Ulteriori ricerche dovrebbero essere prese in considerazione per una relazione finale conclusiva sugli effetti terapeutici della curcumina nella pratica clinica da sola o in combinazione con medicinali. I possibili effetti indiretti sulla salute del cervello e sulla prevenzione del glioblastoma attraverso l'asse intestino-cervello richiedono ulteriori indagini.

6. Curcumina ed epilessia

Le malattie del SNC sono attualmente un grave problema sociale e individuale. In particolare, le ultime evidenze epidemiologiche suggeriscono che l'epilessia costituisce un gruppo di malattie sempre più diffuso in tutto il mondo. Per questo, negli anni, sono stati sviluppati sempre più farmaci e terapie per contrastare la sintomatologia e la frequenza delle crisi epilettiche; tuttavia, molti di questi farmaci si sono dimostrati efficaci, ma sono anche responsabili di gravi e frequenti effetti collaterali. In effetti, molte piante medicinali sono state studiate di recente e la curcumina è una di queste. La curcumina sembra svolgere un ruolo nella regolazione dei livelli di monoamine cerebrali e ciò suggerirebbe possibili effetti protettivi sul controllo delle crisi e sul deterioramento cognitivo (in particolare per quanto riguarda i disturbi della memoria). La curcumina ha dimostrato di avere un effetto antiossidante 10 volte maggiore della vitamina E e rappresenta una valida alternativa alla stessa vitamina E [152].

La curcumina è infatti in grado di inibire la trascrizione mediata da NF-kB, le citochine infiammatorie, l'iNOS inducibile e il Cox-2 con conseguente proprietà antiossidante e antinfiammatoria[153]. Queste proprietà suggeriscono il suo ruolo nella neuroprotezione e neuromodulazione nei processi di epilettogenesi descritti (Tabella S1) (Figura 1).

L'azione antiepilettica della curcumina potrebbe essere ottenuta anche attraverso la sovraregolazione di geni antinfiammatori come il gene della subunità beta del recettore dell'interleuchina-10 e il ligando delle chemochine16(CXCL16), CXCL17 e NCSTN[154]. Recenti studi preclinici hanno dimostrato che la curcumina può svolgere un ruolo utile nell'epilessia e nei suoi disturbi associati senza effetti collaterali o effetti avversi [155,156]. Alcuni studi sperimentali basati sul modello dell'epilessia indotta hanno riportato l'efficacia della curcumina nel ritardare o inibire completamente l'insorgenza delle convulsioni [157].

È stato anche suggerito che la curcumina svolga un ruolo nel determinare la downregulation di alcune proteine ​​del canale (CACNA1A e GABRD), con conseguente successiva inibizione delle convulsioni indotte da FeClg (Figura 2). La somministrazione di curcumina riproduce modelli umani di epilessia post-traumatica [158]. La curcumina micronizzata ha mostrato un'efficacia paragonabile a quella del farmaco antiepilettico valproato nell'inibire le crisi tonico-cloniche in modelli di epilessia indotti da PTZ sia nelle larve che nel pesce zebra adulto [159]. In un altro studio, la valutazione dell'effetto antinfiammatorio e anticonvulsivante della curcumina a seguito di alte dosi di FeCl; somministrato con la dieta e misurato in parti per milione (1500 ppm) ha mostrato un'efficacia superiore nell'inibire le convulsioni generalizzate rispetto a basse dosi (500 ppm)[160].

In un modello di test di elettroshock a tensione crescente nei topi, la curcumina alla dose di 100 mg/kg per via orale ha aumentato la soglia convulsiva sia nell'epilessia acuta che in quella cronica (per 21 giorni) [161]. Questo effetto è paragonabile alla somministrazione di fenitoina (25 mg/kg PO)[161]. In questo studio è stata riscontrata una riduzione della mortalità anche con la somministrazione cronica di curcumina, spiegando l'effetto anticonvulsivante di questa sostanza. Ulteriori studi preclinici hanno confermato il suo effetto anticonvulsivante e antinfiammatorio. Inoltre, è stato scoperto che la curcumina svolge un ruolo protettivo nell'invertire vari cambiamenti dello stress ossidativo associati alla stimolazione della pilocarpina [162]. Questi dati sono stati confermati anche da un altro studio che ha valutato dosi di curcumina comprese tra 10 e 300 mg/kg che si sono rivelate utili nel ridurre le convulsioni indotte dalla pilocarpina [163]

La curcumina ha mostrato i suoi effetti anche nello stato epilettico. Infatti, lo studio di Gupta et al.[164], prevedeva la somministrazione di curcumina in un intervallo di dosi di 50-200mg/kg circa 30 minuti prima della stimolazione con acido kainico. Gli autori di questo studio hanno osservato l'effetto protettivo della curcumina nell'aumentare la latenza dell'inizio delle convulsioni quando somministrata a dosi comprese tra 100 e 200 mg/kg. Lo stesso gruppo ha mostrato una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza delle convulsioni [164]. Dosi più basse non hanno mostrato efficacia clinica. L'analisi del cervello degli animali ha poi mostrato come le convulsioni di lunga durata abbiano aumentato i livelli di MDA e abbassato i livelli di glutatione. Questo effetto può essere annullato solo con dosi di 100 e 200 mg/kg di curcumina. Dosi più basse non erano clinicamente utili [164].

La curcumina ha anche dimostrato di essere efficace nel ridurre il declino cognitivo e lo stress ossidativo causati dall'uso cronico di farmaci antiepilettici come il fenobarbital e la carbamazepina che sono ampiamente utilizzati nella pratica clinica [165].

Inoltre, l'efficacia della curcumina nei disturbi associati all'epilessia è stata confermata anche da studi con ratti Wistar maschi nel metodo indotto da PTZ. In questo studio, la somministrazione di 300 mg/kg di curcumina ha comportato sia il miglioramento dell'insorgenza di crisi epilettiche indotte da PTZ sia una riduzione dello stress ossidativo, sia una diminuzione del declino cognitivo [165].

Come è noto, la somministrazione cronica di alcuni farmaci antiepilettici come la carbamazepina e il fenobarbital può causare un declino cognitivo che si riteneva fosse causato dallo stress ossidativo. La curcumina, se somministrata insieme a questi farmaci antiepilettici, ha dimostrato di invertire questo declino cognitivo così come i parametri dello stress ossidativo [165]

Altri studi, che hanno esaminato l'efficacia della curcumina nei disturbi neurologici e psichiatrici, incluso il declino cognitivo, hanno mostrato che non è stata osservata alcuna progressione del declino cognitivo nei topi che hanno ingerito la curcumina rispetto al declino cognitivo nei topi che hanno ingerito la fenitoina [166]. L'iniezione di piperina insieme alla curcumina potrebbe migliorarne la biodisponibilità e rendere ancora più efficace la sua azione antiepilettica [167].

Questi studi sono molto incoraggianti e rappresentano la base per la ricerca futura nonostante vi siano dei limiti sia per quanto riguarda la difficile riproducibilità delle reti epilettogeniche umane a partire da modelli sperimentali, sia per la difficoltà di convertire le dosi somministrate nei modelli sperimentali in dosi per l'uomo.

7. Conclusioni

Il composto naturale Curcumina ha proprietà antiossidanti e antinfiammatorie e ha effetti protettivi agendo su varie vie cellulari. In questa recensione, abbiamo focalizzato la nostra attenzione sugli effetti terapeutici della curcumina nei disturbi neurodegenerativi come AD, PD, SM, glioblastoma ed epilessia modulando vari percorsi molecolari nelle cellule cerebrali (vedi Tabella S1 e Figura 2). Vescicole extracellulari o nanovescicole possono migliorare la solubilità e la biodisponibilità della curcumina nel cervello, ma fino ad ora l'applicazione di queste nuove modalità di somministrazione della curcumina non è stata completamente studiata nelle malattie neurodegenerative. Pertanto, ulteriori ricerche che utilizzano queste biomolecole terapeutiche possono portare a dare un risultato positivo per la neuroprotezione. Questi nuovi studi possono essere focalizzati su (1) migliorare i sistemi di somministrazione dei farmaci per migliorare la biodisponibilità e la permeabilità al BBB della curcumina; (2) ulteriori studi clinici per stabilire la dose più efficace di queste biomolecole che trasportano la curcumina per il trattamento dei disturbi neurodegenerativi;(3 ) studiando le vie di segnalazione che le biomolecole terapeutiche utilizzano per indurre la neuroprotezione. I risultati descritti in questa recensione sono incoraggianti, ma sono necessarie ulteriori ricerche per ottimizzare l'uso della curcumina nella prevenzione e nel trattamento delle malattie neurodegenerative.

Questo articolo è estratto da Molecules 2022, 27, 236. https://doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules