Ruolo della paraoxonasi nelle malattie neurodegenerative umane Parte 2

Le apolipoproteine ​​sono state associate a malattie neurodegenerative, Tabella 1. La bassa attività di PON1 è stata anche associata a diverse malattie neurodegenerative, nonché a cambiamenti dei lipidi e processi di demielinizzazione (in un modello animale) [38,40,88,89].

Negli ultimi anni sempre più ricerche scientifiche hanno scoperto che una proteina speciale presente nel corpo umano, l’apolipoproteina, è strettamente correlata alla nostra memoria. L'apolipoproteina è una proteina prodotta naturalmente dal corpo umano. La sua funzione principale è quella di aiutare l'organismo a trasportare le sostanze lipidiche come gli acidi grassi e il colesterolo ai vari organi del corpo. Allo stesso tempo, però, le apolipoproteine ​​svolgono un ruolo importante anche nel sistema nervoso umano.

Nel cervello umano, le apolipoproteine ​​si trovano principalmente nelle membrane cellulari, nelle sinapsi e nelle cellule gliali. Questi luoghi sono i luoghi in cui vengono trasmesse informazioni importanti e si formano i ricordi nel cervello umano. Pertanto, i ricercatori hanno iniziato a chiedersi se le apolipoproteine ​​potessero influenzare la memoria umana.

Dopo una serie di esperimenti e osservazioni, gli scienziati hanno scoperto che l'apolipoproteina non esiste solo nel cervello umano ma può anche influenzare la memoria umana. In uno studio sugli anziani, i ricercatori hanno scoperto che quelli con livelli ematici di apolipoproteine ​​più elevati avevano una memoria e capacità cognitive migliori rispetto alla loro età. Allo stesso modo, altri studi hanno scoperto che l’esercizio fisico, buone abitudini di sonno e abitudini alimentari sane possono aumentare i livelli di apolipoproteine ​​nel corpo, avendo così un impatto positivo sulla memoria.

Inoltre, alcuni studi hanno scoperto che le iniezioni di apolipoproteine ​​o la modulazione dei loro livelli possono portare ad effetti cognitivi positivi. Ciò suggerisce che l’aumento delle apolipoproteine ​​potrebbe essere un modo molto sicuro ed efficace per migliorare la memoria e le capacità cognitive delle persone.

In sintesi, le apolipoproteine ​​sono strettamente correlate alla memoria umana. Con il continuo progresso della scienza, della tecnologia e della medicina, crediamo che in futuro ci sarà più ricerca scientifica per esplorare questo campo e offrirci una salute e una vita migliori. "Vivi fino a quando sarai vecchio e impara fino a quando sarai vecchio." Dovremmo iniziare da ora in poi prestando attenzione, ricercando e apprendendo maggiori conoscenze relative al nostro corpo e alla salute per rendere la nostra vita migliore e più sana. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antinvecchiamento, che possono aiutare a ridurre l’ossidazione e le reazioni infiammatorie nel cervello, proteggendo così il cervello. salute del sistema nervoso. Inoltre, Cistanche deserticola può anche favorire la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, l’apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire lo sviluppo di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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Qui esaminiamo gli studi, negli esseri umani, dell'associazione tra PON1 e quattro malattie neurodegenerative: sclerosi multipla, sclerosi laterale amiotrofica, morbo di Alzheimer e morbo di Parkinson.

3.1. Sclerosi multipla

La sclerosi multipla (SM) è caratterizzata da una malattia cronica, infiammatoria e autoimmuneneurodegenerativa, che causa la demielinizzazione degli assoni del sistema nervoso centrale e la compromissione della capacità di eseguire movimenti. La progressione della malattia è lenta e la sopravvivenza dei pazienti affetti da SM è lunga.

Circa due milioni di persone in tutto il mondo soffrono di SM [117]. La SM è una malattia eterogenea che coinvolge diverse vie metaboliche immunomediate, associate a fattori genetici, epigenetici e ambientali. Il cervelletto è la parte del cervello in cui si verificano i cambiamenti patologici dovuti alla SM. Tuttavia, i cambiamenti sintomatici sono difficili da rilevare nella fase iniziale della SM. I sintomi significativi della SM iniziano quando il processo di neurodegenerazione sta progredendo, associato a un’eccessiva infiammazione del sistema nervoso centrale [118-121]. Il processo di neurodegenerazione è caratterizzato dalla presenza patologica di aree focali di demielinizzazione o placche.

Nella regione interessata, la BEE si rompe, consentendo l'infiltrazione di cellule, principalmente linfociti B, cellule del sistema fagocitico dei monociti e cellule dendritiche. Quindi, queste cellule attivano cascate di segnali che inducono la differenziazione dei linfociti T della memoria in linfociti T ausiliari proinfiammatori, principalmente cellule T helper 1 e T helper 17. Ciò è seguito da un intenso processo infiammatorio con un aumento delle cellule effettrici nel parenchima del sistema nervoso centrale associato a un aumento dei mediatori infiammatori, del reclutamento dei leucociti e una maggiore espressione delle molecole di adesione endoteliale.

La stimolazione proinfiammatoria delle cellule microgliali porta alla distruzione della guaina mielinica nei neuroni presenti nella sostanza bianca e grigia associata ai cambiamenti nel metabolismo lipidico del sistema nervoso centrale [120,122-127]. L'associazione tra danno ossidativo e attività PON1 è stata valutata per la prima volta nella SM da Ferretti et al. [128]. Gli autori hanno osservato un'associazione tra l'aumento dei livelli di idroperossidi di esteri del colesterolo (CE-OOH), un prodotto dell'ossidazione del colesterolo contenente lipoproteine, e la diminuzione dell'attività della paraoxonasi plasmatica in 24 individui con SM.

Infatti, Jamroz-Wisniewska et al. [129] hanno osservato che l'attività PON1 era significativamente più bassa nei pazienti con sclerosi multipla ricorrente-remittente (SMRR) in recidiva rispetto ad altri tipi di SM (pazienti con SMRR in remissione e pazienti con SMRR progressiva) e che l'ipercolesterolemia è stata osservata nei pazienti con SM. Moghtaderiet al. [130] hanno dimostrato che le attività sieriche della paraoxonasi e dell'arilesterasi di PON1 non erano diverse tra i pazienti con SMRR recidivante e gli individui sani e che non vi era alcuna differenza nella distribuzione di SNP Q192R.

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Lo stress ossidativo contribuisce alla patogenesi della sclerosi multipla ed è associato ad un aumento della demielinizzazione dei motoneuroni [131-133]. Nei pazienti con SMRR, è stato osservato che le attività sieriche di PON1 e lo stato antiossidante totale erano bassi, mentre lo stato ossidante totale era elevato [134].Palavra et al. [135] hanno valutato la presenza di fattori di rischio cardiovascolare in 30 soggetti con SMRR con attività clinica della malattia (valutata mediante la scala espansa dello stato di disabilità (EDSS)). Gli individui con SMRR hanno mostrato un aumento dei trigliceridi sierici, del rapporto ox-LDL e ox-LDL/LDL e livelli ridotti di HDL.

La concentrazione di ox-LDL era correlata all'EDSS e al fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF). L'attività PON1 non è cambiata e non è stata associata ad alcun marcatore lipidico [135]. L'omocisteina iolattone (HTL) è un tioestere ciclico dell'omocisteina (Hcy). HTL reagisce spontaneamente con i residui proteici della lisina, modificando le funzioni fisiologiche e strutturali delle proteine. PON1 può idrolizzare l'anello lattonico del tiolattone omocisteina in tioestere omocisteina [8,36]. Jamroz–Wi´sniewska et al. [136] hanno valutato il livello plasmatico di Hcy, HTL e autoanticorpi contro le proteine ​​N-omocisteina e l'attività PON1 in 61 pazienti con SM, in remissione epidemica (n=25) e nel tipo secondario-progressivo (n {{13} }).

I risultati sono stati confrontati con quelli di un gruppo sano composto da 44 individui. Il livello di omocisteina era più alto in entrambi i gruppi con SM. La concentrazione di HTL tendeva ad essere aumentata nei pazienti in remissione dell'epidemia. Tuttavia, il titolo degli anticorpi anti-N-omocisteina era simile tra i gruppi. L'attività PON1 era inferiore nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva rispetto agli altri gruppi. La cladribina è un analogo derivato dalla purina, usato per trattare la forma ricorrente della sclerosi multipla. Il trattamento con cladribina diminuisce il numero dei linfociti B e T, in particolare T CD4 + e T CD8 +, per diminuire l'infiammazione e infiltrazione di cellule linfoidi nel sistema nervoso centrale [137].

Jamroz–Wi´sniewska et al. [138] hanno dimostrato che il trattamento con cladribina sottocutanea non ha modificato nessuna delle attività di PON1 (paraoxonasi, arylesterasi e lattonasi), anche con una diminuzione dei livelli di Hcy [139]. In un piccolo studio con 27 individui con sclerosi multipla che hanno ricevuto un isocalorico e dieta mediterranea chetogenica per 4 mesi, è stato osservato un aumento dell’attività PON1 [140].

Inoltre, in uno studio osservazionale (n=57) è stato dimostrato che l'assunzione di nutrienti da parte di pazienti con SM presenta uno squilibrio dei macronutrienti che favorisce l'obesità addominale associata ad una maggiore concentrazione di interleuchina6 proinfiammatoria [141] L'attività PON1 era ridotta, ma non era correlato con valori proinfiammatori elevati [141]. Sidoti et al. [142] hanno studiato l'associazione tra i polimorfismi degli enzimi PON1 (Q192R e L55M) e gliossalasi I (GI) (GI A111E) con la suscettibilità alla SM in 209 individui con RRMS accoppiati con 213 persone clinicamente sane. La frequenza del genotipo eterozigote LM (SNP L55M PON1) era elevata (circa il 50%) nei soggetti con SMRR [142].

Inoltre, la presenza del genotipo MM omozigote (SNP L55M PON1) ha comportato un aumento del rischio di SM di circa 2,8 volte. L'associazione tra i polimorfismi L55M e A11E ha dimostrato che Glo1EE/PON1 55MM e Glo1AE/PON1 55LM possono contribuire a una suscettibilità a rischio intermedio e alto alla SM in una popolazione italiana [142].

Tuttavia, uno studio condotto su una popolazione spagnola caucasica composta da 228 individui con sclerosi multipla e 220 controlli sani non ha riscontrato differenze nella distribuzione di frequenza dei genotipi PON1 (Q192R e L55M) [143]. Gli alleli PON1-55Land PON1-192R non erano associati al rischio di sviluppare la SM [143]. Inoltre, non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza L55M, Q192R e A-162G nei polimorfismi del gene PON1 e del gene C311S PON2 nella popolazione polacca affetta da sclerosi multipla [144].

3.2. Sclerosi laterale amiotrofica

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa con una delle prognosi mediche peggiori causata dalla degenerazione, perdita di funzione e morte dei motoneuroni presenti nella corteccia cerebrale, nel tronco encefalico e nel midollo spinale, che controllano i movimenti dei muscoli volontari. . La progressiva perdita di neuroni provoca una debolezza motoria debilitante e un aumento della paralisi. [145–147].

Il tempo di sopravvivenza è molto breve, circa 2-5 anni dopo la comparsa dei sintomi motori. Attualmente la SLA viene classificata in due forme a seconda della sua eziologia: familiare e sporadica. La forma familiare è caratterizzata da una mutazione autosomica dominante nel gene che codifica per l'enzima antiossidante SOD1; tale alterazione è presente in circa il 20% dei casi con diagnosi di SLA nel mondo.

In questi pazienti si riscontra un notevole aumento dello stress ossidativo. Tuttavia, la causa dello sviluppo della SLA sporadica rimane sconosciuta [145-147]. Sebbene alcuni studi indichino come fattori di rischio per la SLA sporadica l'esposizione ai pesticidi nelle colture e nell'ambiente rurale; esposizione professionale a metalli pesanti, come cadmio e prodotti tossici, fumo e altri, non esistono ancora prove evidenti per stabilire quale fattore di rischio sia decisivo per lo sviluppo dell’ASL [22,147-151].

È possibile che l'associazione di un insieme di fattori, mutazioni, cambiamenti epigenetici e polimorfismi possa portare al deterioramento dei motoneuroni e alla disfunzione degli astrociti. Infatti, lo stress ossidativo nel sistema nervoso centrale svolge un ruolo centrale nella fisiopatologia della SLA [22,147-150]. L’associazione dei polimorfismi PON1 e lo sviluppo della SLA è iniziata dopo l’osservazione dell’elevata incidenza di SLA sporadica nei giovani veterani della Guerra del Golfo [152]. .

Infatti, durante la Guerra del Golfo, i veterani furono esposti a pesticidi organofosfati, agenti nervini, repellente per insetti DEET (N, N'-Dietil-3-metilbenzamide) e all'uso di piridostigmina. Tutti questi fattori contribuiscono all'aumento delle malattie croniche [153]. Inoltre, la frequenza dell'allele R (QR o RR) del polimorfismo Q192R PON1 è risultata più elevata nei veterani che presentavano sintomi clinici associati a disfunzione psiconeurologica. Pertanto, la bassa attività dell'arilesterasi della PON1 di tipo Q nei veterani era correlata alla tossicità acuta avanzata dopo l'assunzione di piridostigmina [154].

Il tipo Q è l'allozima POasi-AREasi che idrolizza facilmente i composti degli ossoni [154]. Inoltre, il polimorfismo Q192R PON1 è stato studiato in 116 pazienti affetti da SLA sporadica di pari genere con 437 caratteristiche sane. Una frequenza più elevata dell'allele R è stata osservata nei pazienti con SLA sporadica; il rischio di sviluppare SLA sporadica era 1,8 volte più alto negli individui con l'allele R. Tuttavia, non è stata osservata alcuna associazione tra SNP Q192R e altre variabili cliniche della SLA [155]. La SLA è una malattia multifattoriale caratterizzata da disfunzione delle cellule cerebrali e alterazione mitocondriale.

È associato ad un progressivo aumento della neuroinfiammazione, dello stress ossidativo generalizzato e delle alterazioni metaboliche [156,157]. Saeed et al. [158] hanno dimostrato un legame significativo tra i polimorfismi presenti nel gene PON e la SLA. Gli autori hanno identificato un elevato disequilibrio di collegamento nei geni PON2 e PON3 e la presenza del polimorfismo rs10487132 (INS2 + 3651A > G) in PON3 e rs11981433(T > C/G) in PON2. L'allele G di PON3 (INS2 + 3651A > G) era associato a SLA sporadica tra i discendenti della stessa famiglia [158].

L'allele C del polimorfismo C311S PON2 e Rallele del polimorfismo Q192R PON1 erano associati alla SLA sporadica. La presenza dell'aplotipo RC è stata collegata allo sviluppo della SLA [155]. Inoltre, l’espressione dell’RNA messaggero del gene PON2 era diminuita nel midollo spinale e nel tessuto del tronco dei pazienti con SLA, e PON1 non era rilevabile [159]. Morahan et al. [160] hanno studiato l'interazione gene-ambiente tra sette polimorfismi PON1 in 143 pazienti con SLA sporadica accoppiati con 143 controlli.

In questo studio sono stati valutati i polimorfismi codificanti PON1 L55M, Q192R e I102V, nonché i polimorfismi della regione del promotore che possono alterare l'espressione di PON1: C909G, G-832A, G-162A, e C-108T. È interessante notare che l'analisi degli autori ha mostrato che l'esposizione ai pesticidi comportava un rischio di sviluppare la SLA. Tuttavia, quando era presente l'esposizione oltre all'allele di suscettibilità, la possibilità di avere la malattia aumentava di circa due volte per gli SNP G-832A, G-162A e C-108T e in basse dosi di pesticidi il SNP: G-162A.

D'altra parte, Q192R presentava un rischio più elevato di SLA solo negli individui esposti ad alte dosi di erbicidi o pesticidi associati all'allele R. È importante notare che questo studio ha trovato un'associazione tra allele e suscettibilità alla SLA. Non è stata riscontrata alcuna interazione tra genotipo e/o aplotipo con la SLA sporadica. In questo studio, il SNP L55M non era associato alla possibilità di sviluppare la SLA [160].

Controversamente, in una popolazione irlandese, è stata trovata un’associazione tra SNP L55MPON1 (55M) e PON3 (INS2 + 3651 G), con SLA sporadica [161]. Inoltre, Diekstraet al., [162] ha valutato l'associazione tra ambienti rurali e urbani con SNPL55M PON1 in 98 individui affetti da SLA [162]. Hanno osservato un'associazione tra l'ambiente di esposizione e l'SNP L55M. Gli individui con SLA residenti nelle aree rurali hanno mostrato una frequenza più elevata dell’allele M e una sopravvivenza inferiore rispetto ai residenti delle aree urbane [162].

Inoltre, Wills et al. [163] hanno osservato un'alta frequenza dell'allele R (Q192R) nei soggetti affetti da SLA. Tuttavia, non è stata riscontrata alcuna differenza nei livelli della proteina PON1, o nelle attività di paraoxonasi, arilesterasi o diazoxonasi, e i tassi di idrolisi degli organofosfati non hanno influenzato la sopravvivenza dei pazienti con SLA. Landers et al. [164] hanno descritto i polimorfismi rs987539 (C > T) nel gene PON2 e rs2074351 (G > A) nel gene PON1 associato alla SLA sporadica. Inoltre, gli autori hanno identificato che la presenza della sequenza aplotipicaGACGT nei polimorfismi (rs854565 (A > C/G/T), rs2299261 (A > G), rs705381 (T > C),rs705382 (C > A/G) e rs4141217 (C > T)) rappresentano un rischio per lo sviluppo di SLA sporadica [164].

Valdmanis et al. [165] hanno condotto uno studio in tre diversi paesi (Francia, Canada e Svezia) per verificare l'associazione del cluster genetico PON con AAnS. È stato trovato un aplotipo SNP nella porzione C-terminale di PON2 che includeva l'alterazione degli aminoacidi PON2 C311S nelle popolazioni francese e canadese, così come nelle altre popolazioni combinate.

La stratificazione casistica ha dimostrato che questa alterazione era un fattore di rischio rilevante per lo sviluppo della SLA, indipendentemente dalla nazionalità del paziente [165]. Inoltre, sono state osservate sette mutazioni riscontrate nel gene PON in pazienti con SLA familiare e sporadica [166]. Tuttavia, in una popolazione italiana, gli SNP L55M, Q192R in PON1 e C311S in PON2, sia genotipo che aplotipo, non erano associati alla SLA. [167].

Inoltre, in uno studio con nove polimorfismi presenti nel cluster del gene PON, Q192R; L55M; C-162T;rs705382(C > A/G); rs854548(A > C/G/T) e rs757158 (C > T) nel gene PON1, rs7493(G > C) e rs11981433 (T > C, G) nel gene PON2 e INS2+3651A > G nel gene PON3, nella popolazione cinese non è stata trovata alcuna associazione tra questi SNP e la SLA sporadica [168].

Risultati simili sono stati osservati in una popolazione olandese [169]. Tuttavia, due meta-analisi [170,171], una delle quali stratificata per la popolazione europea [171], non hanno confermato l'associazione tra SNP (PON1 Q192R), (PON1 L55M), (INS2+3651A > G(PON3) ) e SLA. Questi risultati rafforzano la necessità di una ricerca più ampia e più approfondita, nonché dell’associazione dei determinanti genetici e della loro interazione con l’ambiente nella suscettibilità alla SLA [172,173].

Recentemente, Verde et al. [174] hanno descritto che l'SNP Q192R PON1 può agire come un modificatore del fenotipo sporadico della SLA. Gli individui che avevano il genotipo omozigote RR e l'eterozigote GQ avevano un tasso di sopravvivenza inferiore rispetto al genotipo omozigote QQ. Inoltre, l'allele R era associato all'esordio bulbare.

3.3. Il morbo di Alzheimer

La demenza è caratterizzata da un progressivo declino delle funzioni cognitive. Tra le demenze diagnosticate negli anziani, circa l'80% corrisponde alla malattia di Alzheimer (AD).

Gli individui con diagnosi di AD presentano cambiamenti nell'ippocampo e nelle strutture corticali, con disregolazione del sistema colinergico nel sistema nervoso centrale [175-177]. Attualmente esistono due forme di AD: la forma familiare ad esordio precoce (<65 years) and the form of late-onset, or sporadic. The definitive diagnosis of AD is performed in post-mortem histological examinations [178,179]. In histopathological analysis, the presence of amyloid plaques in the extracellular region and/or throughout the brain tissue is observed due to deposition and aggregation of the β-myeloid peptide (Aβ) (Aβ1–40 and Aβ1–42) [180,181]. 

Nel mezzo intracellulare dei neuroni, la deposizione di formazione di grovigli neurofibrillari (NFT) si verifica a causa del ripiegamento errato e dell'iperfosforilazione della proteina Tau [180-182]. L'aumento delle placche senili interferisce con il segnale sinaptico e la comunicazione neurone-neurone. I grovigli di tau bloccano il trasporto dei nutrienti e alterano la segnalazione intracellulare. Entrambi i processi portano alla perdita della funzione cellulare, seguita dalla morte neuronale [180–183].

Circa l’1% dei casi diagnosticati di AD sono associati a mutazioni genetiche. Pertanto, le mutazioni più frequenti sono associate al gene della proteina precursore dell'amiloide (APP) e ai geni per le proteine ​​presenilina 1 e presenilina 2.

Gli individui con mutazioni in uno qualsiasi di questi tre geni hanno probabilità di sviluppare i sintomi dell'Alzheimer prima dei 65 anni. Inoltre, le isoforme del gene Apo-E (ε2, ε3 e ε4) sono associate alla malattia, principalmente alle isoforme ε4 [184-187]. Le malattie cardiovascolari e le alterazioni del metabolismo dei lipidi sono predittori dello sviluppo della malattia di Alzheimer. L'associazione tra l'enzima PON1 e lo sviluppo dell'AD è stata descritta alla fine degli anni '90 [188,189]. Inoltre, è stato dimostrato che il trattamento con statine migliora la funzione cognitiva nei pazienti con AD [190-193].

Le paraossonasi-1 e -2 sono espresse nella corteccia frontale umana [194]. I livelli di mRNA di PON2 sono regolati positivamente nell'AD rispetto ai controlli senza demenza [194]. Inoltre, è stato osservato un sinergismo tra gli SNP PON1 Q192R e L55M e l'apolipoproteina E (Apo-E) per la suscettibilità all'AD, nonché alla demenza vascolare (VD) [195].

È stata descritta un'associazione interattiva tra la presenza dell'allele S (SNP C311S PON2) e l'allele ε4 dell'apolipoproteina-E nell'AD e nella VD [196]. Tuttavia, esiste una divergenza tra gli studi che associano questo SNP alla demenza [197]. Nella popolazione cinese con AD, la frequenza dell’allele PON2 C era più elevata e non vi era alcuna associazione con l’allele Apo-Eε4 dell’apolipoproteina-E [198].

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