Via autofagia-lisosomiale come potenziale bersaglio terapeutico nella malattia di Parkinson

Si prega di contattareoscar.xiao@wecistanche.comper maggiori informazioni

Astratto:I sistemi di controllo della qualità cellulare hanno guadagnato molta attenzione negli ultimi decenni. Tra questi, l'autofagia è un meccanismo naturale di autoconservazione che elimina continuamente i componenti cellulari tossici e agisce come un processo anti-invecchiamento. È vitale per la sopravvivenza cellulare e per preservare l'omeostasi. Sono stati segnalati diversi percorsi autofagici canonici o non canonici dipendenti dal tipo di cellula che mostrano vari gradi di selettività per quanto riguarda i substrati presi di mira. Qui, forniamo una revisione aggiornata del macchinario dell'autofagia e discutiamo il ruolo di varie forme di autofagia nelle malattie neurodegenerative, con particolare attenzione al morbo di Parkinson. Descriviamo recenti scoperte che hanno portato alla proposta di strategie terapeutiche mirate all'autofagia per alterare il decorso della progressione del morbo di Parkinson.

Parole chiave:autofagia; lisosomi; malattia neurodegenerativa; Morbo di Parkinson; autoimmunità

Per favore clicca qui per saperne di più

1. Introduzione

Sebbene alcuni elementi della malattia di Parkinson (PD) siano stati descritti molto tempo fa, la prima chiara descrizione medica di questa malattia fu pubblicata nel 1817 da James Parkinson [1]. Da allora, sono stati compiuti notevoli sforzi per comprendere la patogenesi alla base e gli elementi patologici di questa complessa malattia, in termini di cambiamenti neuropatologici e anatomopatologici [2-5]. La MP è una malattia multifattoriale con fattori causali eterogenei, inclusi componenti genetici, ambientali, molecolari e cellulari. La MP è caratterizzata da un ampio spettro di segni e sintomi motori e non motori. Includono tremore a riposo, bradicinesia, instabilità posturale/andatura instabile e rigidità, insieme a disturbi psichiatrici, disturbi del sonno, disturbi disautonomici, dolore, anosmia e disturbi cognitivi. I segni motori derivano principalmente dalla perdita dei neuroni dopaminergici (DA) nella substantia nigra pars compacta (SNpc) e dalle inclusioni intracellulari di -sinucleina (c-syn) aggregata e mal ripiegata, incapsulata o meno nei corpi di Lewy (LB) e nei neuriti di Lewy ( LN) nei neuroni[3,6](Figura 1; vedere l'appendice per la definizione).

I sintomi del PD si sviluppano gradualmente con l'età.cos'è una cistanchePossono iniziare con un leggero tremore in una mano e una sensazione di rigidità nel corpo; la bradicinesia è frequente. Studi recenti confermano che oltre il 3 per cento della popolazione generale a partire dai 65 anni di età è affetto da PD. Nel 5 percento del -10 percento dei casi, tuttavia, i sintomi del PD compaiono prima; questo è indicato come PD a esordio giovanile (YOPD). Gli uomini hanno il 50% in più di probabilità di sviluppare la malattia di Parkinson rispetto alle donne, ma il rischio per le donne sembra aumentare con l'età.

Figura 1. Reperti neuropatologici nella malattia di Parkinson. (A, B) Mesencefalo post mortem e ponte da un paziente di controllo (A) e da un paziente con PD (B): SN è apparso più pallido in B a causa della denervazione dopaminergica. (C), SN, colorazione H&E (× 250). (D): colorazione H&E (× 250) di LB in un neurone corticale. La freccia nera mostra un LB. Abbreviazioni non descritte nel testo: H&E, ematossilina ed eosina.

La causa principale del PD rimane in gran parte sconosciuta.bioflavonoidiAlcuni casi di PD sono stati collegati a mutazioni genetiche, ma è difficile stabilire chiare cause ereditarie di questa malattia. Infatti, solo il 15% dei pazienti con PD ha una storia familiare della malattia. Alcuni geni sono stati associati a forme distinte, tipiche o più rare della malattia, che includono forme ad esordio giovanile o adulto, precoce o tardiva, autosomiche recessive, dominanti o legate all'X [4,7-9]. Sono stati anche identificati fattori di rischio causali associati a particolari gruppi etnici. I geni più frequentemente legati al PD includono GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI-1,DNAIC6, FBXO7,HTRA2,MAPT, PINK1,PLA2G6,VPS35 e VPS13C[4,{{19} }]. La maggior parte di questi geni codifica per proteine ​​che sono collegate direttamente o indirettamente ai meccanismi di controllo della qualità che sono vitali nel mantenimento dell'omeostasi cellulare, delle vie di trasporto vescicolare, dei processi autofagici e del sistema endo-lisosomiale. Altre alterazioni genetiche sono state anche associate al PD, inclusi cambiamenti epigenetici, come la metilazione del DNA, il rimodellamento della cromatina, le modificazioni dell'istone, i microRNA e gli RNA lunghi non codificanti [4,14].

2. Patogenesi e Patologia

Studi clinicopatologici rivelano la lenta progressione del PD dalla regione ventrolaterale del SNpc, con successiva diffusione ad altre regioni cerebrali [15]. I sintomi clinici del PD diventano rilevabili quando la degenerazione dei neuroni DA progredisce all'interno del SNpc. Le LB sono osservate nei siti di danno neuronale (Figura 1). Nella normale fisiologia, il -syn depositato in queste strutture svolge funzioni centrali nell'endocitosi; traffico di vescicole; sintesi, immagazzinamento e rilascio di dopamina; Ca2 più omeostasi; dinamica dei microtubuli; e altri processi [16]. Pertanto, l'attività neuronale dipende completamente da -syn e anche dall'omeostasi mitocondriale. Sebbene -syn sia prevalentemente presente nei LB eosinofili citosolici, è stato rilevato anche nei mitocondri, nei lisosomi e in altri organelli nei cervelli PD post mortem. La presenza di LB nel sistema nervoso periferico, enterico e centrale (SNC) è stata implicata nei sintomi motori e non motori del PD [17,18].comprare cistancheMutazioni puntiformi nella sequenza -syn o altri insulti patologici portano alla formazione di oligomeri, che possono quindi raggrupparsi come aggregati più grandi. Questi aggregati possono alterare numerosi percorsi cellulari e molecolari nei neuroni, in particolare coinvolgendo l'autofagia e i processi proteasomiali, come la funzione mitocondriale, il traffico di vescicole, gli organelli e la degradazione delle proteine, che portano tutti alla neurodegenerazione. Successivamente, a seguito della neurodegenerazione, gli aggregati o-syn si depositano nel SN, dove attivano la microglia [19]. Questa attivazione incontrollabile può generare segnali pro-infiammatori [20] che possono portare a un'ulteriore neurodegenerazione quando viene raggiunta una soglia critica.

Cistanche può antietà

2.1. Manifestazioni neuropsichiatriche del PD

Non esiste un test specifico per diagnosticare il PD. Di conseguenza, la diagnosi si basa sull'anamnesi, su una rassegna di segni e sintomi e su un esame neurologico e fisico (Riquadro 1). I segni motori del PD di solito iniziano intorno ai 60 anni di età [21], ma la YOPD non è rara, in particolare in alcune forme ereditarie [22]. La bradicinesia unilaterale o asimmetrica e/o i tremori a riposo sono i primi sintomi della malattia [23]. Il tremore a riposo è presente nei muscoli rilassati e scompare durante l'azione e il sonno. Può essere aumentato dal calcolo mentale. La bradicinesia, definita dalla lentezza del movimento e dalla diminuzione dell'ampiezza o della velocità, porta a difficoltà con movimenti ripetitivi, micrografia, andatura a piccoli passi e difficoltà del linguaggio (ipofonia e disartria), che emergeranno con l'evoluzione della malattia.cistanciaLa rigidità può causare dolore e contribuire alla deformità posturale (flessione spinale toracolombare). La progressione è lenta con l'estensione bilaterale di acinesia, tremore e ipertonia, seguita da instabilità posturale, congelamento dell'andatura, cadute e, in alcuni pazienti, camptocormia. Alcuni segni non motori (premotori) possono manifestarsi diversi anni prima dei primi sintomi motori; questi includono depressione, iposmia, costipazione o disturbi del sonno con movimento rapido degli occhi [24]. Ansia e apatia possono essere presenti fin dall'inizio del PD, mentre grave disautonomia (ipotensione ortostatica, disfunzione urinaria dovuta all'iperattività del detrusore), frammentazione del sonno, disturbi cognitivi (disturbi disesecutivi) e allucinazioni emergono in seguito e contribuiranno alla perdita di autonomia. 24,25].

2.2. Trattamenti attuali per PD e gestione clinica

Il trattamento sintomatico è l'unica opzione clinica attualmente disponibile [26], con terapie mirate a compensare il deficit dopaminergico. I farmaci dopaminergici (levodopa associata a inibitori della dopa-decarbossilasi, agonisti dopaminergici o inibitori delle monoaminossidasi di tipo B), usati singolarmente o in regimi di politerapia, sono molto efficaci durante le prime fasi della malattia. Tuttavia, la gestione diventa più difficile con l'avanzare dell'anno. Infatti, i trattamenti dopaminergici, che migliorano i segni motori, possono avere complicazioni molto invalidanti. Dopo diversi anni di trattamento con levodopa si verificano un fenomeno di logoramento (fallimento alla fine della dose) e discinesia [27]. Disturbi del controllo degli impulsi (gioco d'azzardo o acquisti patologici, ipersessualità; [28], allucinazioni o psicosi possono anche complicare i trattamenti dopaminergici, e si riscontrano più frequentemente con gli agonisti della dopamina [29].Altri trattamenti, inclusi gli inibitori delle catecol-O-metiltransferasi per il trattamento delle fluttuazioni motorie o l'amantadina per la discinesia [26] possono essere utilizzati successivamente con il progredire della malattia.Trattamento di seconda linea (infusione sottocutanea continua di apomorfina, somministrazione digiunale continua di droxidopa gel, stimolazione nucleare subtalamica bilaterale) è proposto quando le fluttuazioni motorie e la discinesia diventano significative [30]. Questi trattamenti mirano a ottenere una stimolazione dopaminergica striatale stabile ma non hanno alcun impatto sulla progressione della malattia. Inoltre, alcuni sintomi assiali (disartria, instabilità posturale) non sono dopa-sensibili, e gestione clinica non motoria i sintomi rimangono difficili [31,32].

Decenni di indagini hanno portato allo sviluppo di strategie terapeutiche, che hanno indubbiamente migliorato la qualità della vita dei pazienti. Tuttavia, rallentare la progressione della malattia rimane ancora una sfida e una priorità persistente [33], e si attendono con impazienza nuovi approcci modificanti la malattia [3,34]. Sebbene sia noto da tempo che le funzioni del proteasoma e dell'autofagia, inclusa la macroautofagia e l'autofagia mediata da chaperone (CMA), contribuiscono alla clearance -syn [35,36l, la disregolazione di questi processi rimane poco conosciuta nel PD.cistanche AustraliaDiverse mutazioni geniche e alterazioni delle proteine ​​coinvolte nel PD sono strettamente legate all'autofagia, in particolare alle vie mitofagiche e autofagiche-lisosomiali. In questa recensione, ci concentriamo sul coinvolgimento dell'autofagia nel PD, commentiamo le principali domande senza risposta nel campo e proponiamo nuove direzioni per possibili interventi terapeutici mirati ai percorsi dell'autofagia.

3. Autofagia

L'autofagia è un importante sistema di degradazione intracellulare mediante il quale i materiali citoplasmatici vengono consegnati al lisosoma per la degradazione. Sulla base del percorso attraverso il quale il contenuto viene consegnato ai lisosomi, sono state definite diverse forme di autofagia. Queste diverse forme hanno anche diversi gradi di selettività per carichi mirati (Tabella 1; Figura 2). I tre tipi principali di processi autofagici sono macroautofagia, CMA e microautofagia/EMI. Qualunque sia la via di consegna, il ruolo principale di questi processi è di degradare materiale indesiderato che è difettoso, può essere tossico o è stato prodotto in eccesso, e quindi di mantenere l'omeostasi cellulare.

3.1. Il macchinario dell'autofagia

I meccanismi dell'autofagia sono stati studiati a fondo e sono stati esaminati in dettaglio da numerosi autori [61-63]. Le caratteristiche generali dei tre percorsi sono presentate nella Figura 2. I recenti progressi relativi ai processi autofagici canonici e non canonici, specialmente nei sistemi dei mammiferi, hanno aggiunto alla nostra comprensione dei meccanismi che possono svolgere ruoli importanti nelle malattie neurodegenerative come il PD. Tuttavia, molte delle scoperte molecolari su cui si basa la nostra attuale comprensione della regolazione dell'autofagia sono emerse da analisi che coinvolgono il lievito. Nelle cellule, le tre forme di autofagia coesistono e svolgono ruoli vitali nel mantenimento dell'omeostasi cellulare. Tuttavia, la grande maggioranza dei risultati disponibili in questo campo riguarda la macroautofagia. Questo processo è stato suddiviso nelle seguenti fasi: nucleazione, allungamento, formazione di autofagosomi, fusione autofagosoma-lisosoma e degradazione (Figura 2). Ogni passaggio è finemente regolato geneticamente e svolge un ruolo specifico nel mantenere la natura dinamica del processo. Ad esempio, un certo numero di proteine ​​​​correlate all'autofagia conservate agiscono in modo gerarchico per mediare la formazione dell'autofagosoma. Dopo l'induzione a monte, il macchinario dell'autofagia entra in contatto con la membrana/fagoforo di isolamento. Le prime origini e il complesso definitivo del reticolo endoplasmatico (ER), del Golgi, degli endosomi e dei mitocondri] della nascente membrana di isolamento rimangono oggetto di dibattito [64]. Uno studio ultrastrutturale che ha coinvolto esperimenti di microscopia elettronica ha confermato che un sottodominio specializzato dell'ER contribuisce alla generazione di fagofori [65]. Circa 40 proteine ​​​​correlate all'autofagia (ATG) sono state identificate come coinvolte in questo processo dinamico, sono organizzate gerarchicamente, a partire dall'inizio del processo e progredendo fino alla maturazione degli autofagosomi. Queste proteine ​​lavorano insieme in diversi complessi funzionali, in particolare (i)il complesso Unc-51-come chinasi 1(ULK1)/ATG1 chinasi; (ii) il complesso fosfatidilinositolo (PI)3-chinasi di classe II;(ii)il complesso PI(3)P-binding ATG2-ATG18;(iv)i due sistemi di coniugazione (sistema di coniugazione ATG12 e sistema di coniugazione della catena 3(MAP1LC3)/ATG8 della proteina 1A/1B associata ai microtubuli); e (v) il macchinario per la fusione (figura 2).

In effetti, diverse cosiddette proteine ​​ATG hanno funzioni alternative oltre all'autofagia [66]. Pertanto, ad esempio, la lipidazione di MAP1LC3 (un meccanismo che è stato a lungo utilizzato per valutare l'attività autofagica [67,68]) è coinvolta anche in meccanismi cellulari non autofagici come fagocitosi, LAP, micropinocitosi o infezione virale. Questi processi sono noti come processi autofagici non canonici [69]. In questi processi non canonici, le cui funzioni sono ancora caratterizzate in modo incompleto [70,71] MAP1LC3 si coniuga a singole membrane (coniugazione ATG8 a membrana singola, SMAC) e i costituenti citosolici non vengono consegnati al lisosoma [72].

3.2. L'autofagia neuronale contribuisce alla fisiologia neuronale

Esistono prove convincenti a sostegno dell'idea che l'autofagia neuronale svolga un ruolo decisivo in diversi aspetti dello sviluppo neuronale e nel preservare l'attività neuronale [73-75]. Nelle cellule post-mitotiche come i neuroni, l'autofagia è particolarmente importante per la sopravvivenza e l'omeostasi, perché queste cellule non possono eliminare le sostanze tossiche accumulate e gli organelli danneggiati durante la divisione cellulare. L'autofagia, così come il sistema proteasomale [76], è quindi uno dei meccanismi vitali di controllo della qualità che assicurano la longevità delle cellule neuronali. Anche l'autofagia presinaptica nel terminale dell'assone è essenziale per il mantenimento e la plasticità sinaptica [77].

Tra le cellule nervose, solo i neuroni corticali, le cellule di Purkinje e i neuroni ipotalamici possono aumentare il loro contenuto di autofagosomi su uno stimolo. Le ragioni precise di questo meccanismo di nicchia sono attualmente sconosciute [62,78]. Una possibile spiegazione è banale e correlata al fatto che, come per alcuni altri tipi cellulari, misurare l'autofagia nei neuroni, specialmente nel cervello, rimane una sfida [79,80]. In alternativa, poiché le cellule nervose sono terminalmente differenziate, con una capacità rigenerativa inferiore rispetto ad altre cellule, sono meno autofagiche. Tuttavia, studi sui cervelli di topi carenti di autofagia hanno fornito prove che la proteina sequestosoma-1 (SQSTM1)/p62 e le proteine ​​poliubiquitinate si accumulano nella maggior parte delle cellule neuronali[81]. Al contrario, il deficit di SQSTM1 non si traduce in una completa mancanza di autofagia. Sembra quindi che il contenuto dell'autofagosoma dipenda dal tipo di cellule e dal tipo di fattore di stress.

3.3. Autofagia e malattie neurodegenerative

Come introdotto sopra, per prevenire la disfunzione neuronale e sinaptica, i neuroni hanno sviluppato meccanismi per rimuovere componenti e organelli tossici e difettosi. Questi meccanismi sono essenziali per mantenere un elevato grado di neurotrasmissione e l'integrità del proteoma funzionale nei neuroni. L'autofagia è fondamentale per questo sistema protettivo. La perdita funzionale dell'autofagia legata all'età rende i neuroni più vulnerabili allo stress e può portare alla morte cellulare [82]. L'interruzione patologica dei percorsi dell'autofagia può anche provocare disturbi neurodegenerativi che possono o meno essere collegati all'invecchiamento.

L'autofagia compromessa è stata documentata in molte malattie neurodegenerative, tra cui PD, morbo di Alzheimer (AD), morbo di Huntington (HD) e sclerosi laterale amiotrofica (SLA) (per revisioni complete, vedere [63.84]). Studiando i meccanismi che collegano l'autofagia a queste malattie, è stato osservato, ad esempio, che i topi specificamente carenti di Atg5 nelle cellule neurali sviluppano deficit progressivi nella funzione motoria accumulando anche corpi di inclusione citoplasmatica nei neuroni[85]. Allo stesso modo, nei topi carenti di Atg7, Atg5 o Ambral, è stato riscontrato che l'ubiquitina si accumula nel SNC e le inclusioni citoplasmatiche erano associate a disfunzioni motorie e difetti del tubo neuronale negli embrioni di topo [86]. Anche la mutazione di geni legati ai processi autofagici, ad esempio SQSTM1, optineurina/OPTN, E3 ubiquitina ligasi PARKIN/PRKN, PINK1, TBK1, è stata implicata in molte malattie neurodegenerative. In particolare, nelle malattie neurodegenerative sono stati documentati difetti della mitofagia che si osservano anche nelle malattie infiammatorie organo-specifiche e sistemiche [87]. Oltre a queste mutazioni genetiche, alterazioni significative dell'espressione proteica sono state collegate a malattie neurodegenerative. Ad esempio, l'espressione anormale della cellula epiteliale ghiandolare proteica 1 (GABARAPL1/GEC1) è stata associata a malattie neurodegenerative [88]. 3.4. Autofagia e morbo di Parkinson

Tra le caratteristiche patologiche del PD ci sono le LB che contengono la proteina -syn aggregata in modo anomalo. Le mutazioni o la triplicazione del gene che codifica per -syn (SNCA) sono rare ma sono chiaramente coinvolte nell'inizio e nella progressione del PD. È interessante notare che qualsiasi guasto che colpisce uno dei componenti del processo degradativo, direttamente o indirettamente, compromette gli altri processi di autofagia. Il sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) è noto per essere la via degradativa primaria per -syn monoubiquitinata, mentre la via della macroautofagia degrada a-syn deubiquitinata [89,90]. Nel PD, quindi, sia i mitocondri che i lisosomi svolgono ruoli cruciali (Figura 3). 3.4.1.Ruolo della mitofagia nel PD

In quanto organello che produce energia, il mitocondrio è fondamentale per diverse malattie neurodegenerative, tra cui PD [91-95]. Indagini multiple hanno rivelato che le mutazioni genetiche associate al PD (p. es., PRKN, PINK1 e altri) sono anche strettamente legate ai difetti mitocondriali, inclusi i difetti della mitofagia (Tabella 2)[9]. Il tipo di danno causato ai mitocondri dipende naturalmente dal tipo di a-syn (formanti aggregati o meno, prodotti da forme mutate o native di SNCA). Ulteriori studi hanno confermato che o-syn influenza l'interazione della membrana associata ai mitocondri con l'ER. Questa interazione gioca un ruolo fondamentale nella regolazione della segnalazione e dell'apoptosi di Ca4 plus. Inoltre, l'o-syn anormale interferisce con il coattivatore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma 1-alfa, che svolge un ruolo cruciale nella biogenesi mitocondriale e nell'apoptosi. La disfunzione mitocondriale con il coinvolgimento di fattori correlati ad a-syn è stata ampiamente discussa altrove [9,97,98].

Figura 3. Compromissione dell'autofagia nel PD. Forme alterate di autofagia sono state osservate nel PD. Le mutazioni genetiche di -syn sono legate alla compromissione del processo autofagico. Molti fattori, come fattori genetici, traffico mitocondriale difettoso, stress ossidativo, ciclo disfunzionale dell'ATP, dinamica mitocondriale deregolata e mitogenesi alterata perturbano i mitocondri sani. I mitocondri danneggiati/disfunzionali consentono a PINK1 di reclutare PRKN, che a sua volta attiva altre proteine ​​essenziali, come OPTN e ubiquitina, Rab7 e altre, avviando così un processo di controllo della qualità, cioè la mitofagia. La funzione del Rab7 è regolata dal TBC1D15/17 (appartenente alla famiglia TBC con funzioni Rab-GAP), che regola anche le funzioni di modellatura e bersaglio della membrana di isolamento mediante reticolazione con Fis1 e MAP1LC3B. Le fasi sequenziali della mitofagia sono la formazione del fagoforo, la maturazione nel mitoautofagosoma e la fusione del mitoautofagosoma con il lisosoma. Anche l'autofagia convenzionale svolge un ruolo essenziale nella degradazione (sia ingenua che aggregata) della sincronia. x-syn si lega selettivamente al recettore di riconoscimento del patogeno, TLR-4, che attiva la via di segnalazione a valle dopo l'attivazione di NF-kB, per stimolare la produzione di SQSTM1/p62. L'SQSTM1 prodotto si lega al -syn interiorizzato e avvia il processo di autofagia. La disregolazione del processo di autofagia porta all'accumulo di -syn insieme a SQSTM1. Oltre alla mitofagia e alla macroautofagia, la CMA degrada selettivamente anche -syn, che contiene un motivo simile a KFERQ. L'inibizione selettiva della CMA o il funzionamento alterato della CMA influenzano la degradazione della sincronia. Abbreviazioni non descritte nel testo: Fill, proteina di fissione mitocondriale 1; GAP, proteine ​​attivanti la GTPasi; IKK, IkB chinasi; MyD88, proteina di differenziazione mieloide 88; Rab, superfamiglia Ras di piccole proteine ​​G; TBC, Tre-2/Bub2/Cdc16; TIRAP, proteina adattatrice del recettore dell'interleuchina 1 Toll.

Difetti nella via della mitofagia, in particolare PARK2 (mutazioni PRKN) e PARK6 (mutazioni PINK1), sono stati proposti come una delle principali cause di PD familiare. In condizioni sane, PINK1, che si localizza nel mitocondrio, viene traslocato nella membrana interna mitocondriale dove viene degradato. In determinate condizioni sconosciute, i mitocondri si danneggiano e perdono il potenziale di membrana (Figura 3). Ciò porta all'attivazione di PINK1 e al reclutamento di PRKN, che aiuta a indurre la mitofagia mentre agisce su altre proteine ​​della membrana mitocondriale OPTN e proteina del punto nucleare 52-kDa (NDP52)][62,{9}}]. Le mutazioni PRKN sono la causa più frequente di YOPD autosomica recessiva, seguite da mutazioni in PINK1. Oltre al suo ruolo nella mitofagia, PRKN svolge un ruolo essenziale nell'elaborazione dei lipidi e nell'ubiquitinazione della GTPase Rab7, che regola la dinamica lisosomiale [125-128]. Il deficit di PRKN provoca la degenerazione neuronale DA nei topi e i fibroblasti embrionali derivati ​​da topi con deficit di PINK1- mostrano una disfunzione lisosomiale [129]. Inoltre, le mutazioni in PINK1 e PRKN portano a difetti nel processo mitofagico [62]. Tuttavia, gli studi devono ancora spiegare perché PRKN non è reclutato nei mitocondri nei neuroni DA in condizioni depolarizzate [130]. Una conseguenza delle disfunzioni della mitofagia nei neuroni è lo stress incontrollato (cioè la generazione di specie reattive dell'ossigeno), che provoca la morte delle cellule neuronali. In linea con questo effetto, prendere di mira i difetti della mitofagia può essere utile nel PD. È stato dimostrato, ad esempio, che un inibitore della deubiquitinasi mitocondriale USP30, che regola negativamente la mitofagia mediata da PRKN, aumenta selettivamente il flusso mitofagico, quindi potrebbe essere di interesse per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici [131,132].

Oltre all'effetto principale delle mutazioni PINK1 e PRKN, le mutazioni SNCA sono state studiate nel contesto della mitofagia. -syn interagisce con le proteine ​​Miro (proteine ​​adattatrici della membrana mitocondriale esterna, utili nella motilità mitocondriale) e interferisce con il processo di degradazione del Miro, che è un passaggio essenziale nel processo mitofagico[133]. Studi su topi e lieviti che ospitano mutazioni nell'SCNA hanno confermato il ruolo di -syn nella morte neuronale, attraverso la disfunzione mitocondriale [134,135].

Il fattore di trascrizione del fattore di potenziamento dei miociti 2D (MEF2D) è un altro regolatore mitocondriale essenziale (Tabella 2). È un fattore centrale nella trasmissione di segnali extracellulari e nell'attivazione di programmi genetici in risposta a un'ampia gamma di stimoli in diversi tipi cellulari, inclusi i neuroni. MEF2D è un regolatore critico dell'espressione del gene IL-10, coinvolto nel controllo negativo della risposta infiammatoria microgliale e nella prevenzione della citotossicità mediata dall'infiammazione[136]. La ridotta espressione di MEF2 è stata direttamente collegata a livelli ridotti di nicotinamide adenina dinucleotide deidrogenasi 6 (NADH) un componente del complesso mitocondriale I. L'analisi post mortem di campioni cerebrali di pazienti con PD ha rivelato livelli ridotti sia di MEF2D che di NADH [137].

Numerose altre mutazioni genetiche, tra cui carenze nel fattore di induzione dell'apoptosi mitocondriale (AF) e nel fattore di trascrizione mitocondriale A (TFAM;[138] che perturba le vie endo-lisosomiali, influenzano anche la fisiologia e la funzione mitocondriale, portando ad esempio a una mitofagia alterata, fosforilazione ossidativa disfunzionale, dinamica mitocondriale deregolata, mitogenesi alterata, squilibrio del calcio, traffico mitocondriale alterato e induzione dello stress ossidativo (Tabella 2).Le vie dell'autofagia PRKN-indipendenti sono coinvolte nel processo mitofagico selettivo tramite recettore, mediato dai lipidi e vie mediate dall'ubiquitina ligasi [97,139,140] Al momento non è noto fino a che punto queste vie siano collegate al PD.

Questo articolo è estratto da Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells