Ruolo della paraoxonasi nelle malattie neurodegenerative umane Parte 1

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Il corpo umano dispone di sistemi redox biologici in grado di prevenire o mitigare i danni causati dall’aumento dello stress ossidativo nel corso della vita. Uno di questi sono gli enzimi paraoxonasi (PON).

L'ossidazione biologica è una reazione chimica che svolge un ruolo molto importante nel nostro corpo. Ci aiuta a convertire i nutrienti presenti negli alimenti in energia e mantiene la normale struttura e funzione del corpo. Tuttavia, l’ossidazione biologica non è solo benefica per l’organismo ma è anche strettamente correlata alle capacità cognitive umane.

La ricerca sull’ossidazione mostra che avviene anche nel nostro cervello. Sebbene l’ossidazione in sé non sia una buona cosa, una corretta ossidazione svolge un ruolo molto importante nel migliorare la memoria umana e la funzione cognitiva. Alcuni studi dimostrano che le persone con una corretta ossigenazione ottengono risultati migliori rispetto a quelle con un’ossigenazione inadeguata o eccessiva.

Quindi, come possiamo garantire che i nostri corpi ricevano una corretta ossigenazione? Non è difficile. Innanzitutto, dobbiamo garantire una dieta e uno stile di vita normali e sani. Dobbiamo consumare abbastanza vitamine e minerali ed evitare il fumo e il consumo eccessivo di alcol. Inoltre, l’esercizio fisico è un ottimo modo per aumentare i livelli di ossidazione. Una corretta attività fisica ed esercizio fisico possono aiutarci a mantenere livelli di ossidazione sani aumentando l'utilizzo dell'ossigeno da parte del corpo.

In breve, l’ossidazione biologica è strettamente correlata alla capacità cognitiva e alla memoria umana. Anche se l’ossidazione in sé non è una buona cosa, una corretta ossidazione può aiutarci a migliorare la memoria, la cognizione e l’intelligenza. Possiamo garantire che il nostro corpo riceva abbastanza ossigeno attraverso una dieta sana, uno stile di vita e un corretto esercizio fisico. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai molteplici principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso una varietà di percorsi.

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Il cluster genetico PON è composto da tre membri (PON1, PON2, PON3) che condividono un'omologia strutturale, situati adiacenti al cromosoma sette. L'enzima più studiato è PON1, che è associato alle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL), con attività di paraoxonasi, arylesterasi e lattonasi.

Per queste sue caratteristiche l'enzima PON1 è stato associato allo sviluppo di malattie neurodegenerative. Qui aggiorniamo le conoscenze sull'associazione degli enzimi PON e sui loro polimorfismi e sullo sviluppo della sclerosi multipla (SM), della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), del morbo di Alzheimer (AD) e del morbo di Parkinson (PD).

Parole chiave: paraossonasi; lo stress ossidativo; sclerosi multipla; sclerosi laterale amiotrofica; Il morbo di Alzheimer; Morbo di Parkinson.

1. Introduzione

Nel corso degli anni, i cambiamenti e i progressi biotecnologici hanno garantito alla popolazione un significativo aumento dell’aspettativa di vita che non comporta necessariamente un aumento della qualità della vita e/o un’età anziana in buona salute.

Il corpo umano è un organismo complesso che mantiene un equilibrio di funzioni biochimico-fisiologiche essenziali. Quando questo equilibrio viene rotto, il corpo umano agisce per ripristinare l’omeostasi. Tuttavia, in alcune situazioni, ciò non è possibile e, come caratteristica biologica, si osserva che il tessuto danneggiato è accompagnato da perdita di funzione e morte cellulare. Tali eventi possono verificarsi in qualsiasi parte del corpo umano: sistema cutaneo, scheletrico, muscolare, cardiovascolare, respiratorio, digestivo, urinario, genitale e nervoso.

Quando si osserva un danno irreparabile nel sistema nervoso,si stabilisce il processo di neurodegenerazione. I segni e i sintomi sono evidenti a breve e lungo termine, a seconda della posizione nel sistema nervoso centrale (SNC) in cui ha avuto inizio il danno. L’invecchiamento è considerato un fattore di rischio per l’insorgenza del processo degenerativo. Ad esempio, attualmente, circa 50 milioni di persone vivono con demenza e si prevede che entro il 2050 questo numero triplicherà (circa 152 milioni di persone) [1,2]. L'eziologia di diverse malattie neurodegenerative non è ancora chiara, essendo multifattoriale. [3,4].

Innanzitutto, esistono diverse malattie neurodegenerative, poiché il sistema nervoso centrale è composto da diverse popolazioni cellulari, in aree diverse, con funzioni altamente specializzate e uniche. Tuttavia, alcuni fattori di rischio sono comuni tra queste malattie, come l'esposizione a determinate tossine; presenza di alcuni polimorfismi; cambiamenti nel metabolismo del colesterolo; diminuzione dell’attività antiossidante e aumento dello stress ossidativo.

Tutti questi fattori insieme favoriscono la perdita di funzione e la morte delle cellule nervose [5–8]. È necessario il trasporto del complesso del colesterolo umano e l'integrazione congiunta tra lipoproteine, enzimi e apolipoproteine ​​(Apo), Figura 1. Il colesterolo libero può essere facilmente ossidato dalle specie reattive dell'ossigeno (ROS), dando origine a un gruppo di composti chiamati ossisteroli.

Gli ossisteroli partecipano a diversi processi fisiopatologici come la resistenza ai farmaci, la differenziazione delle cellule staminali, la proliferazione cellulare e la morte [9–16]. Sono anche induttori di neuroinfiammazione e hanno un ruolo nelle malattie neurodegenerative [17,18].

Un altro fattore associato alle malattie neurodegenerative è l’aumento dello stress ossidativo nel sistema nervoso centrale. I processi ossidativi del metabolismo cellulare portano alla formazione di specie reattive dell'ossigeno o dell'azoto (RNS), a causa della parziale riduzione dell'ossigeno molecolare (O2) da parte sia degli elettroni liberi che dei radicali [19,20].

I prodotti ROS primari generati dopo la riduzione parziale di O2 sono ossigeno singoletto (1O2), O2•− e H2O2, mentre le reazioni successive generano radicale idrossile (OH•) e acido ipocloroso (HOCl) [19,20].ROS e radicali liberi inducono danni progressivi alle macromolecole come DNA, lipidi, carboidrati e proteine ​​[21,22]. L’aumento dei ROS interferisce con la segnalazione cellulare, portando a diversi cambiamenti metabolici, inclusa la modifica della permeabilità e della fluidità delle membrane fosfolipidiche. Inoltre, viene influenzato anche il trasporto attivo e passivo di composti e substrati attraverso le cellule della membrana [21,22].

Il corpo umano dispone di numerosi sistemi enzimatici per la protezione dal danno genotossico, come il citocromo P450, e direttamente o indirettamente attraverso l'eliminazione dei radicali liberi, come la paraoxonasi (PON) [21]. Le paraossonasi proteggono HDL e LDL dallo stress ossidativo rimuovendo i ROS prodotti dal metabolismo [23]. Qui presentiamo le principali prove descritte negli esseri umani che collegano gli enzimi paraoxonasi ad alcune delle malattie neurodegenerative più frequenti, discutendo i possibili meccanismi d'azione.

2. Famiglia delle paraoxonasi

La famiglia delle paraoxonasi è composta da tre enzimi: paraoxonasi 1 (PON1), paraoxonasi 2 (PON2) e paraoxonasi 3 (PON3), tutti dotati di attività antiossidante e idrolasi. Sebbene gli enzimi PON siano ampiamente distribuiti in tutto il corpo umano, questi enzimi sono principalmente sintetizzati nel fegato. Sono presenti in diversi tessuti e sono principalmente associati alle membrane cellulari e ad alcune lipoproteine, anche se nel sangue è stato descritto l'enzima libero.

Storicamente, la paraoxonasi prende il nome dalla sua capacità di idrolizzare il paraoxon, un composto della classe degli insetticidi organofosfati, nel metabolita p-nitrofenolo [24]. In vivo, il paraoxon, la forma più tossica, è un prodotto ossidato della biotrasformazione del parathion [24]. .

La famiglia PON può metabolizzare altri composti come farmaci plucuronidi, composti lattonici, esteri arilici, acido carbossilico aromatico ed esteri alifatici insaturi, carbonato ciclico, gas nervini e alcune classi di insetticidi carbammati. lipoproteine ​​​​di densità (LDL) [25–27].

2.1. Paraoxonasi 1 (PON1)

La paraoxonasi 1 è una glicoproteina calcio-dipendente di 354 aminoacidi, con un peso molecolare di 43-47kDa. Negli esseri umani, PON1 è codificato nel cromosoma sette (7q213–221), sintetizzato principalmente nel fegato e in piccole quantità nell'intestino tenue e nei reni [30,31]. PON1 è stato identificato per la prima volta nei mammiferi negli anni '50 [32]. È stato trovato in altri animali, sebbene la sua attività sia ridotta [32–35].

PON1 è ancorato nella frazione HDL3 delle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) nel plasma [36]. L'attività esterasi di PON1 comprende le attività della lattonasi, dell'omocisteina-tiolattone (HTasi) e dell'arilesterasi (AREasi) [36].

Il legame del PON1 all'HDL nel flusso sanguigno mantiene stabili tutte le attività dell'enzima PON1, Figura 3. Sebbene la maggior parte del PON1 circolante si trovi nell'HDL, può anche essere trovato nelle lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL) e nei chilomicroni postprandiali [37]. PON1 può essere trasferito dalle HDL alle VLDL e alle cellule circolanti come le cellule endoteliali e i macrofagi che sono in contatto con le HDL [31].

Questo enzima mantiene la sequenza segnale terminale N, che è una parte idrofobica che lega l'enzima all'HDL. L'enzima ha due siti di legame del calcio: uno per la stabilità enzimatica e l'altro essenziale per l'attività idrolitica enzimatica. La modifica chimica selettiva dei residui di acido aspartico (D) e acido glutammico (E) con carbodiimmidi previene il legame del Ca2+ e inattiva il PON1 umano. Ha tre cisteine ​​residue, nelle posizioni 353, 42 e 284.

Il primo e il secondo di questi residui formano un ponte disolfuro attraverso la cisteina 284, partecipano all'orientamento di PON1 o la legano al suo substrato (6) e sembrano essere essenziali per l'effetto protettivo di PON1 contro l'ossidazione delle LDL [31,32,38].

PON1 ha proprietà ateroprotettive e antinfiammatorie [39]. PON1 inibisce la formazione di LDL ossidato attraverso l'idrolisi dell'anello lattonico nella molecola di omocisteina tiolattone (HTL). Può anche degradare alcuni lipidi ossidati [39]. Infatti, PON1 modula il metabolismo dell'RNS, stimola la produzione di ossido nitrico e riduce la formazione di cellule schiumose dei macrofagi [39].

Le attività dell'arilesterasi e della lattonasi PON1 contribuiscono al mantenimento delle funzioni fisiologiche delle HDL sia nelle cellule che nei tessuti. Cambiamenti nelle attività PON1 e nella funzione HDL sono stati associati a condizioni fisiologiche come la gravidanza e l'invecchiamento, nonché a condizioni fisiopatologiche come l'aterosclerosi, il diabete, le malattie cerebrovascolari e neurodegenerative, il sovraccarico di ferro, le malattie renali, il metabolismo dei farmaci e la disintossicazione dei composti organofosfati [25,40 –43].

Una dieta ricca di frutta e verdura, oli d’oliva, polifenoli e flavonoidi come la quercetina, aumenta l’attività dell’enzima PON1, contribuendo alla riduzione dello stress ossidativo nel processo di degenerazione [44–49].

2.3. Paraoxonasi 3

PON3 è un enzima idrolasi antiossidante con circa 40-kDa, sintetizzato nel fegato. Nel plasma, PON3 è legato all’HDL e all’apolipoproteina-AI e possiede forti proprietà antiossidanti, ma la sua concentrazione è circa due ordini di grandezza inferiore rispetto a PON1 [63].

PON3 è espresso anche a bassi livelli nel rene [32]. PON3 è stato l'ultimo enzima della famiglia delle paraoxonasi ad essere descritto. Attualmente si sa molto poco sulla sua funzione e sulle caratteristiche fisiologiche negli esseri umani. Gli enzimi PON3 e PON1 mostrano alcune somiglianze nella struttura e nell'idrolasiattività. Per quanto riguarda la struttura, entrambi gli enzimi hanno tre residui di cisteina (Cys) altamente conservati in posizioni −41; −283 e −351 nella catena proteica [64]. Per quanto riguarda l'attività enzimatica, PON3 può idrolizzare rapidamente esteri carbonatici ciclici e lattoni, principalmente farmaci come i lattoni asstatina.

L'attività dell'arilesterasi di PON3 è quasi non rilevabile se paragonata a quella di PON1 [65]. PON3 partecipa all'omeostasi dei tessuti contro lo stress ossidativo allo stesso modo delle asparaossonasi -1 e -2. Infatti, in vitro, PON3 idrolizza alcuni prodotti derivati ​​dal processo di ossidazione, come sia i fosfolipidi ossidati che i lipidi (idro)perossidi in oxLDL, sopprimendo la cascata di propagazione dell’ossidazione in altri lipidi e fosfolipidi [66].

Infatti, studi precedenti hanno indicato che la diminuzione della concentrazione di PON3 è associata a malattia coronarica, obesità e malattia epatica cronica [67-69]. Inoltre, nelle particelle HDL di pazienti con lupus eritematoso sistemico e diabete di tipo one, è stato osservato che il contenuto di PON3 era ridotto, essendo associato ad aterosclerosi subclinica [70].

Inoltre, studi recenti hanno descritto un aumento dell'espressione di PON3 in diversi tipi di cellule tumorali [56,71]. Attualmente, ci sono sei SNP descritti nella regione promotrice del gene PON3: C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G e A-4984G. Questi polimorfismi hanno poca o nessuna influenza sulla concentrazione di PON3 [66].

3. Malattie neurodegenerative

Il cervello umano sano ha circa 100 miliardi di neuroni, che sono interconnessi da meccanismi biochimici chiamati sinapsi. In questo modo, attraverso i circuiti neuronali del cervello, si crea la base cellulare dei ricordi, dei pensieri, delle sensazioni, delle emozioni, dei movimenti e delle abilità. Quando si verificano cambiamenti irreversibili nella nicchia del cervello, inizia il processo di neurodegenerazione, che porta ai diversi tipi di malattie neurodegenerative,Figura 4.

Questo processo può essere associato a cambiamenti nei neuroni e nelle cellule gliali, nonché a cambiamenti metabolici o malattie sistemiche che alterano la permeabilità della barriera emato-encefalica (BBB) ​​e possono alterare le funzioni cognitive [72,73]. Pertanto, il cervello L’ambiente diventa suscettibile a cambiamenti patologici, con perdita della funzione cellulare, morte cellulare, aumento della neuroinfiammazione, stress ossidativo e perossidazione lipidica. Insieme, questi fattori influenzano sia le proprietà biochimiche che fisiologiche della guaina mielinica [74]. La formazione di mielina nel sistema nervoso centrale deriva dal coinvolgimento della membrana plasmatica della macroglia attorno all'assone.

La composizione strutturale del cervello è costituita da proteine ​​(circa 15–30%) e lipidi (70–85%): colesterolo (per lo più non esterificato), fosfolipidi e glicolipidi in un rapporto 2:2:1. Inoltre, il cervello contiene circa il 20-30% del colesterolo totale del corpo [74,75]. Gli scambi di colesterolo tra il sistema nervoso centrale e la circolazione sanguigna sono molto limitati; questo aiuta a evitare danni e lesioni ai tessuti [75-77]. L’associazione tra colesterolo e malattie neurodegenerative è di lunga data [78]. I cambiamenti nel metabolismo dei lipidi nel cervello sono associati all’aggregazione proteica e all’inizio della formazione di placche senili [79].

Inoltre, in diversi studi recenti, il contenuto di colesterolo e i cambiamenti nel gene Apo-E sono stati associati a fattori di rischio per il peggioramento della funzione cognitiva e lo sviluppo della demenza [80,81]. Inoltre, il genotipo Apo-Eε4 è stato associato all'aggregazione delle proteine ​​β-amiloide e tau, entrambe associate allo sviluppo della demenza [82-85].

È interessante notare che Thorvaldsson et al. [86] hanno osservato un'associazione non lineare tra la concentrazione di colesterolo totale (valori bassi e alti) e il peggioramento delle funzioni cognitive. Inoltre, i livelli di colesterolo totale diminuiscono nel tempo e sono associati al tasso di declino cognitivo. D'altra parte, Bennet et al. [87] non hanno trovato un'associazione tra il colesterolo totale e le frazioni plasmatiche e i trigliceridi plasmatici con il carico di amiloide in età avanzata. Tuttavia, è possibile che si verifichino cambiamenti nel metabolismo dei lipidi nel sistema nervoso centrale senza che vengano rilevate modifiche nella circolazione sanguigna.

Per ulteriori informazioni:1950477648