Immunoviroterapia oncolitica per gliomi di alto grado: una nuova opzione terapeutica in evoluzione

Il glioblastoma è uno dei tipi di tumore più difficili da gestire, con un'elevata morbilità e mortalità con le terapie disponibili (chirurgia, radioterapia e chemioterapia). Agenti immunoterapici come i virus oncolitici (OV), gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI), le cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) e le terapie cellulari Natural Killer (NK) sono ora ampiamente utilizzate come terapie sperimentali nella gestione del glioblastoma.

Il glioblastoma è un tumore cerebrale comune che spesso porta disagi alla vita dei pazienti, soprattutto quando colpisce, provocando una serie di sintomi neurologici. Pertanto, per il trattamento del glioblastoma, dobbiamo considerare vari fattori, uno dei quali è l'immunità.

L'immunità si riferisce al meccanismo di difesa del corpo, che può resistere all'invasione di fattori patologici come virus, batteri e tumori. Per i pazienti con glioblastoma, se l'immunità del corpo è debole, può influenzare l'effetto del trattamento e la velocità di recupero. Pertanto, dobbiamo migliorare l'immunità dei pazienti in vari modi in modo che possano superare meglio la malattia.

Prima di tutto, una dieta ragionevole e un'alimentazione equilibrata sono molto importanti per migliorare l'immunità. I pazienti dovrebbero scegliere alimenti con un contenuto proteico più elevato, come pesce, carne, latticini, ecc., e mangiare più frutta e verdura per garantire un adeguato apporto di vitamine e minerali nel corpo.

In secondo luogo, un riposo adeguato e un'attività fisica adeguata possono anche aiutare a rafforzare l'immunità. I pazienti possono partecipare ad alcuni esercizi leggeri, come camminare, yoga, Tai Chi, ecc., per alleviare l'affaticamento fisico e migliorare la loro immunità.

Infine, anche uno stato d'animo felice gioca un ruolo importante nel migliorare l'immunità. I pazienti dovrebbero cercare di ridurre l'ansia e la tensione, mantenere un umore felice e rilassarsi naturalmente, per ridurre lo stress fisico e migliorare l'immunità.

In breve, il glioblastoma è una malattia onnipresente e i pazienti devono migliorare la loro immunità in vari modi per combattere la malattia in modo più efficace. Dovremmo essere positivi e fornire aiuto e supporto ai pazienti sotto tutti gli aspetti in modo che possano risplendere della luce della vita. Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità, perché la carne è ricca di una varietà di sostanze antiossidanti, come vitamina C, carotenoidi, ecc. Questi ingredienti possono eliminare i radicali liberi e ridurre lo stress ossidativo, migliorando la resistenza del sistema immunitario.

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La viroterapia oncolitica è una forma emergente di terapia antitumorale, che impiega agenti naturali per mirare e distruggere le cellule di glioma. Diversi virus oncolitici hanno dimostrato la capacità di infettare e lisare le cellule di glioma inducendo l'apoptosi o innescando una risposta immunitaria antitumorale. In questa mini-recensione, discutiamo il ruolo della terapia OV (OVT) nei gliomi maligni, concentrandoci sugli studi clinici in corso e completati e sulle conseguenti sfide e prospettive nelle sezioni successive.

PAROLE CHIAVE:

Immunoviroterapia, virus oncolitico, alto grado, gliomi, immunità antitumorale.

introduzione

Il glioblastoma (GBM) è il più comune tumore cerebrale primario dell'adulto caratterizzato da comportamento aggressivo, progressione ubiquitaria ed esiti fatali nella maggior parte dei pazienti nonostante le strategie di trattamento aggressive che incorporano chirurgia, radioterapia e chemioterapia (1).

Negli ultimi anni sono emersi approcci immunoterapeutici sofisticati, personalizzati e mirati come nuove terapie nell'armamentario contro il glioblastoma. Ciò è stato dovuto alla graduale erosione dell'assunzione canonica del cervello come organo immuno-privilegiato (2). I trattamenti immunoterapici ampiamente utilizzati includono anticorpi monoclonali, inibitori del blocco del checkpoint, vaccini antitumorali, trasferimento cellulare adottivo, vaccini a cellule dendritiche e cellule CAR-T. Tuttavia, i gliomi mostrano tipicamente firme immunologicamente fredde con limitate cellule immunitarie disponibili che sono necessarie per un attacco immunitario al tumore (3). Di conseguenza, i dati iniziali incoraggianti non si sono tradotti in benefici in termini di sopravvivenza negli studi randomizzati (4) e l'ottimismo iniziale si è notevolmente attenuato. Queste battute d'arresto stimolano lo sviluppo di nuovi approcci immunoterapici che raggiungono il giusto equilibrio tra efficacia e tossicità. La viroterapia oncolitica (OVT) è uno di questi nuovi entusiasmanti approcci all'orizzonte nella terapia personalizzata del glioma.

Virus oncolitici

I virus oncolitici sono virus attenuati cresciuti in laboratorio che mostrano la capacità di colpire ed eradicare le cellule tumorali imitando i processi di crescita naturale. Un virus capace di replicazione attenuato artificialmente è stato reso possibile implementando la confluenza di strategie moderne tra cui l'ingegneria molecolare, cellulare e di clonazione con una maggiore comprensione della composizione genetica dei virus (5).

Con continui miglioramenti nei profili di efficacia e sicurezza, i virus possono essere usati per trattare il cancro. Questi virus appositamente predisposti sono progettati per essere non patogeni e possono entrare nell'ambiente ospite attraverso i recettori e mirare specificamente alle cellule tumorali. Dopo l'ingresso, vengono attivate le risposte immunitarie antitumorali e la lisi tumorale (Figura 1). Questi virus possono inviare segnali di allarme che spingono il sistema immunitario del corpo a lanciare risposte antitumorali. La natura ex-vivo dell'immunomodulazione, unita alla disponibilità di vettori adatti con neurotropismo, rende i gliomi un'opzione interessante per l'OVT. Inoltre, l'OVT presenta ulteriori vantaggi rispetto alle attuali terapie per il glioma, tra cui la capacità di invasione diretta delle cellule neurali, la lisi cellulare indipendente dall'apoptosi, l'attivazione e il reclutamento di cellule immunitarie nel cervello. Le sezioni successive discuteranno brevemente diversi aspetti dell'OVT e le prospettive attuali e future al riguardo.

Virus oncolitici per la terapia mirata anti-glioma

I virus competenti per la replicazione sono attualmente impiegati nella terapia anti-glioma. I virus replicativi esercitano il loro effetto terapeutico attraverso l'azione diretta mediante lisi delle cellule tumorali o mediante azione indiretta attraverso la modulazione delle vie apoptotiche correlate al glioma (6). Inoltre, i virus competenti per la replicazione sono geneticamente modificati per replicarsi e amplificarsi condizionatamente solo nella cellula tumorale senza infezione produttiva delle cellule normali (Figura 1A). Inoltre, gli OV competenti per la replicazione hanno un'elevata efficienza di trasduzione (7).

Le caratteristiche salienti del virus oncolitico li rendono un candidato attraente per l'immunoterapia anti-glioma

I virus oncolitici (OV) hanno alcune caratteristiche intrinseche che li rendono opzioni interessanti come immunoterapia de-novo nel GBM. Queste caratteristiche includono:

1. Natura non patogena con un profilo di sicurezza favorevole come vettore di modificazione genetica.

2. Infettività delle cellule tumorali ad ampio raggio.

3. Buona tolleranza del paziente con elevata capacità di replicazione intratumorale.

4. Ampia applicabilità su più tipi di tumore.

5. Effetti sinergici e cumulativi con approcci convenzionali e altri approcci immunoterapeutici.

5. Facilità di modifica per il miglioramento terapeutico.

6. Modifica favorevole del microambiente tumorale (TME).

7. Targeting simultaneo di focolai tumorali multipli come terapia sia locale che sistemica.

Sintesi e aumento di OV

I virus presenti in natura hanno DNA o RNA come materiale genetico con filamenti singoli o doppi. La dimensione del materiale genomico varia da 2 a 300 kbps con filamenti di senso positivi o negativi. Ciò gli consente di contenere o integrare i transgeni di altre specie come microrganismi, umani o murini, ecc. Il transgene varia ampiamente in dimensioni da 100 paia di basi a diverse paia di kilobasi per conferire ulteriori proprietà interessanti per migliorare la loro applicabilità nel campo dell'oncologia.

Principalmente, i virus oncolitici sono geneticamente modificati, modificati e riprogrammati per migliorare il tropismo specifico del tumore e migliorare l'evasione immunitaria e l'efficacia antitumorale con l'obiettivo di colpire le cellule tumorali infette e non infette senza causare alcun danno alla normale popolazione di cellule astanti (8 ).

Meccanismo anticancro degli OV

Il meccanismo antitumorale dell'OV include sia l'oncolisi diretta che l'oncolisi indiretta (Figure 1B, C). Mediante oncolisi diretta, i virus oncolitici si replicano selettivamente nelle cellule tumorali e causano l'infiammazione e persino la morte delle cellule tumorali, portando ulteriormente a risposte immunitarie dell'ospite a causa dell'esposizione all'antigene associata al cancro (9) (10). Il meccanismo antineoplastico indiretto può essere indotto dagli effetti bystander che portano alla distruzione dei vasi sanguigni o dalla modulazione immunitaria all'interno del tumore (Figura 2) (11).

Azione diretta mediante lisi delle cellule di glioma

Sono richiesti un ambiente adatto o condizioni particolari per la replicazione del virus nelle cellule neoplastiche. Una volta che i virus si sono integrati all'interno della cellula del glioma, privano la cellula tumorale dei loro nutrienti per la crescita catturando la fabbrica di proteine ​​​​della cellula tumorale. Successivamente, i normali processi fisiologici della cellula tumorale vengono distrutti. Le cellule neoplastiche infette sono caratterizzate da elementi di segnalazione IFN disfunzionali di tipo I e bassi livelli di protein chinasi R (PKR). In queste circostanze, il virus si replica in modo più efficiente nelle cellule tumorali. Durante la lisi delle cellule tumorali, vengono rilasciate varie molecole tra cui antigeni tumorali solubili e fattori molecolari associati al pericolo. Questi fattori migliorano ulteriormente l'immunità tumore-specifica innescando le cellule immunitarie (12).

Azione indiretta: modulazione delle risposte immunitarie dell'ospite mediate da OVs

I virus oncolitici hanno il potenziale per rimodellare tumori immunologicamente silenti o freddi in tumori caldi, migliorando così la sensibilità delle strategie di trattamento (13). Ciò può essere ottenuto attivando funzionalmente il ciclo litico del virus oncolitico che comporta la disintegrazione della matrice extracellulare, la rottura del microambiente tumorale e il rilascio di antigeni associati al tumore (TAA), seguiti dall'attivazione del sistema immunitario innato e adattativo risposte immunitarie (Figura 2). L'attivazione di sensori di modelli molecolari associati a patogeni e recettori simili a pedaggi evoca cellule immunitarie innate tra cui cellule natural killer (NK), granulociti, neutrofili e cellule presentanti l'antigene (APC), come risposta primaria. Il sistema immunitario adattativo viene attivato anche dalle cellule dendritiche innescate con TAA. Inoltre, l'infiltrazione di cellule T nel tumore è facilitata anche dal rilascio di antigeni tumore-specifici (14, 15). La necrosi indotta dagli OV può anche causare il rilascio di modelli molecolari associati al danno (DAMP), che stimolano le cellule dendritiche e le risposte immunitarie acquisite (16).

I virus oncolitici manipolano il microambiente tumorale immunosoppressivo, causano la distruzione delle cellule tumorali, aiutano nella presentazione dell'antigene associato al tumore alle cellule dendritiche e nel traffico e nella sopravvivenza delle cellule T effettrici nel sito del tumore, innescando così la risposta antitumorale de-novo di cellule T e ri-stimolare il sistema immunitario innato e adattativo (17). L'OV utilizza varie strategie per distruggere l'ambiente immunosoppressivo attraverso l'armamento di geni immunomodulatori inclusi geni che codificano inibitori di checkpoint immunitari, antigeni tumorali e bersagli per cellule T del recettore dell'antigene chimerico, per migliorare ulteriormente le risposte immunitarie complessive, specialmente per immunologicamente " tumori "freddi". Gli OV possono essere progettati per esprimere molecole modulatrici che prendono di mira la struttura del microambiente tumorale per distruggere le cellule tumorali e compromettere il supporto per la crescita del tumore.

Aumento mediante espressione transgenica

1. L'espressione di transgeni immunomodulatori come IL-2, aumenta l'efficacia antitumorale e la sopravvivenza (18). Inoltre, IL-12 possiede anche attività antitumorale e inibisce l'angiogenesi tumorale. Le citochine che codificano il virus oncolitico sono progettate per la loro produzione locale, tuttavia, queste citochine che esprimono il virus non sono efficaci come monoterapia. Inoltre, nei modelli murini, una doppia combinazione di OHSV G47D che esprime IL murino -12 (G47D-mIL12) insieme agli anticorpi contro i checkpoint immunitari (CTLA-4, PD-1, PD-L1 ), ha mostrato benefici in termini di sopravvivenza nei topi. Tuttavia, la tripla combinazione di G47D-mIL12 anti-CTLA-4 e anti-PD-1 ha curato la maggior parte dei topi in due modelli di glioma. Pertanto, per migliorare l'efficacia antitumorale è necessario un approccio combinatorio, utilizzando OV che codificano citochine e immunoterapia inclusi inibitori del checkpoint immunitario (19-21).

2. L'espressione di transgeni citolitici e immunomodulatori viene introdotta nell'IL-15 per mediare la lisi delle cellule tumorali, riducendo ulteriormente le dimensioni del tumore e inducendo risposte immunitarie effettrici innate e adattative (22).

3. L'espressione degli stimolanti immunitari OX40 e del fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) viene utilizzata per accentuare la risposta immunitaria contro il tumore (23-25).

Azione indiretta: mirare alla vascolarizzazione tumorale nei glioblastomi

Gli OV possono anche distruggere i vasi sanguigni del tumore, riducendo o addirittura interrompendo l'afflusso di sangue al tumore, portando all'ipossia del tumore e alla mancanza di nutrienti (26, 27). L'interazione diretta dell'OV con i vasi sanguigni del tumore, principalmente la neo vascolarizzazione, provoca una massiccia morte cellulare. L'uccisione risultante all'interno del tumore è caratterizzata da un danno vascolare tumorale irreparabile causato dall'inizio dell'accumulo di fibrina e da microtrombi all'interno dei vasi sanguigni innescati dai neutrofili. L'estesa morte cellulare causata dalla formazione di coaguli è limitata ai letti tumorali. Uno studio ha dimostrato il ruolo della formazione di coaguli intravascolari nell'iniziare una robusta efficacia antitumorale mediante l'apoptosi delle cellule tumorali e con un ridotto tasso di proliferazione cellulare (28).

Gli OV stimolano le chemochine che sono indotte dall'interferone che a sua volta attiva le cellule endoteliali e consente alle cellule immunitarie di entrare nella barriera emato-encefalica (29). Il sinergismo di più percorsi antitumorali suggerisce che gli OV possono impegnarsi efficacemente nell'attività anti-glioma e formare un componente di strategie anti-glioma combinatorie intensive.

I virus oncolitici hanno mediato gli studi clinici per il trattamento dei gliomi ad alto grado

I virus oncolitici sono stati impiegati per il trattamento di tumori solidi, principalmente glioblastoma con risultati iniziali incoraggianti. Le principali classi di virus impiegate per il trattamento del GBM includono adenovirus, virus dell'herpes simplex (HSV) e poliovirus. Numerosi studi di terapia del virus oncolitico completati e in corso sono menzionati per adenovirus, HSV e poliovirus (Tabella 1). OV viene implementato sia come monoterapia sia utilizzato anche come approccio combinatorio con altre terapie, per migliorare ulteriormente l'efficacia e l'attività antitumorale. Qui, discutiamo brevemente alcune delle caratteristiche interessanti, lo stato clinico e gli esiti di alcuni OV per i glioblastomi (Tabella 2).

Primi risultati incoraggianti della viroterapia oncolitica

DNX-2401

La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha accelerato lo sviluppo di un adenovirus noto come DNX-2401 (D-24-RGD o tasadenoturev) per i pazienti con glioma maligno a causa della scarsità di opzioni terapeutiche praticabili in recidiva o progressione malattia. Il virus ha una delezione di 24 paia di basi in un gene cruciale E1A e un inserimento del motivo Arg-Gly-Asp (RGD) in una proteina del capside virale, migliorando così la specificità del targeting delle cellule tumorali e con una migliore affinità per l'integrina aV. DNX-2401 ha dimostrato un meccanismo di necrosi delle cellule tumorali mediato da virus (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >Riduzione del 95% delle dimensioni del tumore con sopravvivenza a lungo termine dopo il trattamento con DNX2401 (49). I primi risultati incoraggianti sono stati ottenuti anche in combinazione con gli ICI (50). Risultati incoraggianti sono stati ottenuti anche in combinazione con la radioterapia (RT) nel glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG) pediatrico con una sopravvivenza mediana di 17,8 mesi sebbene con un notevole carico di tossicità che richiederà mitigazione.

Gli eventi avversi più comuni osservati includevano deterioramento neurologico, mal di testa e vomito in 9 pazienti ciascuno, affaticamento in 8 pazienti e febbre in 6 pazienti. La maggior parte degli eventi osservati era di Grado-1 di gravità (14/19 eventi), 4/19 eventi erano di Grado-2 di gravità mentre gli eventi avversi di Grado-3 sono stati osservati in 1 solo paziente . Nello studio non sono stati osservati eventi avversi di grado-4 e 5 (51). Numerosi studi clinici in corso stanno esplorando la sua efficacia nelle terapie combinate e i ricercatori condividono molto ottimismo al riguardo.

PVSRIPO

I ricercatori della Duke University hanno studiato il valore terapeutico di PVSRIPO, un vaccino contro la poliovirus di tipo 1 (Sabin) chimerico vivo attenuato. PVSRIPO è stato somministrato a 61 pazienti affetti da glioma maligno sopratentoriale ricorrente di grado IV e una dose sicura di 5.0 x 107 TCID50 è stata determinata dallo studio di fase II. L'emorragia intracranica di grado -4 è stata osservata come evento avverso dose-limitante a livello di dose (1010 TCID50). Per raggiungere la dose ottimale nella fase II, la dose è stata ridotta per ridurre l'infiammazione loco-regionale del tumore. Un evento avverso correlato a PVSRIPO di grado 3 o superiore è stato riscontrato dal 19% dei pazienti durante il periodo di espansione della dose. A un follow-up di 24 mesi, i pazienti che hanno ricevuto PVSRIPO hanno raggiunto una sopravvivenza globale (OS) del 21% (95% CI-11-33), che è persistita fino a 36 mesi. Quando PVSRIPO è stato infuso per via intratumorale, non sono stati segnalati casi di diffusione virale o cambiamenti neuropatogeni (52).

G207

G207, un Herpes Simplex Virus (HSV) di tipo 1 geneticamente modificato in combinazione con basse dosi di RT ha mostrato risposte incoraggianti, aumento dell'infiltrazione delle cellule immunitarie e tossicità favorevole nel glioma pediatrico di alto grado (PHGG) ricorrente o progressivo. Uno studio di fase I di G207 ha reclutato dodici pazienti nel gruppo di età pediatrica e adolescenziale (da 7 a 18 anni) con un tumore cerebrale sopratentoriale ricorrente e progressivo comprovato dalla biopsia. Questo studio di fase I aveva quattro coorti di dose. G207 (107 o 108 unità formanti placche) è stato somministrato per via intracranica mediante infusione controllata per una durata di 6 ore. Entro 24 ore dalla somministrazione di G207, le coorti 3 e 4 hanno ricevuto radioterapia (5 Gy) fino al volume tumorale lordo. I risultati dello studio hanno dimostrato l'assenza di qualsiasi tossicità dose-limitante o eventi avversi significativi correlati a G207. Sono stati documentati venti incidenti di grado sfavorevole-1 attribuiti a G207. Non sono stati osservati segni di diffusione virale. Undici pazienti hanno mostrato risposte radiografiche, neuropatologiche e cliniche. La OS mediana era di 12,2 mesi (95% CI-8-16.4 mesi) e 4 pazienti su 11 erano vivi da più di 18 mesi dopo la terapia con G207 (53).

DELITTO

DELYTACT (G47D; teserpaturev), un triplo mutante e un virus oncolitico di terza generazione, con le delezioni del gene a47 e il promotore US11 sovrapposto dal genitore G207, un HSV oncolitico di seconda generazione -1 con delezioni in entrambe le copie del g34.5 e inattivazione del gene ICP6 (54). È diventato il primo virus oncolitico al mondo ad essere approvato per i pazienti con glioblastoma residuo o ricorrente. Le prove precliniche hanno mostrato che G47D è efficace attraverso due diversi meccanismi: un impatto oncolitico diretto, un effetto immediato causato dalla moltiplicazione del virus e un effetto ritardato che mostra l'immunità antitumorale. I risultati preclinici incoraggianti hanno portato i ricercatori a condurre uno studio first-in-human sulle infusioni intratumorali multiple di G47D (due volte in due settimane), in pazienti con diagnosi di glioblastoma ricorrente. Il profilo di sicurezza è stato analizzato e G47D OV è stato ritenuto sicuro. Successivamente, in uno studio di fase-2 separato, questo HSV oncolitico-1 è stato somministrato a 19 pazienti adulti con glioblastoma sopratentoriale residuo o ricorrente. Delytact è stato somministrato per via intratumorale per un massimo di sei cicli, dopo irradiazione e trattamento con temozolomide. I risultati dello studio di fase-2 hanno mostrato una risposta eccellente con 1- anni di sopravvivenza globale nell'84% dei pazienti e una sopravvivenza globale mediana di 20,2 mesi dopo l'inizio dell'OVT (16,8-23,6) (55). Il trattamento è stato anche associato a un profilo di sicurezza favorevole (56).

Altri agenti promettenti

Parvoryx

ParvOryx può diffondersi nel tumore attraversando la barriera emato-encefalica. Inoltre, attiva la formazione di anticorpi in modo dose-dipendente con conseguente risposta delle cellule T. Il parvovirus oncolitico H-1 (ParvOryx) è stato studiato in 18 pazienti con GBM ricorrente in uno studio di fase I/IIa con aumento della dose. Nel braccio 1, compresi i gruppi 1 e 3, ParvOryx è stato iniettato per via intratumorale come prima dose per il trattamento. Nel braccio 2 con gruppo 2, ai pazienti sono state somministrate cinque dosi endovenose del virus da 1 a 5 giorni di infusione. I pazienti di tutti i gruppi sono stati sottoposti a resezione del tumore il giorno 10, seguita dall'infusione del virus attorno alla cavità di resezione. L'analisi farmacocinetica ha mostrato la presenza di genomi virali (Vg) e particelle infettive nel sangue a concentrazioni misurabili. Durante ogni infusione post-endovenosa è stato osservato un aumento continuo dei livelli di Vg nel sangue. Dopo 22 ore dall'infusione, i livelli di Vg sono diminuiti di due ordini di grandezza. Le trascrizioni di ParvOryx sono state rilevate nei tumori resecati in 4 su 6 pazienti trattati con ParvOryx per via endovenosa, suggerendo la capacità del virus di attraversare la barriera emato-encefalica/tumorale. È stata osservata una OS mediana di 15,5 mesi indipendentemente dalla via di consegna. Inoltre, le cellule T CD8 plus e CD4 plus si sono infiltrate con successo nei tumori come studiato nei campioni bioptici di 6 pazienti (57).

Tocca 511

Vocimagene amiretrorepvec, un virus della leucemia murina esprime un gene del lievito che codifica per la citosina deaminasi che converte un farmaco antimicotico, 5-fluorocitosina (5-FC) in 5-fluorouracile, un farmaco antimetabolita. I pazienti con HGG che si sono ripresentati dopo aver ricevuto la terapia standard sono stati sottoposti a resezione chirurgica in questo studio di fase I a dose crescente di Toca 511 (NCT01470794). Toca 511 è stato iniettato nella parete della cavità di resezione e sono stati quindi assunti cicli di Toca FC per via orale. Risposte durevoli sono state osservate nel 21% dei pazienti e i responder durevoli hanno mostrato una sopravvivenza robusta da 33,9 a 52,2 mesi dopo l'infusione di Toca 511 (58). Per gli studi multicentrici di fase II/III condotti in 58 centri, sono stati arruolati 403 pazienti per studiare l'efficacia e 400 pazienti sono stati arruolati per gli studi sulla sicurezza. Toca 511 è stato iniettato intraoperatoriamente nella parete della cavità di resezione dei pazienti, seguito dalla dose orale di Toca FC per sei settimane dopo l'intervento. Non è stato possibile raggiungere l'endpoint primario di una migliore OS dello studio. Il sistema operativo era di 11,1 mesi. Tuttavia, gli studi sulla sicurezza hanno dimostrato il suo profilo di sicurezza. Non ha fornito ulteriori vantaggi in termini di sopravvivenza rispetto alle cure o ai trattamenti standard (59).

Antigene carcinoembrionale umano del virus del morbillo

Il ceppo Edmonston del morbillo è stato progettato per esprimere il transgene reporter che codifica l'antigene carcinoembrionale umano. In una fase, studio su 23 pazienti, MV CEA somministrato per via intratumorale a priori prima della resezione en block del tumore o nella cavità di resezione ha mostrato una OS mediana rispettivamente di 11,4 e 11,8 mesi (60).

Ostacoli nell'implementazione clinica della terapia del virus oncolitico nei gliomi di alto grado

La terapia del virus oncolitico per i gliomi si sta evolvendo, sia gli studi clinici preclinici che quelli di fase II mostrano un'efficacia significativa e profili di sicurezza favorevoli. Nonostante diversi studi clinici che esplorano l'uso di OV nei gliomi, ci sono ancora sfide fondamentali specifiche nel tradurre i risultati promettenti nei primi studi clinici. Queste sfide includono;

1. Modulazione della risposta immunitaria dell'ospite mediata da OV e della risposta antitumorale di lunga durata.

2. Assenza di caratteristiche distintive della risposta radiografica alla pseudoprogressione indotta dalla terapia OV dalla progressione reale della malattia.

3. Trovare marcatori appropriati per l'efficacia terapeutica.

4. Superare gli ostacoli esistenti nella consegna degli OV con una somministrazione minimamente invasiva.

5. Le barriere fisiche all'interno e intorno al microambiente tumorale impediscono la replicazione inefficace del virus nel tumore, con conseguente uccisione inefficiente delle cellule tumorali. proteine ​​di trasporto e fattori immunostimolatori possono generare risposte immunitarie (69).

Studi clinici ben progettati, inclusa una combinazione sinergica di OVT e immunoterapia, apriranno la strada a trattamenti efficaci e specifici per il glioma OV.

Conclusione

I virus si sono manifestati per acquisire meccanismi sfaccettati di uccisione del tumore. Stanno ora emergendo come agenti promettenti per modulare la risposta immunitaria all'interno del tumore implementando le strategie per utilizzare virus con la capacità di attraversare la barriera emato-encefalica e/o mediante iniezione diretta del tumore per migliorare la sicurezza, la replicazione specifica del tumore e per rafforzare il sistema immunitario utilizzando varie strategie di editing genetico. Sono inoltre necessarie modifiche non solo per ridurre gli effetti avversi e la tossicità associata al trattamento, ma anche per migliorare i tassi di remissione nei pazienti affetti da glioma.

Vari studi preclinici e clinici sono stati progettati utilizzando terapie virali oncolitiche come monoterapia o come approccio combinatorio, inclusi inibitori del checkpoint immunitario o terapia cellulare adottiva o citochine. Queste strategie combinatorie vengono esplorate in vari studi clinici per migliorare i risultati di sopravvivenza nei gliomi di alto grado. La potenziale applicazione degli OV come monoterapia o terapia combinatoria dovrebbe essere esplorata rigorosamente negli studi clinici per la loro efficacia clinica e il profilo di sicurezza nei gliomi di alto grado per tradurre questa nuova piattaforma di trattamento nella pratica clinica di routine.

Contributi d'autore

SA e AC - concettualizzato, scritto l'articolo e rivisto l'articolo. JG - ha dato un contributo sostanziale alla concettualizzazione, alla scrittura e all'editing dell'articolo. SY e GC hanno contribuito a tabelle e cifre. RP ha supervisionato, concettualizzato e curato l'articolo. Tutti gli autori hanno contribuito all'articolo e hanno approvato la versione presentata.

Conflitto d'interesse

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