Ruolo protettivo della melatonina e dei suoi metaboliti nell'invecchiamento cutaneo Parte 2

Si prega di contattareoscar.xiao@wecistanche.comper maggiori informazioni

3. Melatonina e invecchiamento

3.1. Una panoramica della sintesi, del metabolismo e della funzione della melatonina

La molecola filogeneticamente antica della melatonina (N-acetil-5-metossitriptamina) è ampiamente distribuita in natura [130-132] e può formarsi in quasi tutti gli organismi viventi, comprese le piante [133-136]. La melatonina è stata prima isolata e identificata nella ghiandola pineale bovina dal dermatologo Aaron Lerner et al. nel 1958 [137]. Lerner, insieme ai suoi colleghi, è stato anche il primo a identificare la struttura chimica della melatonina e la sua azione come agente schiarente nei melanofori che contrastano l'ormone stimolante i melanociti ( -MSH)[138]. Storicamente, nei mammiferi, si pensava che questa indolammina fosse rilasciata in modo univoco dalla ghiandola pineale, svolgendo un ruolo importante nella regolazione dei ritmi circadiani giorno-notte e dei bioritmi stagionali [33,139]. La melatonina rilasciata dalla pineale può essere misurata a concentrazioni più basse nel sangue rispetto al liquido cerebrospinale (CSF) del terzo ventricolo del cervello, suggerendo il suo ruolo di protettore del cervello contro lo stress ossidativo[140,141]. Successivamente sono stati stabiliti siti extraspinali di produzione di melatonina. Pertanto, la melatonina viene sintetizzata anche in numerosi tessuti periferici come il midollo osseo, la retina, il cristallino, la coclea, i polmoni, il fegato, i reni, il pancreas, la tiroide, gli organi riproduttivi femminili e infine la pelle [14,15,22,{{ 19}}]. In effetti, la sintesi della melatonina è un processo multifase che inizia con l'idrossilazione dell'L-triptofano a 5-idrossi-triptofano (5(OH)triptofano, catalizzato dalla triptofano idrossilasi [147-149]. Il (OH)triptofano viene decarbossilato a serotonina, che viene successivamente trasformata in N-acetilserotonina (NAS) dall'enzima arilalchilammina N-acetiltransferasi (AANAT) [150,151] Inoltre, è stato scoperto che la serotonina può essere acetilata a NAS da enzimi alternativi inclusa l'arilamina N-acetiltransferasi [152-156].crescita del pene cistancheL'ultimo passaggio nella sintesi è una conversione di NAS in melatonina da parte dell'idrossi indolo-O-metil transferasi (HIOMT) [157].

I livelli di melatonina sono regolati dal suo rapido metabolismo nel fegato o direttamente nel sito della sua sintesi negli organi periferici [158]. Nel metabolismo epatico classico, gli enzimi CYP450 (CYP1A1, CYP1A2 e CYP1B1) degradano la melatonina circolante a 6-OH-melatonina [159,160]. La melatonina può anche essere demetilata nel fegato in NAS dal CYP2C19 o dal CYP1A, che rappresenta una via microsomiale minore [161,162]. Attraverso la via indolica alternativa, la melatonina viene deacetilata dalle aril acrilammidi epatiche a 5-OH-triptamina, che viene ulteriormente deaminata dalla monoamino ossidasi A [163]. Il metabolismo della melatonina attraverso la via chinurenica inizia con la formazione di N'-acetil-N{22}}formil{23}}metossichinuramina (AFMK) in una reazione simile alla perossidasi. Ulteriore AFMK è deformilato a N'-acetil{26}}metossichinuramina (AMK)[164,165]. Nei mitocondri è stata anche descritta un'ulteriore via del metabolismo della melatonina verso l'AFMK mediante la ossidazione del citocromo [166]. Nella pelle o nelle cellule della pelle, la melatonina viene metabolizzata rapidamente attraverso la sua 6-idrossilazione, attraverso la via indolica e chinurenica e attraverso processi non enzimatici tra cui la fototrasformazione indotta da UVB, UVA e specie reattive dell'ossigeno [{{32} }]. I principali prodotti del metabolismo della melatonina nell'epidermide sono 6-idrossimelatonina, AFMK, AMK, 5-metossitriptamina, 5-metossitriptofolo e 2-idrossimelatonina. Questi prodotti si accumulano nell'epidermide a concentrazioni rilevabili [170,171].

Per favore clicca qui per saperne di più

La diffusa distribuzione della melatonina durante l'evoluzione lo ha reso un ormone multifunzionale vitale, con notevoli funzioni essenziali [34,172]. La complessa azione della melatonina include il suo lavoro come regolatore dell'orologio circadiano, neurotrasmettitore e ormone, modulatore metabolico e modificatore della risposta cellulare e del rilascio di citochine [173-177]. Regola anche le funzioni di molti organi periferici [174,178] ed esercita oncostatina [179-184] e capacità antietà [48,185]. Molti effetti regolatori della melatonina sul sistema cardiovascolare, endocrino, riproduttivo e immunitario sono mediati da specifici recettori di membrana della melatonina 1 (MT1) e MT2 [19,186]. È stato scoperto che la melatonina, interagendo con MT1 e MT2, limita l'aumento di peso [176,187,188]. La melatonina può inibire la differenziazione adipogenica e, insieme alla vitamina D, mostra una regolazione negativa dell'adipogenesi nelle cellule staminali di derivazione adiposa (ADSC). È stato recentemente scoperto che la melatonina inibisce significativamente la trascrizione di geni specifici che orchestrano l'adipogenesi, come aP2 e il recettore attivato dal proliferatore del perossisoma （PPAR-7）, così come i geni specifici degli adipociti tra cui la lipoproteina lipasi (LPL) e l'acile -CoA tioesterasi 2(ACOT2). Inoltre, la melatonina e la vitamina D possono modulare le ADSC attraverso la sovraregolazione di geni regolatori epigenetici come l'istone deacetilasi 1 (HDAC1), SIRT1 e SIRT2 [189].

La melatonina può anche inibire gli effetti degli estrogeni [190] e mostra attività cardioprotettiva [191,192] e anticonvulsivante [193].benefici della salsa cistancheMT1 e MT2 sono importanti anche per la protezione della pelle da fattori di stress ambientale, invecchiamento e cancerogenesi [179,194]. Inoltre, spesso il livello di melatonina è inversamente correlato con un aumentato rischio di sviluppo del cancro. Da notare, il blocco dei recettori della melatonina può compromettere la risposta al danno del DNA p53-dipendente [195]. La capacità antiossidante della melatonina trasmette l'azione indiretta mediata dai recettori, probabilmente dalla stimolazione di enzimi antiossidanti, SIRT3 e altri [43,196]. La melatonina agisce anche attraverso meccanismi non mediati dai recettori come lo scavenging diretto di una varietà di specie reattive (sia ROS che RNS) per contrastare lo stress ossidativo[39,41,130,{14}}]. Oltre al suo alto potenziale antiossidante, indipendente dal recettore, la melatonina funge da protettore mitocondriale [200] e agente antinfiammatorio [201]. Alcune delle proprietà protettive della melatonina sono condivise con i suoi metaboliti chinurenici AFMK e AMK [178,202,203].

3.2. Ruolo protettivo della melatonina nell'invecchiamento sistemico

La "teoria dell'invecchiamento dei radicali liberi" è stata discussa per oltre 50 anni [204-206]. A livello subcellulare, i mitocondri sono la principale fonte per la generazione di specie altamente reattive e distruttive come il perossinitrito e il radicale idrossile [207]. La loro produzione eccessiva, con conseguente aumento dello stress ossidativo mitocondriale e mutazioni del mtDNA, si verifica insieme all'invecchiamento umano e alle patologie legate all'età [208-210]. Alcuni enzimi intracellulari al di fuori dei mitocondri (p. es., xantina ossidasi, monoamino ossidasi, NADPH ossidasi) influenzano anche la produzione di ROS con l'avanzare dell'età [211-213]. I disturbi dell'equilibrio redox mitocondriale promuovono la senescenza cellulare e quindi la compromissione dei mitocondri determina il tasso di invecchiamento [214]. Recentemente, si è pensato che la maggior parte delle mutazioni del mtDNA siano causate da errori di replicazione del mtDNA polimerasi [215]. Durante l'invecchiamento, tali difetti nel meccanismo di replicazione del mtDNA insieme a un fallimento della loro riparazione potrebbero causare un accumulo di mutazioni con ulteriore disfunzione mitocondriale e aumento del danno ossidativo.

Cistanche può antietà

Poiché i radicali liberi sono generati in abbondanza nei mitocondri durante l'invecchiamento, le molecole che riducono la loro produzione mitocondriale o li disintossicano possono rallentare il tasso di invecchiamento sistemico. La melatonina è una tale molecola e il suo ruolo nell'invecchiamento è stato al centro dell'attenzione di molti scienziati negli ultimi 20 anni [42,216-218]. È stato scoperto che la pinealectomia chirurgica di giovani ratti ha provocato nel tempo un danno ossidativo accelerato in più tessuti a causa dell'interruzione circadiana e gli animali carenti di melatonina sono invecchiati più rapidamente [219].

Mentre i mitocondri disfunzionali contribuiscono al processo di invecchiamento [220], la melatonina può mantenere una fisiologia mitocondriale ottimale [42,221,222]. Le concentrazioni di melatonina si trovano a livelli più elevati nei mitocondri rispetto ad altri organelli cellulari, suggerendo il suo ruolo significativo come molecola mirata ai mitocondri coinvolta nei processi mitocondriali [42,200].cistanche tubulosa dosaggio redditLe molteplici azioni protettive benefiche di questo ormone indolico a livello mitocondriale sono ben documentate [223]. La melatonina può limitare lo stress ossidativo correlato all'età direttamente scavenging ROS/RNS [41,224] e mediante l'attivazione indiretta della superossido dismutasi (SOD2) localizzata nei mitocondri [225]. Attraverso la stimolazione della SIRT3 localizzata dei mitocondri, la melatonina provoca la deacetilazione e l'attivazione di SOD2. L'attivazione di enzimi antiossidanti coinvolti nella via di segnalazione SIRT3/SOD2 da parte della melatonina riduce il danno ossidativo mitocondriale e il rilascio del citocromo C, riducendo così l'apoptosi correlata ai mitocondri [196,226]. Infatti, la melatonina mantiene il potenziale ottimale della membrana mitocondriale e preserva la funzione mitocondriale non solo estinguendo i radicali liberi[198] ma anche inibendo il poro di transizione della permeabilità mitocondriale (MPTP)[227], attivando le proteine ​​disaccoppianti (UCP) e regolando la biogenesi mitocondriale e dinamica [228].

In generale, la melatonina può agire sia come molecole pro che antinfiammatorie in modo dipendente dal contesto [201,229,230]. Nell'invecchiamento, la melatonina esercita preferenzialmente azioni antinfiammatorie sull'infiammazione di basso grado correlata all'invecchiamento. La melatonina stimola la SIRT1 e le loro attività antinfiammatorie si sovrappongono durante il processo di invecchiamento [231]. SIRT1, fungendo da regolatore dell'invecchiamento epigenetico, allevia l'infiammazione sottoregolando il TLR4, che media gli effetti pro-ossidanti attraverso la via di segnalazione NF-kB [229]. La melatonina, mediante l'inibizione del TLR-4 o dell'attivatore dell'interferone associato al recettore del pedaggio (TRIF), può sopprimere il rilascio di diverse citochine pro-infiammatorie come TNF, IL-1, IL{{22} } e IL-8 [232,233].

Riassumendo, la melatonina, con la sua capacità di mitigare lo stress ossidativo, proteggere le funzioni mitocondriali, modulare il sistema immunitario, ridurre l'infiammazione, aumentare le ampiezze del ritmo circadiano e mostrare neuroprotezione, si traduce in modo vantaggioso nel ritardare il processo di invecchiamento [174,216,{2}} ].

4. Melatonina, suoi metaboliti e invecchiamento cutaneo 4.1. Panoramica del sistema melatoninergico cutaneo

La melatonina viene sintetizzata e metabolizzata nella pelle. La capacità della pelle dei mammiferi di sintetizzare la melatonina dalla serotonina attraverso il NAS è stata pubblicata per la prima volta nel 1996 [241]. Studi di follow-up hanno fornito prove che la pelle umana, così come i normali cheratinociti, melanociti e cellule di melanoma, possono produrre endogenamente melatonina [13-15,22,242]. Inoltre, le cellule della pelle esprimono gli enzimi essenziali per trasformare il triptofano in serotonina e infine in melatonina, come il triptofano idrossilasi (TPH1—tutte le cellule della pelle; TPH2—melanociti e fibroblasti dermici)[13,14,23,243], AANAT/serotonina N- acetiltransferasi (SNAT) e NAT [154,155], e HIOMT/N-acetilserotonina-metiltransferasi (NASM) [13,14]. La serotonina cutanea può essere acetilata a NAS sia da AANAT che da NAT [13,152,156]. I follicoli piliferi generano anche melatonina ed esprimono i suoi recettori funzionali [244]. Recentemente, le concentrazioni di melatonina e dei suoi metaboliti nell'epidermide umana sono state quantificate mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa (LC-MS)[170,171].cistanche แอ ม เว ย์Il livello di melatonina epidermica varia a seconda della razza, del sesso e dell'età. Kim et al. hanno misurato le più alte concentrazioni di melatonina tra gli afroamericani e gli anziani caucasici. I livelli del suo metabolita chinurenico AFMK erano significativamente più alti nei maschi caucasici, mentre AMK ha dimostrato una concentrazione più alta negli afroamericani rispetto ai caucasici [171]. L'accumulo di AMK nell'epidermide suggerisce la trasformazione cutanea di AFMK in AMK.

La melatonina nella pelle subisce un rapido metabolismo in vivo attraverso la via indolica e chinurenica, con 6-idrossimelatonina come metabolita principale [168,169]. Infatti, tutti i metaboliti della melatonina, compresi i metaboliti chinurenici finali AFMK e AMK, sono presenti nelle cellule epidermiche e possono potenzialmente influenzare le loro funzioni mitocondriali [35,245]. L'esposizione della pelle umana agli UVB può indurre il metabolismo della melatonina, portando alla generazione dei metaboliti antiossidanti AFMK e AMK nei cheratinociti umani [167,169]. I metaboliti della melatonina fotoindotti formano inoltre una cascata antiossidante molto potente. Questa cascata è stata definita come il sistema antiossidante melatoninergico (MAS) della pelle [13,167]. La melatonina e i suoi metaboliti sono essenziali per la regolazione di molte funzioni cutanee, tra cui pigmentaria cutanea [13,246], annessiale [244,247,248], barriera [23,40,168] ​​e immunitaria [173| funzioni. Proteggono anche la pelle dagli insulti esterni e interni (Figura 2) e possiedono un potenziale di oncostatina nelle cellule di melanoma [180,249]. A differenza della melatonina, l'AMK non inibisce l'attività della tirosinasi e non ha effetti significativi sulla melanogenesi [170]. Alcuni, ma non tutti, gli effetti fenotipici della melatonina sono mediati dall'interazione con i recettori MT1 e MT2 della coppia proteica G legati alla membrana. MT1 ha una localizzazione diffusa, principalmente nell'epidermide (strato granuloso, strato spinoso, guaina della radice superiore e interna dei follicoli piliferi)[19,22], mentre MT2 si trova spesso nei follicoli piliferi e nei vasi sanguigni, con minore espressione o assenza nel cellule epidermiche [13,244]. L'espressione di MT2 nei follicoli piliferi li rende un possibile bersaglio per la regolazione della crescita dei capelli da parte della melatonina [248]. "I recettori MT3" sono stati rilevati anche in cheratinociti, melanociti e fibroblasti; tuttavia, il loro ruolo richiede chiarimenti [179]. È stato scoperto che il recettore orfano retinoico nucleare (Rora) è espresso nelle cellule della pelle ma non è un recettore per la melatonina, essendo identificato come un recettore per steroli e secosteroidi [250,251]. La regolazione della melatonina delle funzioni mitocondriali è prevalentemente indipendente dal recettore e richiede alte concentrazioni che possono essere raggiunte mediante un'efficiente produzione in loco e/o applicazione topica di melatonina.

4.2. Ruolo della melatonina e dei suoi metaboliti nell'attenuazione del fotoinvecchiamento

Sebbene la pelle disponga di un potente sistema antiossidante ben attrezzato per contrastare lo stress ossidativo, l'esposizione cronica ai raggi UV con la sua eccessiva produzione di ROS può superare la difesa antiossidante endogena della pelle, provocando danni e invecchiamento precoce in un processo noto come fotoinvecchiamento. La melatonina è una delle molecole protettive biosintetizzate ad alte concentrazioni nei mitocondri delle cellule della pelle per inabilitare ROS mediante donazione di elettroni e RNS mediante reazioni di nitrosilazione [199,252,253]. La melatonina può prevenire la formazione di radicali liberi altamente reattivi riducendo il radicale anione superossido (O,·) in un processo denominato evitamento dei radicali [228,254]. Il vantaggio posizionale della melatonina aumenta la sua capacità di eliminare immediatamente i radicali liberi tossici formati in abbondanza nei mitocondri, principalmente dai raggi UVA ma anche dai raggi UVB [198,245]. La melatonina può inoltre stimolare gli enzimi che sono in grado di degradare i ROS debolmente reattivi [130,255] È importante notare che le specie più dannose (radicali idrossilici e perossinitrito) non vengono degradate dagli enzimi. Possono essere rimossi solo da uno spazzino diretto altamente efficiente come la melatonina [{10}}]. La reazione della melatonina con il radicale idrossile avvia la formazione di 2-OH-melatonina e 4-OH-melatonina, che vengono ulteriormente metabolizzate in AFMK e dall'arilamina formamidasi o catalasi in AMK[196,202]. L'efficace scavenging dei radicali tossici media la riduzione dello stress ossidativo generato dai ROS.

Nei fibroblasti dermici umani normali e diabetici, la melatonina può stimolare la SOD, la catalasi (CAT) e la glutatione perossidasi (GPx) e promuovere la produzione di glutatione (GSH) [259]. Infatti, attraverso l'attivazione di MT1/MT2, la melatonina aumenta l'espressione dei geni antiossidanti nelle cellule irradiate[43,245,260].

Il meccanismo molecolare dell'azione antiossidante indiretta della melatonina per quanto riguarda l'attivazione degli enzimi antiossidanti di fase{0}} è stato recentemente stabilito nei cheratinociti umani esposti ai raggi UV [254] e nei melanociti trattati con UVB [194]. È stato scoperto che la melatonina stimolava l'espressione di NRF2 e ne induceva la traslocazione nel nucleo, portando a una maggiore espressione genica dei suoi enzimi bersaglio tra cui la Y-glutamilcisteina sintetasi (y-GCS), l'eme ossigenasi-1 (HO-1 ) e NADPHchinone deidrogenasi-1 (NQO1) [254]. L'up-regulation da parte della via dipendente dalla melatonina/NRF2- supporta l'elevata risposta antiossidante sia dei cheratinociti che dei melanociti contro lo stress ossidativo indotto dai raggi UVB.[37,194].Inoltre, l'attivazione di Nrf2 protegge la crescita dei capelli del cuoio capelluto dal danno ossidativo [261] ].quanta cistanche prendereLa capacità della melatonina di attenuare le alterazioni indotte dai raggi UVA/UVB e prevenire ulteriori fotodanneggiamenti è stata dimostrata anche nei fibroblasti (Figura 3)[262,263]. Inoltre, è stato riscontrato che la melatonina può ridurre il numero di cellule positive 8-idrossi{5}}'-deossiguanosina (8-OHdG), un marker di danno ossidativo al DNA [23,260]. Pertanto, essendo una molecola anfifila e antiossidante ad ampio spettro, la melatonina può penetrare nelle membrane e può anche attenuare la perossidazione lipidica indotta dai raggi UV, l'ossidazione delle proteine ​​e il danno ossidativo mitocondriale e del DNA [23,35,37,41, A47,264]. L'altra capacità protettiva della melatonina è quella di contrastare le alterazioni indotte dai raggi UVR nella sintesi mitocondriale di ATP, nel potenziale della membrana plasmatica e nel pH nei cheratinociti umani [46,254,265.

È importante sottolineare che la melatonina possiede un vantaggio rispetto ad altri antiossidanti, poiché la melatonina esercita non solo una potente capacità antiossidante ma anche la maggior parte dei suoi metaboliti sono antiossidanti [168,202]. Mentre gli antiossidanti classici (vitamine C ed E) eliminano un singolo radicale, la cascata antiossidante della melatonina disintossica molti radicali tossici. Inoltre, l'accumulo di prove supporta l'interazione reciproca tra melatonina e NAS nei mitocondri che amplificherebbe il processo di disintossicazione [169,178,245]. Inoltre, la melatonina attiva i mitocondri del citocromo Cin [159], che probabilmente media la formazione dei metaboliti chinurenici finali, che sono addirittura migliori spazzini di radicali liberi rispetto alla melatonina stessa [202,203,266]. AFMK e AMK generati non enzimaticamente possono accumularsi nella pelle [243]. Tuttavia, AMK può scomparire molto rapidamente attraverso l'ossidazione e le interazioni con RNS [169].

La melatonina e i suoi derivati ​​(6-idrossimelatonina, NAS, AFMK, AMK e 5-metossitriptamina) hanno la capacità di proteggere i cheratinociti e i melanociti dal danno cellulare indotto dai raggi UVB [23,37,194]. Non solo riducono la formazione di CPD e 6-4 fotoprodotti pirimidina-pirimidone, ma inducono anche la riparazione del DNA danneggiato dagli UVB. È stato dimostrato che l'applicazione topica di melatonina e AFMK può prevenire il danno al DNA e l'apoptosi nella pelle umana e suina ex vivo[47]. Inoltre, la pre-incubazione della pelle a tutto spessore e dei normali cheratinociti umani con melatonina ha soppresso l'effetto infiammatorio e apoptotico mediato dagli UVB, come misurato dall'espressione della proteina 70 da shock termico, espressione di citochine pro-infiammatorie (IL-1, I -6) e la proteina pro-apoptotica caspasi-3[267]. Il potenziale fotoprotettivo della melatonina somministrata per via topica è stato dimostrato in molti studi clinici. Pertanto, il trattamento della pelle con melatonina esogena prima e dopo l'esposizione al sole attenua l'eritema indotto dai raggi UV e lo stress ossidativo[268]. L'effetto è maggiore quando l'applicazione cutanea di crema alla melatonina avviene prima dell'esposizione ai raggi UVB [269]. I filtri solari integrati con melatonina potrebbero essere utilizzati per prevenire il fotoinvecchiamento della pelle e la fotocarcinogenesi [270]. Un potenziale meccanismo antirughe della melatonina è stato studiato dal gruppo di Sung-Hoon Kim [44]. Hanno scoperto che la melatonina, riducendo la produzione di ROS, diminuiva l'espressione di MMP-1 e aumentava l'espressione di collagene XVII nei cheratinociti HaCaT esposti a UVB. Inoltre, nello stesso studio è stato dimostrato che la melatonina riduce la perdita di acqua transepidermica (TEWL) sulla pelle di topi glabri 8 settimane dopo l'irradiazione UVB [44]. Uno studio clinico ha anche dimostrato una significativa riduzione degli arrossamenti e delle rughe del viso e un miglioramento della funzione di barriera epidermica utilizzando una combinazione di siero notturno di melatonina, vitamina C (forma lipofila e non ossidabile) e un composto polifenolico (bakuchiol) con proprietà simili al retinolo[271]. Inoltre, lo stesso siero notturno contenente melatonina ha dimostrato in vitro di aumentare i livelli di filaggrina nei cheratinociti e di collagene I e III nei fibroblasti dermici, nonché di ridurre la formazione di cellule di scottatura solare apoptotica nella pelle esposta ai raggi UV ex vivo.[272 ]. I risultati di cui sopra confermano il potenziale clinico della melatonina come fotoprotettore ad ampio spettro che può avere un grande impatto sull'attenuazione dell'invecchiamento cutaneo prematuro e sul miglioramento delle caratteristiche della pelle fotoinvecchiata [147,274].

4.3. Ruolo della melatonina e dei suoi metaboliti nell'attenuazione dell'invecchiamento cutaneo indotto dall'inquinamento

Gli inquinanti atmosferici ambientali promuovono la disfunzione mitocondriale e il danno ossidativo dovuto all'eccessiva generazione di ROS, con conseguente potenziale invecchiamento prematuro della pelle e cancro della pelle [107,108]. La melatonina può ripristinare la funzione mitocondriale e mantenere l'omeostasi mitocondriale [275]. Può raggiungere i mitocondri attraversando le membrane cellulari e può anche essere sintetizzato nel mitocondrio. Alte concentrazioni di melatonina nei mitocondri (prodotta endogenamente o applicata esogeno) possono ridurre il danno ossidativo, preservare la respirazione mitocondriale, limitare l'apoptosi correlata ai mitocondri, aumentare il potenziale della membrana mitocondriale e la produzione di ATP e regolare la biogenesi mitocondriale e la mitofagia (rimozione dei mitocondri danneggiati). È stato proposto che SIRT1, che può essere stimolato anche dalla melatonina, svolga un ruolo cruciale contro l'invecchiamento precoce della pelle correlato agli agenti inquinanti. La sovraregolazione di SIRT1 potrebbe sottoregolare la MMP-1 e la MMP-3 coinvolte nella rottura del collagene e potrebbe ridurre l'infiammazione attraverso l'inibizione della segnalazione di NF-k[127].

L'uso di creme contenenti melatonina, carnosina ed estratto di Helichrysum italicum su espianti cutanei esposti a una miscela di idrocarburi policiclici aromatici e metalli pesanti porta a una riduzione del danno e dell'irritazione cutanea [276]. Lo studio ha dimostrato una significativa diminuzione dei recettori degli idrocarburi arilici del fattore di trascrizione attivato dall'inquinamento (AhR) e del collagene di tipo I negli espianti trattati con melatonina.

Pertanto, un prodotto per la cura della pelle contenente melatonina sarebbe una vera "arma" nella prevenzione dell'invecchiamento cutaneo prematuro causato da inquinanti urbani, metalli pesanti e fumo di sigaretta [277].

4.4. Possibile ruolo della melatonina nella modifica del processo naturale di invecchiamento cutaneo

Il sano invecchiamento della pelle è un complesso processo multifattoriale che può essere aggravato da un ambiente ossidativo. Con l'avanzare dell'età, la capacità della pelle di produrre melatonina, il principale antiossidante ad azione diretta e indiretta, diminuisce, contribuendo così ad un declino del MAS protettivo endogeno. La diminuzione dei livelli di melatonina con l'età è accompagnata da una disregolazione del ritmo circadiano. Inoltre, nei fibroblasti umani invecchiati si riscontra una diminuzione dipendente dall'età dei recettori MTL [278]. La riduzione dei recettori MT1 insieme a un livello ridotto di melatonina provoca un aumento del danno cellulare della pelle e segni fenotipici dell'invecchiamento.

Pertanto, la somministrazione di melatonina esogena sarebbe una buona strategia anti-invecchiamento. La melatonina integrata per via orale appare a livelli piuttosto bassi nel sangue a causa della prominente degradazione di primo passaggio nel fegato, limitando così l'accesso alla pelle [14]. La melatonina applicata localmente può penetrare nello strato corneo e formarvi un deposito a causa della sua distinta struttura chimica lipofila [279]. L'applicazione della melatonina sulla pelle è un'ottima opzione per ritardare il processo di invecchiamento e ridurre i segni distintivi dell'invecchiamento cutaneo. L'applicazione cutanea della melatonina è un modo efficace e sicuro per migliorare i segni clinici dell'invecchiamento (rughe, TEWL, idratazione, rugosità cutanea, rilassamento cutaneo, ecc.)[186]. Clinicamente, è meglio applicare la melatonina di notte quando la permeabilità cutanea è maggiore perché la melatonina può imitarne la produzione e gli effetti endogeni.

Con la sua funzione pleiotropica protettiva della pelle, la melatonina, con le sue comprovate proprietà antietà benefiche, può essere considerata un candidato terapeutico per ritardare l'invecchiamento cutaneo e invertire i segni dell'invecchiamento cutaneo. Pertanto, la produzione endogena di melatonina intracutanea, insieme alla melatonina esogena applicata localmente, dovrebbe fornire il più potente sistema di difesa contro il fotodanneggiamento cutaneo e molte altre condizioni patologiche che producono stress ossidativo (p. es., nell'infiammazione cronica della pelle, come la dermatite atopica)[280 ]. Inoltre, la melatonina topica può essere utilizzata per il trattamento dell'alopecia androgena nelle donne [281].

5. Conclusioni e prospettive

Dalla scoperta delle forti proprietà antiossidanti che possiede la melatonina [137], si è evoluto un enorme interesse in termini di effetti biologici della melatonina nella biologia umana e animale. È stato dimostrato che questa indoleammina è un importante bioregolatore nonché un agente protettivo pluripotente ed essenziale in molte cellule, tessuti e compartimenti di unicell, animali e umani [22,216,282]. La melatonina esercita effetti protettivi sulla fisiologia cellulare e sull'omeostasi dei tessuti, in particolare nelle cellule cutanee esposte ai raggi UV. che provoca gravi danni alla pelle accompagnati da stress ossidativo o danni al DNA. Questi disturbi intracellulari sono significativamente contrastati o modulati dalla melatonina nel contesto di un complesso sistema antiossidante melatoninergico intracutaneo con metaboliti della melatonina potenziati dai raggi UV o indipendenti dai raggi UV. Pertanto, ci si può aspettare che la produzione endogena di melatonina intracutanea, insieme alla melatonina esogena applicata localmente o ai suoi metaboliti, rappresenti un promettente sistema di difesa antiossidante contro l'invecchiamento cutaneo. In effetti, è necessario eseguire ulteriori ricerche su modelli appropriati in vitro, ex vivo e in vivo per corroborare l'idea di cui sopra. Ad esempio, dobbiamo imparare se la melatonina ei suoi derivati ​​possono influenzare l'espressione dei marcatori di senescenza nella pelle. Sarebbe affascinante esplorare la possibilità se la produzione cutanea di melatonina sia alterata durante l'invecchiamento cutaneo. Inoltre, è fondamentale sapere se l'espressione di MT funzionali nei tipi cellulari cutanei è compromessa nella pelle invecchiata, il che potrebbe eventualmente limitare gli effetti antietà di qualsiasi tipo di melatonina applicata localmente. In sintesi, la domanda chiave è se la melatonina possa essere sfruttata terapeuticamente come agente protettivo, come "fattore di sopravvivenza della pelle" con capacità antigenotossiche o come "neutralizzatore" di cambiamenti patologici tra cui l'invecchiamento cutaneo e la cancerogenesi. L'efficacia della melatonina applicata localmente e dei suoi derivati ​​necessita di un'ulteriore valutazione in futuri studi clinici. Un altro punto importante che necessita di ulteriori indagini è l'uso di nanotecnologie e nanomateriali per il rilascio topico di melatonina e dei suoi metaboliti per il ringiovanimento della pelle o per preservare il fenotipo della pelle giovane.

Questo articolo è estratto da Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms