Nuova mutazione missenso PKD2 P.Ile424Ser in un individuo con cisti epatiche multiple: un caso clinico

Astratto:Riportiamo una nuova mutazione missenso, p.Ile424Ser, nelPKD2gene di unautosomico malattia renale policistica dominante(ADPKD) paziente con cisti epatiche multiple. Una donna di 57-anni si è presentata al nostro ospedale universitario con gonfiore addominale,diminuzione dell'appetitoe dispnea per tre mesi. È stato eseguito un drenaggio percutaneo delle cisti epatiche senza un significativo sollievo sintomatico. Una tomografia computerizzata (TC) ha rivelato una cisti epatica nella porzione laterale del fegato con apprezzabile compressione dello stomaco. Prima di questo ricovero, il paziente era stato sottoposto a tre procedure di drenaggio con follow-up seriale delle cisti basato su TC negli ultimi 37 anni. Con una diagnosi presuntiva di manifestazione extrarenale di ADPKD, abbiamo eseguito sia una cistectomia epatica che un'epatectomia. Poiché il paziente riportava una storia familiare di cisti epatiche, abbiamo condotto un'analisi genetica postoperatoria. Una nuova mutazione missenso, p.Ile424Ser, è stata rilevata nelPKD2gene. Mutazioni in entrambi iPKD1OPKD2i geni rappresentanola maggior parte dei casi di ADPKD. Per quanto a nostra conoscenza, questa mutazione puntiforme non è stata segnalata nella popolazione generale. La nostra analisi in silico suggerisce una probabile ereditarietàmutazione patogena. 

Parole chiave:policistico autosomico dominantenefropatia(ADPKD); PKD2 (malattia del rene policistico di tipo 2); fegato policistico; estrogeni

1. Introduzione

Gli studi hanno dimostrato che le mutazioni in uno dei due geni, PKD1 (policistina 1) in posizione 16p13.3 e PKD2 (policistina 2) in 4q22.1, rappresentano l'80% e il 15% dei casiCasi di ADPKD, rispettivamente [1]. Sebbene vi siano prove crescenti riguardo alla patogenesi molecolare della formazione delle cisti renali, il meccanismo della formazione delle cisti epatiche non è stato chiarito.

Riportiamo una nuova mutazione missenso, p.Ile424Ser, nel gene PKD2 di un paziente con malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) con cisti epatiche multiple. Per quanto a nostra conoscenza, questa mutazione puntiforme non è stata segnalata nella popolazione generale. La nostra analisi in silico suggerisce una probabile mutazione patogenetica ereditaria.

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2. Presentazione del caso

Una donna di 57-anni, con una storia accertata di cisti epatiche multiple, si è presentata al Dipartimento di Medicina Interna del nostro ospedale universitario con un'anamnesi di disagio epigastrico e riduzione dell'appetito da tre mesi. Le cisti epatiche del paziente furono trovate incidentalmente durante una tomografia computerizzata (TC) all'età di 20 anni. Esisteva una storia familiare di cisti renali bilaterali e cisti epatiche multiple nel nonno materno e nella madre e cancro al fegato nel padre. Il paziente era stato precedentemente sottoposto a tre cicli di drenaggio percutaneo di cisti epatiche all'età di 48, 53 e 54 anni. Anche questa volta è stato eseguito un drenaggio percutaneo della cisti, sotto guida TC, da parte del medico curante del Dipartimento di Radiologia Interventistica in collaborazione con il Dipartimento di Medicina Interna; tuttavia, ha portato ad un minimo sollievo sintomatico. Successivamente, il paziente è stato indirizzato al nostro reparto chirurgico per un'ulteriore valutazione e trattamento delle cisti epatiche.

Un esame fisico ha mostrato un lieve ittero e un fegato palpabile con associata una lieve dolorabilità addominale. Il paziente è risultato leggermente anemico con un livello di emoglobina di 10,5 g/dl. Inoltre, presentava ipokaliemia con un livello di potassio di 2,5 mEq/L e livelli elevati di enzimi biliari, tra cui GTP (117 U/L) e fosfatasi alcalina (564 U/L). Il livello dell’ormone follicolo-stimolante era 83,3 mIU/mL e quello dell’estradiolo era 8 pg/mL. Il livello di alfa-fetoproteina era leggermente elevato a 16,5 ng/ml (inferiore o uguale a 10.0). Il tasso di scomparsa del plasma verde indocianina (valore K) era 0,202, che rientrava nell'intervallo normale. Il livello di creatina sierica era 0,8 mg/dL, eGFR 80 mL/min/1,73 m2; l'analisi delle urine non era particolare; e la pressione arteriosa sistolica era di 110 mmHg.

La sezione orizzontale T2 della risonanza magnetica addominale (MRI) e la colangiopancreatografia con risonanza magnetica non hanno rivelato dilatazione del dotto biliare intraepatico, ma lesioni cistiche di varie dimensioni erano sparse su entrambi i lobi. Le cisti che sporgevano dal lobo destro, S5, erano leggermente eterogenee e settate con bassa intensità di segnale, indicando sanguinamento intracistico. Alcune cisti hanno mostrato una diminuzione delle dimensioni dopo il drenaggio, ma le cisti extraepatiche non hanno mostrato alcun cambiamento. Queste cisti extraepatiche localizzate lateralmente misuravano fino a 90 mm di diametro e si è scoperto che comprimevano lo stomaco, causando una deviazione posteriore. Inoltre, sono state visualizzate numerose cisti renali bilaterali (Figura 1). Pertanto, abbiamo presumibilmente diagnosticato che il paziente era affetto da ADPKD con cisti epatiche multiple ed abbiamo eseguito un'epatectomia per il sollievo dei sintomi.

I risultati intraoperatori sono risultati coerenti con i risultati della risonanza magnetica. Una cisti sporgente dal lobo sinistro del fegato ha compresso lo stomaco, provocandone una deviazione posteriore. Pertanto, sono state eseguite una lobectomia epatica sinistra, una lobectomia caudata, una cistectomia S5 e una colecistectomia. L'analisi citologica intraoperatoria era negativa per neoplasia. Inoltre, abbiamo eseguito la fenestrazione delle cisti situate sulla superficie del fegato e l'incenerimento della superficie luminale (Figura 2).

Il paziente non ha avuto complicazioni durante il periodo di follow-up postoperatorio di un anno. Non è stato notato alcun cambiamento nella dimensione o nell'estensione della cisti con la TC all'inizio della gestione non ormonale dei sintomi della perimenopausa.

Lastly, genetic analysis was performed, and searches in dbSNP; https://www.ncbi.nlm. nih.gov/snp/ (accessed on 13 March 2022) and genome; https://gnomad.broadinstitute. org/ (accessed on 13 March 2022), revealing a novel missense variant NM_000297.4:c.1271T>G p.Ile424Ser nel gene PKD2 (Figura 3). Questa variante missenso si trova nel dominio della policistina della proteina PKD2 [2] ed è una variante rara che non è stata segnalata nella popolazione generale nel database. Molteplici linee di evidenza computazionale supportano un effetto deleterio (Tabella 1) e il fenotipo e la storia familiare del paziente erano coerenti con l'ADPKD. Secondo le linee guida dell’American College of Medical Genetics and Genomics [3], l’ADPKD è classificato come probabilmente patogeno. Abbiamo utilizzato un metodo con sequenza di ampliconi molto lunga [4] per individuare le mutazioni in PKD1 e PKD2, ma non sono state rilevate altre mutazioni. Inoltre, tutti gli ampliconi lunghi della PCR hanno mantenuto l'eterozigosità e non sono state rilevate delezioni/inserzioni di grandi dimensioni.

Figura 1. La risonanza magnetica del fegato policistico è stata eseguita durante la prima visita del paziente. (a) Immagine assiale ponderata T2-. (b) La colangiopancreatografia con risonanza magnetica ha rivelato eterogeneità intracistica e settazione con associata iperintensità focale, suggestiva di sanguinamento intracistico (frecce rosse). Le cisti extraepatiche comprimono lo stomaco (punte di freccia gialle).

SIFT (D = damaging, T = tolerated), PolyPhen-2 with HumDiv training set (D = probably damaging, P = possibly damaging, B = benign), PolyPhen-2 with HumVar training set (D = probably damaging, P = possibly damaging, B = benign), MutationTaster (A = disease causing automatic, D = disease-causing, N = polymorphism, P = polymorphism automatic), MutationAssessor (high or medium: predicted functional impact; low or neutral: predicted non-functional impact), Likelihood ratio test (LRT) (D = deleterious, N = Neutral, U = unknown). SIFT and LRT are ranked on a scale of 0 to 1, with closer to 0 being more morbid. PolyPhen2, Mut Taster is ranked from 0 to 1, the closer to 1, the more morbid. CADD has a cutoff of >20 come patologico.

Figura 3. L'analisi genetica rivela una nuova mutazione missenso nel gene PKD2 del paziente. Codici di sequenza del DNA: A (adenina), C (citosina), G (guanina), T (timina) e K (T o G). Un asterisco rosso indica la mutazione da T a G. L'asterisco nero è una sequenza genetica wild-type, nella stessa posizione dell'asterisco rosso. La sequenza del DNA del paziente ha un allele wild type T e l'altro ha una mutazione G. I numeri superiori da 422 a 426 indicano il residuo aa (amminoacido) di PC2.

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