Onco-immunità e applicazione terapeutica dell'amigdalina: una revisione parte 2

6. Applicazioni farmaceutiche dell'amigdalina

La scomposizione dell'amigdalina, che crea acido cianidrico, può rallentare i movimenti respiratori e trattare l'asma bloccando il sistema respiratorio.54 Un modello animale sperimentale con condizioni di malattia respiratoria ha mostrato un aumento della sintesi del surfattante polmonare.55 È stato dimostrato che l'amigdalina protegge il tipo II cellule epiteliali alveolari (AECII) separate dai polmoni di topi giovani quando sottoposti a ipossia.56 Questa situazione impedisce alle cellule AECII di proliferare e riduce i livelli di mRNA del surfattante polmonare in vitro, con conseguente danno polmonare negli animali pretermine.57 A una concentrazione di 200 μmol/L , l'amigdalina stimola la proliferazione delle cellule AECII nei topi pretermine e aumenta i livelli di SP mRNA.58

L'acido cianidrico è una sostanza chimica velenosa e un'assunzione di dosi elevate può causare gravi danni al corpo umano, inclusi avvelenamento, danni all'apparato respiratorio e ai sistemi cardiovascolari, ecc. Poiché l'acido cianidrico è una sostanza chimica fortemente acida, ha un effetto diretto effetto di corrosione sulle cellule umane, che causerà la rottura della membrana cellulare e la perdita della funzione cellulare, influenzando così la salute umana.

Per quanto riguarda la relazione tra acido cianidrico e immunità, non ci sono prove scientifiche dirette a sostegno di questa ipotesi. Tuttavia, l'esposizione a lungo termine a sostanze chimiche tossiche come l'acido cianidrico può causare danni al sistema immunitario del corpo, riducendo così l'immunità e aumentando il rischio di infezione. Pertanto, evitare l'esposizione a sostanze chimiche tossiche è una misura importante per mantenere una buona salute e l'immunità. Pertanto, dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare l'immunità. Cistanche ha anche effetti anti-virus e anti-cancro, che possono rafforzare la capacità del sistema immunitario di combattere e migliorare l'immunità del corpo.

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Inoltre, Semen Armeniacae Amarum (SAA), che contiene l'amigdalina come costituente attivo, ha un effetto anti-asma in un modello di asma allergico inducendo l'ovoalbumina (OVA). (IL-4) produzione.60 Le conseguenze dell'asma, come l'iperattività delle vie aeree (AHR) e l'infiammazione delle vie aeree, sono ridotte a causa delle risposte Th2 alterate all'allergene.

La riduzione dell'iperattività e dell'infiammazione delle vie aeree, che sono entrambi sintomi dell'asma, potrebbero derivare da risposte Th2 alterate all'allergene.61 Inoltre, l'amigdalina sopprime il danno polmonare acuto prodotto dal lipopolisaccaride. L'amigdalina può anche essere usata per trattare la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).62 Diversi studi dimostrano che l'amigdalina può sopprimere parzialmente la trasmissione epiteliale-mesenchimale generata dal fumo.63 Questo impatto potrebbe essere attribuito alla capacità dell'amigdalina di ridurre l'espressione del TGF-B1 e la smad2/ 3fosforilazione, legata alla soppressione della via TGF/Smad.64

7. Amigdalina e sistema immunitario

L'amigdalina indica un impatto anti-aterosclerotico diminuendo la risposta antinfiammatoria e potenziando il sistema immunitario modificando l'azione delle cellule T regolatorie (Tregs), con conseguente eliminazione della placca e un lume espanso.65,66 La psoriasi può essere efficacemente trattata con T- peptide (PT), un octapeptide che a volte viene indicato come l'analogo dell'amigdalina a causa di catene peptidiche comparabili.67

Nei cheratinociti umani, è stato dimostrato che il PT aumenta l'espressione dell'integrina TGF-, HSP70 e -v mentre diminuisce l'espressione dell'ICAM-1.68 Inoltre, tre analoghi derivati ​​dall'amigdalina con farmaci comparabili nella stessa catena peptidica ma nessun gruppo cianuro hanno dimostrato di avere attività biologiche identiche a PT.69 Entrambi modulano il sistema immunitario nei cheratinociti umani, suggerendo che potrebbero essere usati per trattare la psoriasi.70

L'amigdalina aumenta la crescita delle cellule T del sangue periferico umano in vitro (25–80{{10}} ug/mL, 0.055–1,75{ {22}} mmol/L).35 Può anche aumentare la secrezione di IL-2 e interferone nell'intervallo di 25-400μ g/mL (0,055–0,875 mmol/L).71 Amigdalina (100 –400 mg/L; 0,219–0,875 mmol/L) hanno indotto la proliferazione delle cellule T in ulteriori studi, con il massimo impatto a 200 mg/L (0,437 mmol/L). L'amigdalina (10 mg/kg) riduce la crescita delle cellule immunitarie, sopprime il sistema immunitario e aumenta la sopravvivenza dei topi sottoposti a trapianto di rene in vivo.72 Le cellule immunitarie hanno un ruolo fondamentale nella crescita e nello sviluppo dell'endometriosi. L'amigdalina (5 mg/kg) riduce i focolai di endometriosi influenzando l'attività locale delle cellule immunitarie.48 Questi risultati indicano che l'amigdalina può promuovere la proliferazione delle cellule immunitarie negli studi di laboratorio e, contemporaneamente, può inibire la proliferazione delle cellule immunitarie e migliorare il trapianto di organi tassi di successo nei test di trapianto di organi.55

Questi due risultati apparentemente contraddittori indicano una possibile regolazione del sistema immunitario mediata dall'amigdalina su entrambi i lati.64 Un altro vantaggio della terapia con l'amigdalina sembra essere la possibilità di alleviare il dolore e l'infiammazione.56 Chang et al.68 hanno stabilito gli effetti antinfiammatori e analgesici dell'amigdalina. utilizzando la coltivazione in vitro di cellule microgliali di topo BV2 nel 2005. Huang ha confermato questi effetti in vitro su cellule RAW 264.7 trattate con LPS e indagini in vivo su topi con infiammazione indotta da carragenina.73 Trascrizione di TNF-a e IL-1b sono inibiti dall'amigdalina 1 mM in vitro.74 La fase successiva dello studio prevedeva l'iniezione di carragenina nell'articolazione della caviglia di un topo in un test in vivo.75 Il rapporto di distribuzione del peso (WDR), la circonferenza della caviglia e i livelli di espressione di tre indicatori molecolari di dolore e infiammazione (c-Fos, TNF-a e IL-1b) sono stati utilizzati per analizzare gli effetti dell'amigdalina.76 È stato dimostrato che la carragenina produce edema e abbassa il WDR, rendendola un buon predittore dei livelli di dolore.77 La somministrazione di amigdalina ha determinato una riduzione del WDR, il che potrebbe implicare che l'amigdalina possieda caratteristiche analgesiche.78 Una varietà di mediatori dell'infiammazione può produrre gonfiore alle caviglie degli animali testati.79

L'espressione di c-Fos, TNF-a e IL-1b nel midollo spinale è stata notevolmente ridotta dalla somministrazione di amigdalina nel muscolo a 0.005 mg/kg.80 La riduzione di Fos L'espressione (indotta dalla carragenina) nel midollo spinale da parte dell'amigdalina la rende un'opzione interessante per il trattamento dell'infiammazione e l'attenuazione del dolore in questo studio.81 È stato scoperto che il trattamento con l'amigdalina riduce l'infiammazione cellulare indotta da LPS in vitro così come l'infiammazione indotta dalla carragenina ed edema nei topi.82 L'espressione di c-Fos, TNF-a e IL-1b nel midollo spinale è notevolmente ridotta da questa terapia.19 Di conseguenza, l'azione dell'amigdalina è legata a una riduzione delle citochine proinfiammatorie output.83 Nella linea cellulare indotta da lipopolisaccaridi (LPS) e in un modello murino di artrite indotta da carragenina, sono state studiate le proprietà analgesiche e antinfiammatorie dell'amigdalina.84

L'amigdalina, un composto isolato dai semi del frutto del rosmarino, riduce l'iperalgesia inibendo la produzione dei principali marcatori molecolari del dolore e dell'infiammazione come il fattore di necrosi (TNF-) e l'interleuchina-1 (IL-1).85 Isolamento dell'amigdalina da Prunus Armeniacae ha anche dimostrato di ridurre il dolore indotto dalla formalina nei ratti a dosaggi inferiori a 1 mg/kg, il che potrebbe essere dovuto alla sua influenza sulla produzione di citochine infiammatorie come l'interleuchina-1 beta (IL{ {7}} ) e fattore di necrosi tumorale (TNF -), due tipi principali di citochine prodotte dalle cellule immunitarie.86 Inoltre, inibisce la produzione di cicloossigenasi (COX-2) e ossido nitrico sintasi (iNOS), abbassando i livelli di prostaglandine E2 e di ossido nitrico, con conseguente azione antinfiammatoria e analgesica.87

8. Effetto dell'amigdalina sull'apparato digerente

Il ruolo dell'amigdalina nella parete intestinale e il conseguente rischio di assunzione di cibo sono stati dimostrati degradando l'amigdalina nei fluidi gastrointestinali umani e il suo assorbimento del metabolita nell'intestino tenue nel tratto gastrointestinale GIT e nella coltura delle cellule intestinali umane.88 Benzaldeide derivata dall'amigdalina può interferire con la funzione gastrointestinale inibendo l'azione della pepsina.89 Al contrario, la pepsina sopprime l'ALT e aumenta il tempo di globalizzazione nei ratti trattati con CCl4-quando somministrata alla dose di 500 mg/kg AST.90 Inoltre, in presenza di idrolisi della pepsina del succo di mandorle, il tessuto connettivo del fegato di ratto prolifera meno, anche se questo non è influenzato dalla proliferazione a causa del ripristino dei livelli di AST e ALT91 dopo l'induzione di di-galattosamina.30 L'amigdalina ha anche dimostrato di trattare efficacemente la gastrite cronica nei ratti con atrofia gastrite.92 Imitando un modello di laboratorio del sistema gastrointestinale umano, Shim et al.51 hanno potuto simulare la digestione dell'amigdalina. Gli enzimi digestivi hanno degradato l'amigdalina somministrata per via orale a prunasina e glucosio.93 Quindi, la prunasina è stata scomposta in mandelonitrile nell'intestino tenue umano, contenente beta-glucosidasi, per generare idrossi-mandelonitrile senza benzaldeide, secondo i ricercatori.31 Questa scoperta implica che i batteri intestinali possono influenzare la tossicità dell'amigdalina.47

9. Effetto dell'amigdalina sulle malattie neurodegenerative

Secondo Cheng et al.,49 l'amigdalina può essere efficace nel trattamento di disturbi neurodegenerativi come il morbo di Parkinson. Oltre a proteggere le cellule dalla neurotossicità indotta dall'6-idrossidopamina, migliora lo sviluppo neuronale mediante la stimolazione dell'espressione della calreticulina.48

10. Effetto dell'amigdalina sul sistema genito-urinario

L'amigdalina è ben nota per le sue potenti proprietà antifibrotiche e può essere utilizzata per trattare i pazienti con fibrosi renale. Quando ai fibroblasti interstiziali in coltura viene somministrata l'amigdalina, la loro capacità di proliferare è ridotta e la loro generazione del fattore di crescita (TGF- 1) è alterata.49 Inoltre, quando l'amigdalina è stata somministrata ad animali con neuropatia ostruttiva, la formazione del matrice extracellulare dopo il blocco del tratto urinario è stata rapidamente ridotta. Il giorno 21, anche l'amigdalina sembrava ridurre al minimo il danno renale.48 Di conseguenza, l'amigdalina può indebolire i fibroblasti renali e causare fibrosi renale interstiziale nei ratti.30 L'estradiolo-17 beta viene rilasciato dalle cellule della granulosa ovarica se esposto a vari dosaggi di amigdalina, ma non è stata osservata la secrezione di progesterone.41 Nelle ovaie di maiale, l'amigdalina controlla anche la produzione di steroidi.47

Inoltre, i componenti medicinali della materia prima Keishi-bukuryo-gan, un medicinale a base di erbe giapponese usato per stimolare l'ovulazione nelle donne infertili, includono l'amigdalina. In circostanze sia in vivo che in vitro, Keishi-bukuryo-gan ha promosso la steroidogenesi nei follicoli preovulatori e nel corpo luteo nelle ovaie di ratto. ovaie di coniglio.45 Tuttavia, la somministrazione intramuscolare e orale di amigdalina influisce in modo significativo sui livelli plasmatici di alcuni regolatori endocrini (progesterone, estradiolo -17 beta, testosterone), tiroidei (triiodotironina, tiroxina, ormone tiroideo stimolante) e ormoni (triiodotironina, tiroxina, ormone tiroideo stimolante).44 Il peso corporeo medio e le ghiandole pituitarie anteriori (prolattina, ormone luteinizzante) dei conigli utilizzati nell'indagine non sono stati influenzati.43

11. Attività antitumorale dell'amigdalina

Si pensa che l'amigdalina si trovi nei semi di diverse piante, in particolare albicocche, mandorle, mele e pesche, permettendo di testarla su un'ampia gamma di cellule tumorali.32 Chen et al.49 hanno scoperto che l'amigdalina ha un impatto apoptotico sulla cervice cellule cancerose Hela per la prima volta. La linea cellulare di pesca trattata con amigdalina è stata colorata con 4, 6-diamino-2-fenil indolo (DAPI) prima di essere trattata con annessina V-FITC e ioduro di propidio.42 Quindi, il BCL-2 la funzione della proteina anti-apoptotica diminuisce, ma la funzione della proteina Bax aumenta.41 C'è stato anche un aumento dell'attività della caspasi e l'avvio di percorsi apoptotici innati.40 La durata della vita delle cellule HeLa in vitro è stata ridotta a causa dell'uso dell'amigdalina, suggerendo che potrebbe hanno un impatto terapeutico sulle cellule del cancro cervicale. Un risultato identico è stato osservato anche in vivo.39

Inoltre, l'impatto dell'amigdalina isolata dal seme di Armenlacae, un membro della famiglia delle prunasine, è stato studiato sulle cellule tumorali della prostata DU 145 e LN CAT.37 Con la diminuzione dell'espressione della proteina BCL-2 anti-apoptotica e l'aumento dell'espressione della proteina Bax , è stato riscontrato un aumento dell'enzima caspasi-3.94 Poiché l'espressione della proteina BCL-2 anti-apoptotica era diminuita e l'espressione della proteina Bax era aumentata, è stato riscontrato un aumento dell'enzima caspasi-3 .84 Si pensa che l'estratto di amigdalina inneschi la morte delle cellule del cancro alla prostata negli esseri umani per apoptosi.85

La capacità inibitoria chimica dell'amigdalina è stata anche studiata in vitro nelle cellule di cancro al seno. Può anche produrre citotossicità nelle cellule MCF7 (ER), nelle cellule MDA MB-231 e nelle cellule Hs 578T (linee cellulari di carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)). È stato dimostrato che BCL-2, Bax e caspasi hanno tutti effetti simili.86 L'adesione delle cellule Hs 578T TNBC è stata ridotta anche dalla protein chinasi attivata dal mitogeno (p38 MAPK) e dalla molecola di segnalazione apoptotica con ulteriori trattamento con amigdalina.87 L'amigdalina indicava proprietà antitumorali per quanto riguarda le cellule del cancro al seno.30 Un esempio simile di modello di adesione è stato osservato nelle cellule del cancro della vescica. Inoltre, le cellule tumorali UMUC-3, le cellule RT112 e le cellule TCCSUP hanno tutte mostrato una significativa riduzione dell'adesione dopo 24 ore o due settimane di somministrazione di amigdalina.79 Le prime due linee di cellule tumorali hanno mostrato una migrazione ridotta, mentre TCCSUP ha mostrato una migrazione migliorata . È stato affermato che l'azione antitumorale dell'amigdalina è limitata a determinati tipi di cellule tumorali.78 Una cosa simile è accaduta con le cellule del cancro cervicale, dove l'amigdalina ha avuto un impatto terapeutico sulla linea cellulare HeLa ma non sulle cellule FL. È stato scoperto che la conversione dell'amigdalina in neo-amigdalina in una soluzione acquosa inibisce il suo effetto antitumorale nelle cellule di leucemia promielocitica. L'estratto di amigdalina dallo sperma di Persicae ha dimostrato di essere la forma attiva di D mediante cromatografia HPLC. Pertanto, l'estratto è stato bollito per evitare l'epimerizzazione prima di essere utilizzato per le cellule di leucemia promielocitica (HL-60). È stato anche registrato un aumento della morte cellulare, suggerendo che è in atto l'apoptosi.77

Inoltre, sono state rilevate alterazioni fisiche nel nucleo, così come la frammentazione del DNA cellulare. Inoltre, è stata osservata in vitro l'attività terapeutica dell'amigdalina sulle cellule H1299 e PALM con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). . È stato dimostrato che l'amigdalina riduce il numero di microtubuli maturi nell'anello aortico di ratti diabetici trattati con amigdalina, inibendo le cellule endoteliali indotte da streptozotocina nelle cellule endoteliali di ratto diabetico indotto da streptozotocina.75 Dopo sette giorni di incubazione, l'anello aortico di ratto si è spostato e moltiplicato senza terapia con amigdalina. È stato anche proposto che le proprietà anti-angiogeniche dell'amigdalina possano contribuire alle sue proprietà soppressive del tumore e i potenziali ruoli terapeutici dell'amigdalina sono mostrati in Fig. 3.92

12. Effetto della flora microbica intestinale sull'amigdalina

GIT, lume, intestinale e microrganismi intestinali influiscono sul metabolismo di medicinali e altre sostanze chimiche estranee che entrano nel corpo, specialmente se assunte per via orale. Firmicutes, bacteroids e actinobacteria sono i batteri anaerobici più comuni che aiutano a rilasciare cianuro nell'intestino.30 Nucleasi, lipasi, transferasi, peptidasi ed enzimi della microflora sono tra i numerosi enzimi presenti nell'intestino. È stato scoperto che la beta-glucosidasi intestinale e la beta-glucosidasi microbica creano prodotti distinti.79 La beta-glucosidasi, nota anche come lattasi fluoresceina idrolasi (LPH) e beta-glucosidasi citosolica (CBG), è un distruttore di legami glicosidici che agisce su altri sostanze, compresa la bile. L'acido cianidrico non viene generato quando l'amigdalina viene convertita in prunasina dalla beta-glucosidasi intestinale. Un altro microbo intestinale, la beta-glucosidasi, converte l'amigdalina in HCN.75 I batteri intestinali sono stati dimostrati in diverse indagini, in cui l'amigdalina viene idrolizzata a cianuro, che è proporzionale alla composizione microbica nell'intestino.74 Inoltre, quando la crescita microbica intestinale è promossa nei topi forniti a 300 mg/kg, la tossicità dell'idrolisi dell'amigdalina è ridotta, ma produce tossicità e maggiore mortalità nei topi non trattati.68

Confrontando topi e scimmie, è stato dimostrato che le feci umane idrolizzano circa il 50% dell'amigdalina in cianuro a causa della presenza di un'abbondante flora microbica. I batterioidi sono principalmente usati per produrre glucosidasi. La popolazione batterica nell'intestino è influenzata e regolata da prebiotici e probiotici.64,73,74 Inoltre, i prebiotici sono molecole biologiche, mentre i probiotici sono organismi che controllano le azioni del microbiota intestinale a beneficio dell'ospite. I prebiotici possono legare o assorbire agenti cancerogeni, riducendo il pericolo di avvelenamento da cianuro indotto dall'amigdalina. L'attività battericida della beta-glucosidasi è stata ridotta da Lactobacillus e Bifidobacterium.56,85,90

13. Effetto dell'amigdalina sulla progressione del ciclo cellulare e sull'apoptosi

L'amigdalina ha anche proprietà antitumorali perché colpisce o modifica le proteine ​​coinvolte nel ciclo cellulare. Oltre a innescare l'apoptosi nelle cellule PC3 e LNCaP nel cancro alla prostata dopo 24 ore e due settimane di terapia, è stato anche dimostrato che l'amigdalina aumenta le cellule della fase G0/G1 e riduce le cellule della fase G2/M. È stata anche riportata la modulazione di alcune proteine ​​del ciclo cellulare, come le chinasi ciclina-dipendenti (Cdks).35,70,71 Nelle cellule SNu-C4 trattate con amigdalina, linea cellulare di carcinoma colorettale, è stato osservato lo stesso scenario, in cui alcune le proteine ​​del ciclo, principalmente esonucleasi, topoisomerasi e proteina legante, erano regolate. I ricercatori hanno ridotto l'espressione proteica utilizzando l'analisi del microarray di cDNA e hanno anche osservato una diminuzione del livello di espressione degli mRNA utilizzando l'analisi RT-PCR.64,65,72 È stato dimostrato che l'amigdalina riduce l'espressione dei geni correlati al ciclo cellulare nel colonretto cellule tumorali, come esonucleasi 1 (EXO1), topoisomerasi (DNA) I (TOP1), sottofamiglia F e cassetta di legame ATP. Pertanto, può influenzare il ciclo cellulare tumorale, prevenire la proliferazione cellulare e mostrare il suo effetto antitumorale. Si può concludere che l'amigdalina può controllare il ciclo cellulare e limitare la proliferazione cellulare modulando le proteine ​​o i geni del ciclo cellulare e, in particolare, l'amigdalina può ridurre la proliferazione delle cellule tumorali maligne, in particolare nel cancro alla prostata e al colon.55,64-66

Chen et al.49 hanno scoperto che l'amigdalina potrebbe causare l'apoptosi nelle cellule HeLa impregnate di DAPI aumentando l'espressione della caspasi-3, che ha abbassato l'espressione di BCL-2 ed elevato l'espressione di Bax nelle cellule HeLa trattate con amigdalina , indicando un percorso essenziale coinvolto nell'avvio dell'apoptosi basata sull'amigdalina. Può anche causare l'apoptosi nelle cellule tumorali della prostata.14,16,17 Dopo il trattamento con l'amigdalina, Chang et al. hanno scoperto che l'espressione dell'enzima Bax e l'attività della caspasi-3 erano elevate, mentre l'espressione di BCL-2 diminuiva nelle cellule DU145 e LNCaP, con conseguente apoptosi nelle cellule tumorali della prostata.8 Lee et al.15 hanno valutato l'espressione delle proteine ​​apoptotiche in cellule di cancro al seno trattate con amigdalina con vari dosaggi. Hanno scoperto che l'amigdalina aumentava l'espressione della proteina proapoptotica Bax mentre diminuiva l'espressione della proteina anti-apoptotica BCL-2 procaspasi 3. La degradazione di PARP è stata osservata contemporaneamente anche nelle cellule di carcinoma mammario trattate con amigdalina.8 Queste i risultati implicano che l'amigdalina inibisce la crescita del tumore inducendo l'apoptosi e modulando le proteine ​​​​correlate all'apoptosi, il che è significativo nelle cellule del cancro alla prostata e al collo dell'utero (Fig. 4).74-77

14. Associazione tra amigdalina e β-glucosidasi

Le beta-glucosidasi (-D-glucopirranoside glucoidrolasi) [EC3.2.1.21] sono enzimi che idrolizzano i legami glicosidici dei carboidrati, rilasciando residui glicosilici terminali, glicosidi e oligosaccaridi. Esistono in una vasta gamma di specie, inclusi eucarioti, archaea e batteri.30 Sono anche impegnati in attività chiave come la conversione della biomassa, la disgregazione dei glicolipidi, la lignificazione, la difesa dai parassiti, l'attivazione di fitormoni e il catabolismo della parete cellulare. Anche la malattia di Gaucher (indotta dal deficit di beta-glucosidasi), in cui i glicosidi si accumulano nei tessuti lisosomiali, viene trattata con beta-glucosidasi. Le beta-glucosidasi sono principalmente impiegate come piante cellulari per l'idrolisi della cellulosa su scala commerciale.90 A temperature fino a 90 °C, le glucosidasi resistenti al calore vengono utilizzate per produrre glucosio dalla cellulosa e gli isoflavoni possono anche produrre agliconi benefici. La beta-glucosidasi, nota anche come emulsione, è presente in piante commestibili come i noccioli di albicocca (anch'essi ricchi di antiossidanti), i noccioli di mandorla, i funghi, la lattuga e il peperone verde, ed è prodotta da microrganismi come l'aspergillo nero, presentato in il microbiota intestinale.

Piante, funghi e batteri hanno tutti la beta-glucosidasi identica per sequenza e struttura. L'attività del substrato o l'identità delle loro sequenze nucleotidiche possono essere utilizzate per classificarle.88 Le beta-glucosidasi possono essere classificate in tre classi secondo la natura del substrato: (1) aril beta-glucosidasi (che hanno una preferenza significativa per aril -beta-glucosidi), (2) cellulosa (che idrolizza solo i disaccaridi) e (3) glucosidasi con ampia specificità (mostra attività su molti tipi di substrati e sono comuni beta-glucosidasi). Le beta-glucosidasi sono suddivise in due sottofamiglie in base all'omogeneità di sequenza: BGA, che comprende beta-glucosidasi e fosfo-beta-glucosidasi (da batteri a mammiferi), e BGB, che contiene solo beta-glucosidasi (da lieviti, muffe e batteri ).86 Per la glicoside idrolasi è stato inoltre stabilito un quadro di categorizzazione alternativo in base alla sequenza degli amminoacidi e alla somiglianza strutturale. In questo metodo vengono valutati gli enzimi in una singola famiglia con un'ampia somiglianza di sequenza di amminoacidi e sequenze completamente protette. .84 La maggior parte di queste famiglie è suddivisa in sottogruppi. Un raggruppamento è costituito da famiglie con amminoacidi catalitici protetti, strutture di dominio catalitico identiche e una razza e un meccanismo catalitici condivisi. La famiglia GH-A ha il maggior numero di membri, comprese le beta-glucosidasi delle famiglie GH1, GH5 e GH30.81

La famiglia GH1 ha le beta-glucosidasi più conosciute. Le glucosidasi di batteri, piante e animali appartengono alla famiglia GH1, mentre le glucosidasi di batteri, muffe e lieviti appartengono alla famiglia GH3.73 La famiglia GH è suddivisa in famiglie strutturali dall'Unione internazionale di biochimica e biologia molecolare. Poiché è difficile definire l'intero spettro di substrati per enzimi specifici, questo schema di categorizzazione, basato sulle caratteristiche strutturali degli enzimi, è più prezioso della proprietà del substrato.74 Utilizzando strumenti bioinformatici e il metodo biologico del sistema della terza struttura, i tratti strutturali di una famiglia aiutano ad analizzare la struttura di altri membri della stessa famiglia, in particolare nella posizione attiva, nel meccanismo enzimatico e nelle caratteristiche del substrato. L'evoluzione della glicoside idrolasi è anche spiegata dalla categorizzazione delle famiglie di enzimi.73 prodotte, che limita la respirazione cellulare e provoca la morte cellulare (Fig. 2). Le cellule tumorali hanno una concentrazione di idrossilasi di zolfo inferiore rispetto a quelle sane. Di conseguenza, la capacità di queste cellule di disintossicare l'acido cianidrico rilasciato dall'idrolisi dell'amigdalina è limitata. L'azione antitumorale dell'amigdalina è potenziata quando è combinata con la beta-glucosidasi.56 Nelle cellule tumorali, la glicolisi anaerobica è la via più comune. Le circostanze acide aumentano l'attività della beta-glucosidasi, che provoca la produzione di più acido cianidrico e benzaldeide nelle cellule tumorali, con conseguente impatto fatale. L'acido cianidrico è un agente non specifico rispetto ad altri farmaci a basso peso molecolare poiché si diffonde a causa della tossicità del cianuro e ne provoca la rimozione.76 Secondo Makarevi´c et al.,29 le cellule tumorali della vescica non erano influenzate da concentrazioni superiore a 15 mmol/L. Tuttavia, la stimolazione della beta-glucosidasi ha ridotto la crescita e la migrazione delle cellule. L'apoptosi è aumentata in modo dose-dipendente e le cellule sono terminate nella fase S.77

15. Amigdalina e beta-glucosidasi nel trattamento del cancro

L'amigdalina è stata impiegata come coadiuvante nella terapia del cancro a causa delle sue proprietà antitumorali. È stato dimostrato che l'amigdalina aiuta le persone con sintomi di cancro avanzato e prolunga la loro vita. L'amigdalina può gestire e alleviare in una certa misura il carcinoma pleurico o laterale.76 In vitro, i prodotti idrolitici dell'amigdalina, l'acido cianidrico e la benzaldeide mostrano effetti antitumorali. L'acido cianidrico distrugge le cellule tumorali prevenendo la formazione di adenosina trifosfato e inibendo il CCO, l'enzima terminale nella catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, a causa dell'attività della beta-glucosidasi sull'amigdalina.77 L'uso di una combinazione di specifici attivatori della beta-glucosidasi con l'amigdalina è stata valutata per il trattamento di topi con tumori impiantati.76 L'amigdalina può anche essere usata in combinazione con altri farmaci per trattare il cancro della pelle. Il trattamento delle cellule LoVo con una combinazione di amigdalina (0.1, 0.5 e 1.1 mmol/L) e beta-glucosidasi (250 nmol/L) per 24 ore ha promosso l'apoptosi e la necrosi, secondo una ricerca. Le caratteristiche alterazioni morfologiche che si verificano durante l'apoptosi sono state confermate mediante elettroforesi su gel di DNA e citometria a flusso.75 Di conseguenza, l'amigdalina potrebbe essere un nuovo fattore nel trattamento del tumore promuovendo l'apoptosi. L'amigdalina è stata anche usata per trattare il cancro al colon come profarmaco. L'amigdalina è considerata un cianuro naturale che produce profarmaci che promuove l'espressione di Bax e l'attività della caspasi-3 nelle cellule LoVo, entrambe implicate nell'apoptosi.90

L'idea principale della terapia enzimatica con terapia profarmaca nel trattamento dei tumori utilizzando un particolare complesso anticorpo-beta-glucosidasi utilizzando un agente di reticolazione e un enzima attivante in vitro è quella di utilizzare un particolare complesso anticorpo-beta-glucosidasi con un enzima attivante e un agente reticolante.89 Gli antigeni di superficie delle cellule tumorali saranno rilevati dalla beta-glucosidasi utilizzando anticorpi una volta che questa combinazione viene somministrata per via endovenosa. Il profarmaco amigdalina viene attivato dalla beta-glucosidasi e si attacca alla posizione bersaglio del tumore, dandogli la capacità di distruggerlo. Lian e colleghi hanno sviluppato un modello murino di cancro colorettale umano. Una molecola anti-CEA McAb beta-glucosidasi è stata iniettata nelle vene della coda dei ratti, seguita da 50 mg/kg di amigdalina tre volte alla settimana per sei settimane.19,84–86,88 Prima e dopo l'iniezione, tumore sono stati determinati l'inibizione e il volume del tumore. Pertanto, sono state identificate alterazioni patologiche nei tessuti tumorali e negli organi primari dei topi.90 Le loro scoperte in un modello di carcinoma del colon-retto nel ratto implicano che un sistema di profarmaco dell'amigdalina coniugato combinato con la molecola anti-CEA McAb beta-glucosidasi limita significativamente lo sviluppo dello xenotrapianto.84 Il primario gli organi, invece, non mostravano segni di citotossicità. I peptidi della membrana cellulare sono polipeptidi1 con 30 amminoacidi o meno che possono trasportare un'ampia gamma di composti biologici nella cellula.88 Di conseguenza, questi peptidi della membrana cellulare compensano le carenze del trattamento enzima-profarmaco.90 Il legame dei peptidi della membrana cellulare alla beta-glucosidasi promuove la penetrazione dell'enzima nelle cellule endoteliali capillari e nei tumori solidi extracellulari profondi, con conseguente morte delle cellule tumorali.87

16. Conclusione

L'amigdalina è stata suggerita come terapia per un'ampia varietà di problemi medici, tra cui leucoderma, lebbra, bronchite, nausea e tosse. Studi di laboratorio e su animali hanno confermato i benefici per la digestione e la riproduzione, nonché la riduzione della neurotossicità, dell'ipertrofia cardiaca e dei livelli di glucosio. La ricerca precedente si è concentrata principalmente sull'efficacia e la sicurezza farmacologiche dell'amigdalina, quindi la nostra conoscenza dei percorsi molecolari alla base delle sue azioni è ancora agli inizi. Poiché attualmente mancano dati a sostegno di questo trattamento, dovrebbe essere perseguito con cautela. Poco si sa sulla farmacocinetica dell'amigdalina o sulla sua tossicità sistemica. Sono necessari studi innovativi per determinare il potenziale terapeutico, la sicurezza e gli effetti avversi del composto. Sono necessari ulteriori studi per comprendere appieno gli effetti sulla salute. Alcuni esempi includono cuori iperattivi, diabete, infiammazione, problemi digestivi, neurodegenerazione e riproduzione. Sebbene ora ci siano più informazioni accessibili che mai, non sono ancora adeguate per un'analisi conclusiva. Recenti ricerche hanno dimostrato che l'assunzione di amigdalina per via orale è più pericolosa dell'iniezione. Nonostante i promettenti risultati in vitro dell'accoppiamento amigdalina-nanocarrier, è necessaria un'ulteriore conferma in vivo di questi risultati. Gli studi clinici hanno dimostrato che l'amigdalina/-Glu MDEPT è una strategia efficace. I benefici terapeutici e gli effetti collaterali dell'amigdalina potrebbero essere migliorati con ulteriori ricerche sul suo potenziale di incapsulamento e anticancro.

Disponibilità dei dati

I dati utilizzati per supportare i risultati di questo studio sono disponibili presso l'autore corrispondente su ragionevole richiesta.

Dichiarazione di interesse concorrente

Gli autori non dichiarano conflitti di interesse.

Ringraziamenti

Questa ricerca è stata supportata dalla sezione immunogenetica del Dipartimento di Immunologia e Allergologia, Facoltà di Medicina, Mashhad University of Medical Science.

Riferimenti

1 Makarevic J, Tsaur I, Juengel E, et al. L'amigdalina blocca la crescita delle cellule tumorali della vescica in vitro diminuendo la ciclina A e CDK

2. PLoS One. 2016;147(8):137–142. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0105590. 2 Boehm SMEL, Milazzo S, Horneber M, Ernst E, Stefania MilazzoMarkus HorneberEdzard Ernst. Laetrile trattamento per il cancro. Br Biomed Toro. 2017;5(4):296.https://doi.org/10.1002/14651858.CD005476.pub4.

3 Jamshidzadeh A, Rasekh HRR, Amin LM, et al. Attività del rodanese e dell'arginasi nei tessuti normali e cancerosi del seno umano, dell'esofago, dello stomaco e del polmone. Arco Iran Med. 2001;4(2):88–92, 242514105_RODANESE_E_ARGINASI_ATTIVITÀ_ IN_NORMALE{{12 }}E_CANCEROSI_TESSUTI_DELLO_SENO_UMANO_ESOFAGO_ STOMACO_ E_POLM.

4 Luna JYY, Kim SWW, Yun GMM, et al. Inibizione della crescita cellulare e downregulation dell'attività della telomerasi da parte dell'amigdalina nelle linee cellulari tumorali umane. Sistema Cella Anim. 2015;19(5):295–304. https://doi.org/10.1080/19768354.2015.1060261.

5 Chen C, Xu F, Yuan S, et al. Analisi del rischio competitivo di morte cardiovascolare in pazienti con carcinoma della colecisti primario. Cancro Med; 2022. https://onlinelibrary. wiley.com/doi/full/10.1002/cam4.5104.

6 Syrigos ON, Rowlinson-Busza G, Epenetos AA, Syrigos KN, Rowlinson-Busza G, Epenetos AA. In vitro, citotossicità in seguito all'attivazione specifica dell'amigdalina da parte della -glucosidasi coniugata con un anticorpo monoclonale associato al cancro della vescica. Int J Cancro. 1998;78(6):712–719. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0215(19981209) 78:6<712::aid-ijc8>3.0.co;2-d.

7 Chang HK, Shin MS, Yang HY, et al. L'amigdalina induce l'apoptosi attraverso la regolazione delle espressioni di Bax e Bcl-2 nelle cellule tumorali della prostata umane DU145 e LNCaP. Biol Pharma Toro. 2006;29(8):1895–1904. https://doi.org/10.1248/bpb.29.1597.

8 Newton GW, Schmidt ES, Lewis JP, Lawrence R, Conn E. Gli studi sulla tossicità dell'amigdalina nei ratti prevedono l'avvelenamento cronico da cianuro negli esseri umani. WestJMed. 1981;134(2):97.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7222669/.

9 Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. Incidenza globale del cancro e tassi e tendenze di mortalità: un aggiornamento.

10 Rayan A, Raiyn J, Falah M. La natura è la migliore fonte di farmaci antitumorali: indicizzazione di prodotti naturali per la loro bioattività antitumorale. PLoS One. 2017;12(11), e0187925.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0187925.

11 Makarevic J, Tsaur I, Juengel E, et al. L'amigdalina ritarda la progressione del ciclo cellulare e blocca la crescita delle cellule tumorali della prostata in vitro. Scienze della vita. 2016;147:137–142. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2016.01.039.

12 Ogata K, Volini M. Rodanese mitocondriale: attività legata alla membrana e complessata. J Biol Chem. 1990;265(14):8087–8093. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2335518/.

13 Koˇzich V, Ditroi ´ T, Sokolova ´ J, et al. Metabolismo dei composti solforati nelle omocistinurie. Br J Pharmacol. 2019;176(4):594–606. https://doi.org/10.1111/bph.14523. 14 Cipollone R, Ascenzi P, Tomao P, Imperi F, Visca P. Detossificazione enzimatica del cianuro: indizi da Pseudomonas aeruginosa Rhodanese. J Mol Microbiol Biotechnol. 2008;15(2-3):199–211. https://doi.org/10.1159/000121331.

15 Ayaz Z, Zainab B, Khan S, et al. Autenticazione in silico dell'amigdalina come potente composto antitumorale nei chicchi amari della famiglia delle Rosacee. Saudi J Biol Sci. 2020; 27(9):2444–2451. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2020.06.041.

16 Kleessen B, Sykura B, Zunft HJ, Blaut M. Effetti dell'inulina e del lattosio sulla microflora fecale, sull'attività microbica e sull'abitudine intestinale nelle persone anziane stitiche. Sono J Clin Nutr. 1997;65(5):1397–1402. https://doi.org/10.1093/ajcn/65.5.1397.

17 Albogami S, Hassan A, Ahmed N, et al. Valutazione della dose efficace di amigdalina per il miglioramento dell'espressione genica antiossidante e la soppressione del danno ossidativo nei topi. PeerJ. 2020;8, e9232. https://doi.org/10.7717/peerj.9232.

18 Mani J, Rutz J, Maxeiner S, et al. Livelli di cianuro e lattato nei pazienti durante l'assunzione cronica di amigdalina orale seguita da somministrazione endovenosa di amigdalina. Compl Ther Med. 2019;43:295–299. https://doi.org/10.1016/j.ctim.2019.03.002.

19 lungo Li Y, xing Li Q, Jiang Liu R, Qian Shen X. Medicina cinese Amigdalina e -glucosidasi combinate con il sistema di profarmaci enzimatici dell'anticorpo come possibile terapia antitumorale. Mento J Integra Med. 2018;24(3):237–240, 0.1007/s11655-015- 2154-x.

20 Aminlari M, Malekhusseini A, Akrami F, Ebrahimnejad H. Enzima metabolizzante del cianuro rodanese nei tessuti umani: confronto con animali domestici. Comp Clin Pathol. 2007;16(1):47–51. https://doi.org/10.1007/s00580-006-0647-x.

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