Notiamo che Vaulet et al.1 hanno confermato gli studi sul deterioramento della funzione dell'allotrapianto renale (DeKAF) che (1) hanno identificato cluster istologici di Banff con diversa sopravvivenza dell'innesto post-biopsia; e (2) hanno dimostrato che i marcatori di rigetto mediato da anticorpi influenzano la sopravvivenza dell'innesto, anche dopo aggiustamento per l'infiammazione (p. es., infiammazione di Banff, tubulite, glomerulite [g], punteggi della capillarite peritubulare).2-4 Nonostante le somiglianze metodologiche, Vauletet al. trascurato di citare le pubblicazioni DeKAF che forniscono approfondimenti sui fenotipi a grappolo delle patologie tardive dell'allotrapianto. Gli studi di clustering differivano come segue: (1) DeKAF considerava tutte le lesioni istologiche (acute e croniche) per il clustering, mentre Vaulet et al. considerati solo quelli associati a infiammazione acuta più C4d, anticorpi specifici del donatore e microangiopatia trombotica; (2) DeKAF includeva campioni bioptici indicativi, mentre Vaulet et al. includeva campioni bioptici sia di indicazione che di sorveglianza; (3) per DeKAF, il tempo mediano dal trapianto alla biopsia era di 5,7 anni, mentre l'83,3% delle biopsie indicative era nel primo anno nel Vaulet et al. studio (mediana, 22 giorni dopo il trapianto); e (4) il clustering non supervisionato di DeKAF ha identificato sei cluster primari, mentre Vaulet et al. individuati quattro. Tuttavia, poiché hanno trovato poco chiara la "rilevanza istologica e clinica" dei loro cluster non supervisionati, gli autori hanno quindi utilizzato un approccio di clustering semisupervisionato, soppesando le caratteristiche istologiche con le informazioni sulla sopravvivenza, e hanno identificato sei cluster.

Secondo studi pertinenti,cistancheè un'erba tradizionale cinese che è stata usata per secoli per curare varie malattie. È stato scientificamente dimostrato che possiede proprietà antinfiammatorie, antietà e antiossidanti. Gli studi lo hanno dimostratocistancheè vantaggioso per i pazienti affetti danefropatia.I principi attivi della cistanche sono noti per ridurre l'infiammazione, migliorare la funzione renale e ripristinare le cellule renali compromesse. Quindi, integrandocistancheall'interno di un piano di trattamento della malattia renale può offrire grandi vantaggi ai pazienti nella gestione della loro condizione.Cistancheaiuta a ridurre la proteinuria, abbassa i livelli di azotemia e di creatinina e diminuisce il rischio di ulteriori danni ai reni. Inoltre, la cistanche aiuta anche a ridurre i livelli di colesterolo e trigliceridi che possono essere pericolosi per i pazienti affetti da malattie renali.

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Ci sono sorprendenti somiglianze tra i cluster negli studi. Entrambi gli studi hanno identificato un cluster con fibrosi lieve ma poca infiammazione, entrambi hanno identificato un cluster coerente con il rigetto acuto mediato da cellule T ed entrambi hanno identificato un cluster con "g" come punteggio istologico predominante. Per Vaulet et al., questi tre cluster erano simili ai restanti tre, fatta eccezione per l'assenza di anticorpi specifici del donatore; per DeKAF, le differenze nei cluster differenziati delle lesioni acute e croniche.

Ci sono aspetti delle scoperte di Vaulet et al. che ne limitano la rilevanza clinica. In primo luogo, i cluster identificati non erano puramente basati sui dati, ma sono stati determinati in base ai fenotipi che si aspettavano esistessero. Hanno scelto di ignorare i risultati con tre o meno cluster perché "non erano utili per descrivere diversi fenotipi". In effetti, gli autori hanno rifiutato i loro cluster non supervisionati perché non "riflettevano la realtà clinica e le conoscenze precedenti sulla rilevanza di queste lesioni [g, capillarite peritubulare e C4d] e [rigetto mediato da anticorpi]". Pertanto, i cluster risultanti possono essere interpretati solo all'interno del rigido quadro imposto dagli autori. In secondo luogo, mettiamo in dubbio la validità della loro conclusione secondo cui "hanno mostrato una previsione statisticamente migliore del fallimento dell'innesto con l'approccio del clustering rispetto all'utilizzo delle categorie di Banff". Le caratteristiche del cluster sono state ponderate in base alla sopravvivenza dell'innesto e il loro significato prognostico può essere valutato solo in dati esterni. Sebbene siamo d'accordo con gli autori sul fatto che possano esistere fenotipi oltre le categorie di Banff, i cluster identificati da Vaulet et al. confermano solo l'importanza delle lesioni già note per essere associate al fallimento del trapianto.

DIVULGAZIONI

RB Mannon riferisce di aver prestato servizio nel comitato per le sovvenzioni dell'American Society of Nephrology (ASN), come presidente del comitato per la politica e la difesa dell'ASN, come presidente del comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati per il National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases/National Institutes of Salute, nel comitato di programma per The Transplantation Society 2020 e 2022, in qualità di copresidente del comitato di revisione del registro scientifico dei destinatari di trapianti e come presidente di Women in Transplantation; ricevere finanziamenti per la ricerca da Astellas, CareDx, CSL Behring, Mallinckrodt, Quark Pharmaceuticals e Transplant Genomics Inc.; ricevere onorari da CSL Behring, Hansa, Novartis, Sanofifi e Vitaeris; e facendo parte del comitato direttivo per il Vitaeris VKTX01 IMAGINE Trial. AJ Matas riferisce di aver ricevuto finanziamenti per la ricerca da Alexion, Astellas, Bristol Myers Squibb, CareDX, Shire e Veloxis; ricevere onorari da Astellas, CareDX, CSL Behring e Veloxis; in qualità di consulente scientifico o membro di CareDX, CSL Behring e Jazz Pharma; e avere accordi di consulenza con Veloxis. D. Rush riferisce di aver ricevuto finanziamenti per la ricerca e onorari da, prestando servizio come consulente scientifico per/membro di, prestando servizio in un ufficio di relatori per e avendo altri interessi/relazioni (come membro del comitato direttivo della riunione) in Astellas Canada Inc. L'autore rimanente non ha nulla da rivelare.

FINANZIAMENTO

Nessuno.

RIFERIMENTI

1. Vaulet T, Divard G, Thaunat O, Lerut E, Senev A, Aubert O, et al .: Derivazione basata sui dati e convalida di nuovi fenotipi per il rigetto acuto del trapianto di rene utilizzando il clustering semi-supervisionato. J Am Soc Nephrol 32: 1084–1096, 2021

2. Matas AJ, Leduc R, Rush D, Cecka JM, Connett J, Fieberg A, et al .: I cluster istopatologici differenziano i sottogruppi all'interno delle diagnosi non specifiche di CAN o CR: dati preliminari dallo studio DeKAF. Am J Transplant 10: 315–323, 2010

3. Gaston RS, Cecka JM, Kasiske BL, Fieberg AM, Leduc R, Cosio FC, et al.: Evidenza di lesioni mediate da anticorpi come principale determinante dell'insufficienza renale tardiva dell'allotrapianto. Trapianto 90: 68–74, 2010

4. Matas AJ, Fieberg A, Mannon RB, Leduc R, Grande J, Kasiske BL, et al.: Follow-up a lungo termine dello studio di coorte trasversale DeKAF. Am J Transplant 19: 1432–1443, 2019

Risposta degli autori

Ringraziamo Matas et al. per il loro interesse per il nostro algoritmo per la riclassificazione del rigetto acuto del trapianto di rene.1 Siamo d'accordo che gli approcci basati sui dati possono aggiungere valore alla classificazione di Banff sviluppata in modo iterativo.2 Inoltre, il nostro approccio non solo fornisce un sistema facilmente accessibile per la riclassificazione, ma supera anche i limiti dei fenotipi intermedi e misti e aggiunge informazioni sulla gravità della malattia, che è potenzialmente rilevante per il processo decisionale clinico.

Contrariamente a quanto Matas et al. concludere, non pensiamo che il valore del nostro algoritmo sia diminuito dalle somiglianze tra i nostri cluster1 e le categorie di Banff.2 Al contrario, i nostri cluster e la presentazione visiva1 supportano matematicamente la validità della classificazione di Banff, perché sia ​​il sistema di Banff che il nostro approccio distinguono sottotipi di rigetto basati principalmente su infiammazione tubulointerstiziale rispetto a infiammazione del microcircolo e anticorpi HLA specifici del donatore (HLA-DSA). Inoltre, le somiglianze tra i nostri cluster e i fenotipi di Banff consentono l'interpretazione clinica dei nostri cluster (cluster 1 e 4 che non rappresentano rigetto, cluster 3 che rappresenta rigetto mediato da cellule T e cluster 5 che rappresenta rigetto mediato da anticorpi). Le differenze principali e clinicamente interessanti tra i nostri cluster e Banff sono (1) l'eliminazione della controversa categoria borderline; (2) l'aggiunta del cluster 6 "rifiuto misto"; e (3) l'aggiunta del nuovo cluster 2, che rappresenta l'intrigante fenotipo dell'infiammazione della microcircolazione HLA DSA-negativa.3

Il modo in cui i nostri cluster si relazionano ai cluster non convalidati dello studio DeKAF (Deterioration of Kidney Allograft Function)4 è più difficile da valutare. Contrariamente ai nostri cluster k-mean, specificamente destinati alla riclassificazione del rigetto acuto sulla base dei punteggi delle lesioni acute,1 i cluster gerarchici DeKAF sono stati essenzialmente sviluppati per la differenziazione delle lesioni croniche, principalmente in base alle caratteristiche della cronicità.4 Inoltre, non abbiamo accesso a l'esatto algoritmo DeKAF né i dati sulla lesione TATR (t-IFTA), che sembra necessaria per il clustering DeKAF.

Pertanto, concordiamo sul fatto che il nostro algoritmo, come qualsiasi altro, non è puramente basato sui dati ma dipende dalle seguenti scelte umane: (1) l'uso clinico, ovvero la riclassificazione del rigetto acuto1 (rispetto al danno cronico4); (2) il metodo, vale a dire, clustering k-mean, che consente di riclassificare nuovi campioni bioptici senza la necessità di riqualificazione1 (rispetto al clustering gerarchico,4 che è spesso instabile e porta a un numero maggiore di cluster più piccoli difficili da riprodurre); (3) le caratteristiche incluse, cioè lesioni acute e HLA-DSA1 (rispetto a lesioni selezionate, principalmente croniche,4 ma non HLA-DSA4); e (4) i campioni bioptici inclusi nell'addestramento, vale a dire, protocollo precoce e tardivo e campioni bioptici indicativi1 (rispetto a campioni bioptici successivi indicativi4).

Inoltre, e soprattutto, abbiamo scelto il clustering semisupervisionato. Nel nostro primo approccio non supervisionato, hanno contribuito solo due parametri principali: (1) la presenza di HLA-DSA e (2) l'estensione dell'infiammazione tubulointerstiziale (Figura 1 supplementare e Tabella 1 supplementare).1 Nel clustering non supervisionato, l'importanza della microcircolazione l'infiammazione sembrava quindi sottovalutata, rispetto alla vasta letteratura. Informando debolmente il clustering sulla relazione tra le singole lesioni e l'esito dell'innesto, che era il nostro approccio semisupervisionato finale, abbiamo ulteriormente migliorato la stabilità del cluster, le prestazioni predittive e l'interpretabilità clinica. Abbiamo derivato il numero di cluster dalla proporzione di cluster ambigui; inoltre non abbiamo interferito con le caratteristiche oi loro pesi per calcolare i cluster.1

Il nostro approccio semisupervisionato ha portato ad alcune argomentazioni circolari nell'associazione tra i cluster e il risultato nella nostra coorte di formazione (Leuven); era quindi essenziale dimostrare la validità del nostro algoritmo di clustering bloccato, la presentazione visiva e il valore aggiunto oltre Banff, su casi totalmente indipendenti (Parigi e Lione, in totale 3835 campioni bioptici di 1989 pazienti.

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