Parte 1: Spettri clinici e genetici della malattia renale tubulointerstiziale autosomica dominante dovuta a mutazioni in UMOD e MUC1

Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Eric Olinger1,2,16,23, Patrick Hofmann1,3,23, Kendrah Kidd4,20,23, Ine's Dufour1,9 , Hendrica Belge5, Ce'line Schaeffer6 , Anne Kipp1 , Olivier Bonny7 , Constantinos Deltas8 , Nathalie Demoulin9, 10, Thomas Fehr1,11, Daniel G. Fuster2, Daniel P. Gale12, Eric Goffin9,10, Katerina Hoda nova' 20, Uyen Huynh-Do2, Andreas Kistler13, Johann Morelle9,10, Gregory Papagregoriou8, Yves Pirson9, Richard Sandford14, John A. Sayer15,16, Roser Torra17, Christina Venzin18, Reto Venzin19, Bruno Vogt2, Martina Zivna´ 20, Anna Greka21,22, Karin Dahan5 , Luca Rampoldi6 , Stanislav Kmoch20, Anthony J. Bleyer Sr4,20,24 e Olivier Devuyst1 ,9,24

Autosomica dominante tubulointerstizialerenemalattia (ADTKD) è una causa sempre più riconosciuta di stadio terminalerenemalattia, principalmente a causa di mutazioni in UMOD e MUC1. La mancanza di riconoscimento clinico e la piccola dimensione delle coorti hanno rallentato la comprensione dell'ontologia della malattia e lo sviluppo di algoritmi diagnostici. Abbiamo analizzato due registri dall'Europa e dagli Stati Uniti per definire le caratteristiche genetiche e cliniche di ADTKD-UMOD e ADTKD-MUC1 e sviluppare un punteggio pratico per guidare i test genetici. Il nostro studio comprendeva 726 pazienti di 585 famiglie con una diagnosi presuntiva di ADTKD insieme a dati clinici, biochimici, genetici e radiologici. Complessivamente, sono state rilevate 106 diverse mutazioni UMOD in 216/562 (38,4%) delle famiglie con ADTKD (303 pazienti) e 4 diverse mutazioni MUC1 in 72/205 (35,1%) delle famiglie che sono UMOD-negative (83 pazienti) . La medianarenela sopravvivenza era significativamente più breve nei pazienti con ADTKD-MUC1 rispetto a ADTKD-UMOD (46 anni, 54 anni, rispettivamente), mentre la sopravvivenza mediana libera da gotta era drasticamente ridotta nei pazienti con ADTKD-UMOD rispetto a ADTKD-MUC1 (30 vs. 67 anni, rispettivamente). In contrasto con i pazienti con ADTKD-UMOD, i pazienti con ADTKD-MUC1 presentavano una normale escrezione urinaria di uromodulina e distribuzione di uromodulina nelle cellule tubulari. Un algoritmo diagnostico basato su un semplice punteggio accoppiato con misurazioni dell'uromodulina urinaria ha separato i pazienti con ADTKD-UMOD da quelli con ADTKD-MUC1 con una sensibilità del 94,1%, una specificità del 74,3% e un valore predittivo positivo dell'84,2% per la mutazione UMOD. , ADTKD-UMOD è diagnosticato più frequentemente di ADTKD-MUC1, i sottotipi ADTKD presentano caratteristiche cliniche distinte e un semplice punteggio associato alle misurazioni dell'uromodulina nelle urine può aiutare a dare priorità ai test genetici.

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Autosomica dominante tubulointerstizialerenemalattia (ADTKD) è caratterizzata da danno tubulare e fibrosi interstiziale delrenein assenza di lesioni glomerulari. Gli individui affetti presentano una cronica progressivarenemalattia (CKD), proteinuria da normale a lieve e reni di dimensioni normali, spesso con una storia familiare positiva.1,2 La malattia progredisce invariabilmente allo stadio terminalerenemalattia (ESKD). Mutazioni dominanti in UMOD sono state inizialmente associate con ADTKD.3,4 UMOD codifica per uromodulina, unrene-specifica proteina che è abbondante nelle urine normali e svolge molteplici ruoli nel rene.4 Le mutazioni in MUC1 sono state successivamente identificate come causa di ADTKD.5 MUC1 codifica per la glicoproteina mucina-1, che è importante nella funzione di barriera epiteliale e segnalazione intracellulare.6–8 Forme rare di ADTKD sono state anche associate a mutazioni in HNF1B, che codifica per il fattore di trascrizione del fattore nucleare epatocitario 1b9,10; REN, che codifica per la preprorenina, il precursore della renina11; e SEC61A1, che codifica per la subunità a1 del complesso SEC61 che forma il nucleo del traslocon del reticolo endoplasmatico (ER).12

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A causa della natura non specifica dei reperti clinici, biologici e patologici, l'ADTKD è sottodiagnosticata. In un recente studio sul sequenziamento dell'intero esoma in w3000 pazienti con insufficienza renale cronica, sono state rilevate mutazioni UMOD nel 3% dei pazienti con una causa monogenica di insufficienza renale cronica, rendendola la sesta diagnosi genetica più comune nell'insufficienza renale cronica.13 Un'indagine in un singolo centro terziario in Inghilterra ha stimato che fino al 2% dei pazienti con ESKD aveva ADTKD-UMOD, cioè il monogenico più comunerenemalattia dopo policistico autosomico dominanterenemalattia.14 La prevalenza di ADTKD-MUC1 rimane poco chiara, poiché le mutazioni in MUC1 non vengono rilevate dal sequenziamento di prossima generazione e richiedono test genetici specializzati.5,13 Tuttavia, studi precedenti hanno identificato ADTKD-MUC1 e ADTKD-UMOD come i più comuni sottotipi di ADTKD.8,15 La fisiopatologia dell'ADTKD-UMOD comporta la ritenzione dell'UMOD mutante nel pronto soccorso con conseguente stress del pronto soccorso ("guadagno della funzione tossica") e una cascata che porta a infiltrato cellulare infiammatorio, disfunzione tubulare e fibrosi interstiziale.16 –18 ADTKD-MUC1 è causato da mutazioni nella regione a numero variabile di ripetizioni in tandem (VNTR) di MUC1, che porta alla formazione di una proteina troncata frameshift (MUC1fs) che si accumula nelle vescicole intracellulari e provoca danno tubulo-interstiziale.

Ad oggi, la più ampia analisi clinica di ADTKD-UMOD è stata eseguita in una coorte di pazienti francesi e belgi con ADTKD-UMOD (n=70 su 38 famiglie), mostrando una medianarenalesopravvivenza di 54 anni e una prevalenza del 66% di gotta.20 Il fenotipo di ADTKD-MUC1 è stato riportato in una coorte di 95 pazienti di 24 famiglie, con un'età di insorgenza dell'ESKD compresa tra 16 e 80 anni e una prevalenza del 24% di gotta.8 Una coorte spagnola di 90 pazienti con ADTKD-MUC1 (16 famiglie) ha mostrato una tendenza verso un'età più precoce all'ESKD e una minore prevalenza di gotta rispetto a quella dei pazienti con ADTKD-UMOD (n=41 su 9 famiglie). La piccola dimensione di queste coorti ha impedito il rilevamento di differenze significative tra i sottotipi di ADTKD.15

A causa della presentazione non specifica e della relativa rarità, mancano la caratterizzazione clinica dei sottotipi di ADTKD e gli strumenti pratici per guidare i test genetici per sospetta ADTKD. Qui, abbiamo confrontato il fenotipo dei sottogruppi ADTKD-UMOD e ADTKD-MUC1 in 2 grandi coorti dall'Europa (registro ADTKD belgo-svizzero) e dagli Stati Uniti (registro ADTKD statunitense), che rappresentano la più grande coorte ADTKD multicentrica (726 pazienti da 585 famiglie) ad oggi. Abbiamo osservato caratteristiche distinte tra questi sottotipi di ADTKD e stabilito un punteggio semplice per orientare la diagnosi e dare la priorità ai test genetici nell'ADTKD.

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RISULTATI

Caratteristiche cliniche e genetiche dei pazienti con ADTKD

La coorte internazionale ADTKD comprendeva 726 pazienti provenienti da 585 famiglie: 451 pazienti provenienti da 429 famiglie dal registro ADTKD statunitense e 275 pazienti da 156 famiglie dal registro ADTKD belgo-svizzero (Figura 1).2 Nella coorte internazionale, l'84% dei pazienti presentava con insufficienza renale cronica e il 43 percento aveva raggiunto l'ESKD. La gotta ha avuto una prevalenza complessiva del 66% e una storia familiare di insufficienza renale cronica e/o gotta è stata riportata nel 92% di tutti i casi (Tabella 1). Le principali differenze tra i registri belgo-svizzeri e statunitensi includevano l'età alla presentazione, che era più vecchia, e la prevalenza di ESKD, che era più alta nel registro degli Stati Uniti, probabilmente a causa di un più alto tasso di autoriferimento del paziente quando la malattia diventava sintomatica.

La maggior parte dei pazienti (703 su 726), provenienti da 562 famiglie su 585, è stata sottoposta a screening mutazionale nel gene UMOD come primo test diagnostico. Mutazioni UMOD sono state rilevate in 216 delle 562 famiglie testate (38,4 percento), corrispondenti a 30 3 su 703 pazienti testati (43,1 percento) (Figura 1). Il tasso di rilevamento della mutazione UMOD era del 40,0 percento nel registro degli Stati Uniti e del 34,6 percento nel registro belgo-svizzero (Tabella 1). Successivamente, le mutazioni in MUC1 sono state sottoposte a screening in 218 pazienti UMOD-negativi, provenienti da 205 famiglie UMOD-negative, per lo più dal registro degli Stati Uniti. Di questi, 83 pazienti di 72 famiglie sono risultati positivi allo screening per le mutazioni MUC1, producendo una proporzione del 35,1% (72 su 205) delle famiglie con ADTKD-MUC1 tra le famiglie con ADTKD UMOD-negativo. Da notare, un sottogruppo di 23 pazienti provenienti da 23 famiglie con ADTKD (la maggior parte dei quali precedentemente collegati al cromosoma 1q22) è stato prima sottoposto a screening per MUC1, con una mutazione in MUC1 rilevata in 21 pazienti in questo gruppo (Figura 1). Al termine del processo di screening, 135 pazienti di 133 famiglie erano negativi per mutazioni sia in UMOD che in MUC1 (Figura 1). Sulla base di questi risultati genetici, la prevalenza per ADTKD-UMOD è del 37,1% ½ð216 positivoÞ=ð{51}}Þ famiglie testate e per ADTKD-MUC1 è del 21,0% ½ð93 positivoÞ=ð{{58 }}Þ ha testato famiglie tra famiglie ADTKD in questa coorte di vita reale.

Lo spettro delle mutazioni UMOD e MUC1

Un totale di 106 diverse mutazioni UMOD sono state rilevate nelle 216 famiglie con ADTKD-UMOD (Figura 2a; Tabella supplementare S1). La denominazione delle varianti si basava su strumenti di previsione in silico, rapporti precedenti e/o analisi di segregazione familiare per varianti non descritte. Le mutazioni missenso erano di gran lunga il tipo più comune di mutazioni UMOD (101 su 106, 95,3 per cento). Sono state trovate quattro diverse delezioni (H177-R185del, E188-L221del, K246- S252del, Y272del) e 1 mutazione indel (V93-G97del4ins). Delle 106 mutazioni, 95 (89,6%) erano raggruppate nell'esone 3 del gene UMOD. Delle 101 mutazioni missenso, 57 (56,4%) coinvolgevano legami di cisteina, sostituendo un residuo di cisteina con un altro amminoacido o inserendo una nuova cisteina (Figura 2b). Tra le 17 mutazioni non descritte prima (Tabella Supplementare S1), 6 coinvolgono un aminoacido precedentemente riportato (N85S, C92G, C120R, C135W, V273L, C300S); 2 (Y272del, G201D) sono stati validati nelle analisi di segregazione; e 1 (L284P) era chiaramente associato alla ritenzione di ER negli studi funzionali, simile alla mutazione paradigmatica C150S (Figura supplementare S1), insieme alla storia familiare (3 generazioni con insufficienza renale cronica e gotta, sedimento urinario blando) e all'assenza di questa sostituzione nel Database di aggregazione del genoma. Utilizzando strumenti di previsione in silico, si prevedeva che le restanti 8 mutazioni fossero causa di malattie (Tabella Supplementare S2).

Figura 1|Progettazione e diagramma di flusso del rilevamento delle mutazioni nella coorte internazionale ADTKD. Caratteristiche cliniche del tubulointerstiziale autosomico dominanterenemalattia (ADTKD) si basano suReneMalattia: miglioramento del rapporto di consenso sui risultati globali2; vedere i metodi per maggiori dettagli. CKD, cronicarenepatologia; n, numero di pazienti; N, numero di famiglie.

We detected 2 families with genetically proven de novo UMOD mutations c.855C>A (p.A285E) and c.707C>T (p.P236L) and 1 family with clinically suspected neo- mutation c.707C>T (pag.P236L). Non abbiamo rilevato mutazioni UMOD nello stato omozigote.

In questa coorte sono stati rilevati quattro diversi tipi di mutazioni MUC1 (27dupC, 28dupA, 26_27insG, 23delinsAT) nel dominio VNTR di MUC1 (nomenclatura basata sulla posizione della mutazione all'interno della ripetizione canonica VNTR wild-type lunga 60 nucleotidi come identificata mediante sequenziamento VNTR MUC17).

La loro localizzazione all'interno del VNTR MUC1 e il loro effetto sulla struttura MUC1 sono mostrati nella Figura 2c. Si prevede che tutte queste mutazioni portino allo stesso frameshift e codone di arresto prematuro.7 Tra le 93 famiglie con ADTKD-MUC1, 87 presentavano una duplicazione della citosina (27dupC, 93,5%), 3 una duplicazione dell'adenina (28dupA, 3,2%) , 2 con un inserimento di guanina (26_27insG, 2,2%) e 1 con un piccolo indel (23delinsAT, 1,1%) (Figura 2d).

Tabella 1|Caratteristiche cliniche e genetiche dei pazienti con ADTKD

ADTKD, tubulointerstiziale autosomico dominanterenepatologia; BE-CH, belgo-svizzera; CKD, cronicarenepatologia; eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata; ESKD, stadio finalerenepatologia.

I parametri quantitativi sono presentati come mediane (gamme interquartile) o DS media. I parametri qualitativi sono presentati come frazioni con percentuali. n (BE-CH/USA)

indica il numero di pazienti dei registri belgo-svizzeri e statunitensi analizzati per il rispettivo parametro.

Caratteristiche cliniche di ADTKD-UMOD e ADTKD-MUC1

La dimensione della coorte internazionale ADTKD ci ha permesso di analizzare le caratteristiche cliniche dei sottotipi ADTKD-UMOD e ADTKD-MUC1 (Figura 3). L'età alla presentazione (primo contatto con il paziente) era precedente (mediana: 42 anni [intervallo interquartile (IQR): 27, 53] vs. 47 anni [IQR: 37, 57], P ¼ {{10}} .0{{30}}5) e una storia familiare positiva di insufficienza renale cronica e/o gotta era più frequente (95 percento contro 86 percento, P ¼ {{45} }.007) nei pazienti con ADTKD-UMOD rispetto ai pazienti con ADTKD-MUC1. Mentre la prevalenza complessiva di CKD era significativamente più alta nei pazienti con ADTKD-UMOD, l'ESKD era significativamente più prevalente (44% vs. 58%, P=0,04) e di esordio precoce (mediana: 46 anni [IQR: 39, 57] vs 36 anni [IQR: 30, 46], P < 0,001)="" in="" pazienti="" con="" adtkd-muc1="" (figura="" 3b,="" pannello="" superiore).="" al="" contrario,="" la="" prevalenza="" della="" gotta="" era="" significativamente="" più="" alta="" (79="" per="" cento="" contro="" 26="" per="" cento,="" p="">< 0,001)="" e="" l'esordio="" della="" gotta="" era="" significativamente="" più="" precoce="" (mediana:="" 27="" anni="" [iqr:="" 19,="" 37]="" contro="" 45="" anni="" [iqr:="" 29,="" 51]="" ,="" p="" ¼="" 0,001)="" in="" pazienti="" con="" adtkd-umod="" (figura="" 3b,="" pannello="" inferiore).="" questi="" risultati="" erano="" generalmente="" coerenti="" in="" entrambi="" i="" sessi.="" nei="" pazienti="" con="" adtkd-umod,="" l'esordio="" della="" gotta="" è="" stato="" significativamente="" più="" precoce="" negli="" uomini="" rispetto="" alle="" donne="" (mediana:="" 26="" anni="" [iqr:="" 18,="" 34]="" vs.="" 30="" anni="" [iqr:="" 21,="" 43],="" p="0,013)" (figura="">

Le principali differenze in termini direnalela funzione e la gestione dell'acido urico sono state confermate da curve di sopravvivenza che descrivono la libertà da ESKD e gotta (Figura 4).Renalela sopravvivenza era significativamente più breve in ADTKD-MUC1 rispetto a ADTKD-UMOD (mediana: 54 anni, intervallo di confidenza al 95% [CI]: 51,5–56,5 in ADTKD-UMOD vs. 46 anni, IC al 95%: 39,3–52,7 in ADTKD-MUC1 , test log-rank: P ¼ 0.013) (Figura 4a). Al contrario, la sopravvivenza libera da gotta era drammaticamente più breve in ADTKD-UMOD rispetto a ADTKD-MUC1 (mediana: 30 anni, IC 95%: 27,3–32,7 in ADTKD-UMOD vs. 67 anni, IC 95%: 57,9–76,1 in ADTKD- MUC1, test log-rank: P <0,001) (figura="">

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Tra i pazienti con ADTKD-UMOD, i portatori di mutazioni missenso che coinvolgono le cisteine ​​(sia sostituendo un residuo di cisteina con un altro aminoacido o inserendo una nuova cisteina) non hanno avuto una prognosi peggiore in termini di insorgenza di ESKD o età di insorgenza della gotta rispetto a con pazienti con ADTKD-UMOD non coinvolgente la cisteina (Figura supplementare S2).

Confrontando ADTKD-UMOD con ADTKD–NOS (non altrimenti specificato, cioè nessuna mutazione rilevata) nel registro ADTKD statunitense, abbiamo scoperto che CKD (94.0 percento contro 82,7 percento, P < 0="" .001)="" e="" eskd="" (46,5="" percento="" contro="" 26,2="" percento,="" p="">< 0.001)="" erano="" più="" prevalenti="" e="" il="" tasso="" di="" filtrazione="" glomerulare="" stimato="" (egfr)="" alla="" diagnosi="" inferiore="" (34,7="" ml/min="" vs.="" 48,1="" ml/min,="" p=""><0,001) in="" adtkd-umod="" rispetto="" a="" adtkd-nos,="" rispettivamente.="" allo="" stesso="" modo,="" ckd="" ed="" eskd="" erano="" più="" prevalenti="" in="" adtkd-muc1="" che="" in="" adtkd-nos="" (86,4="" percento="" contro="" 82,7="" percento,="" p=""><0,001 e="" 54,8="" percento="" contro="" 26,2="" percento,="" p=""><0,001, rispettivamente)="" (supplemento="" tabella="" s3).="" questi="" risultati="" suggeriscono="" una="" situazione="" più="">renefenotipo in ADTKD-UMOD e ADTKD-MUC1 rispetto ai casi di ADTKD senza diagnosi genetica, una scoperta confermata nel registro belgo-svizzero.

Biologia UMOD in ADTKD-UMOD e ADTKD-MUC1

Data la colocalizzazione di MUC1 con UMOD nelrenetubulosa e il fatto che MUC1fs si accumula in diversi tessuti senza causare extrarenali manifestazioni,7 abbiamo testato l'ipotesi che MUC1fs potrebbe interagire con l'elaborazione UMOD nell'arto ascendente spesso (TAL) in ADTKD-MUC1. Abbiamo utilizzato un test di immunoassorbimento enzimatico convalidato21 per valutare il

Figura 2| Spettro di mutazioni in UMOD e MUC1. (a) Struttura del gene UMOD e del dominio proteico con le 106 mutazioni UMOD riportate nella coorte internazionale rappresentata rispetto alla localizzazione del dominio. Le mutazioni che coinvolgono i residui di cisteina sono indicate in corsivo, sopra ogni riquadro. (b) La prevalenza di diverse mutazioni UMOD: mutazioni missenso (101 su 106; 95,3 percento), che interessano la cisteina ([Cys]; 57 su 106; 53,8 percento) o non cisteina (44 su 106; 41,5 percento) aminoacidi e indel ( 5 di 106; 4,7 per cento). (c) Struttura esone-introne del gene MUC1 (pannello centrale) e struttura proteica normale (sopra) con le 4 mutazioni rilevate (in rosso) nel dominio della ripetizione in tandem a numero variabile (VNTR) e le conseguenze sulla struttura della proteina (sotto). (d) Prevalenza delle mutazioni MUC1 identificate nelle famiglie riportate con tubulointerstiziale autosomico dominanterenemalattia (ADTKD) – MUC1. SEA, modulo autoscissione; termine, terminale; TM, dominio transmembrana.

livelli di UMOD urinaria in una coorte basata sulla popolazione (Cohort Lausannoise), confermando la correlazione positiva tra UMOD urinaria (mg/g di creatinina) ed eGFR tra 15 e 90 ml/min per 1,73 m2 (test per trend lineare : P ¼ {{10}}.001) (Figura supplementare S3A), come descritto in precedenza.22 La normalizzazione dell'UMOD urinario per eGFR (dividendo le concentrazioni di UMOD per creatinina urinaria e per eGFR) ha mitigato la dipendenza lineare (test per l'andamento lineare: P=0,54) (Figura supplementare S3B), consentendo un confronto più robusto dei livelli di UMOD urinario tra pazienti e controlli. Successivamente abbiamo misurato i livelli di UMOD urinario nei pazienti con ADTKD-MUC1 e ADTKD-UMOD rispetto ai livelli nei controlli (n=180) dalla coorte basata sulla popolazione rigorosamente abbinata per eGFR (45–60 ml/min per 1,73 m2). In contrasto con i pazienti con ADTKD-UMOD, che hanno mostrato livelli urinari di UMOD fortemente ridotti (mediana: 2,8 vs 14,7 mg/g di creatinina, P <0,0001), i="" pazienti="" con="" adtkd-muc1="" hanno="" mostrato="" livelli="" urinari="" di="" umod="" simili="" a="" quelli="" dei="" controlli="" (mediana="" :="" 15,7="">

14,7 mg/g di creatinina, P ¼ 0.99) (Figura 5a, pannello di sinistra). La normalizzazione dei livelli urinari di UMOD a eGFR [(mg/g creatinove)/eGFR] ha confermato livelli fortemente ridotti nei pazienti con ADTKD-UMOD rispetto ai controlli (n=2717) con eGFR compreso tra 15 e 90 ml/min per 1,73 m2 {[(0.05 vs. 0.23 mg/g creatinina)/eGFR], P < 0.0001="" ,="" rispettivamente},="" in="" contrasto="" con="" i="" livelli="" invariati="" nei="" pazienti="" con="" adtkd-muc1="" rispetto="" ai="" controlli="" {[(0,29="" vs="" 0,23="" mg/g="" creatinina)/egfr],="" p="0,29," rispettivamente}="" (figura="" 5a,="" pannello="" di="">

Successivamente, abbiamo eseguito la colorazione con immunofluorescenza per UMOD surenebiopsie da individui sani (umano normalerene), da 2 pazienti con ADTKD-UMOD e da 2 pazienti con ADTKD-MUC1. Mentre siamo stati in grado di vedere i caratteristici depositi di UMOD intracellulari nei pazienti con ADTKD-UMOD, la colorazione UMOD era in gran parte confinata alla membrana apicale nei pazienti con ADTKD-MUC1, simile al pattern osservato nel normalerene(Figura 5b). L'accumulo di UMOD mutante nel TAL

Figura 3| Caratteristiche cliniche del tubulointerstiziale autosomico dominanterenemalattia (ADTKD)–UMOD e ADTKD-MUC1. (a) I parametri quantitativi sono presentati come mediane e intervalli interquartile o medie DS. I parametri qualitativi sono presentati come frazioni con percentuali. Sono stati utilizzati il ​​test c2 per le variabili categoriali e il test U di Mann-Whitney e il test t spaiato per i parametri quantitativi. #,$Confronto sessuale all'interno di ADTKD-UMOD e ADTKD-MUC1, rispettivamente. La colonna n (UMOD/MUC1) indica il numero di pazienti con ADTKD-UMOD e ADTKD-MUC1 analizzati per il rispettivo parametro. (b) Grafici a dispersione per età allo stadio finalerenemalattia (ESKD) e l'insorgenza della gotta per i pazienti con ADTKD-UMOD e ADTKD-MUC1. Le barre indicano significa SD. ***P < 0.001,="" ****p="">< 0,0001.="" ckd,="">renepatologia; eGFR, tasso di filtrazione glomerulare stimato.

cellule di pazienti con stress ER indotto da ADTKD-UMOD, come mostrato dalla colocalizzazione con la proteina regolata dal glucosio 78 del regolatore della risposta proteica spiegata ([GRP78], nota anche come proteina Ig legante). Al contrario, non è stato possibile rilevare GRP78 nei TAL dei pazienti con ADTKD-MUC1 (Figura 5b; Figura S4 supplementare).

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Istituzione di un punteggio UMOD clinico nel registro ADTKD belgo-svizzero

Sulla base del registro ADTKD belgo-svizzero con fenotipizzazione dettagliata, incluse 54 famiglie UMOD-positive (n=132 pazienti) e 102 famiglie UMOD-negative (n=143 pazienti) (Figura 1; Figura supplementare S5), abbiamo progettato un punteggio clinico per stimare la probabilità di ADTKD-UMOD. Le caratteristiche cliniche nei pazienti con ADTKD con o senza mutazioni UMOD hanno guidato il sistema di punteggio (Figura supplementare S6). Rispetto ai pazienti UMOD-negativi, i pazienti con una mutazione UMOD avevano una storia familiare più frequente di insufficienza renale cronica e/o gotta (90 percento contro 76 percento, P < 0.{{26="" }}{{30}}1);="" una="" maggiore="" prevalenza="" di="" ckd="" (83%="" contro="" 75%,="" p="¼" 0.03)="" e="" eskd="" (33%="" contro="" 20%,="" p="0,02)," con="" esordio="" precoce="" di="" ckd="" (mediana="" :="" 32="" anni="" contro="" 42="" anni,="" p="" ¼="" 0,002)="" e="" eskd="" (mediana:="" 42="" anni="" contro="" 48="" anni,="" p="" ¼="" 0,007);="" un="" livello="" più="" elevato="" di="" acido="" urico="" sierico="" (media:="" 507.{33}}="" vs.="" 454,5±153,4="" mmol/l,="" p="0,017);" e="" un="" esordio="" precoce="" della="" gotta="" (mediana:="" 24="" anni="" contro="" 33="" anni,="" p="0,001)." da="" notare,="" la="" prevalenza="" di="" cisti="" renali,="" rilevata="" dall'ecografia="" e/o="" dalla="" tomografia="" computerizzata="" o="" dalla="" risonanza="" magnetica,="" era="" inferiore="" nei="" pazienti="" con="" adtkd-umod="" rispetto="" ai="" pazienti="" che="" erano="" umod-negativi="" (36%="" contro="" 57%,="" p="0,001" )="" (figura="" supplementare="">

The weighted UMOD-score was developed on 8 items using these discriminative clinical, biochemical, histological, and imaging characteristics of ADTKD-UMOD (Figure 6a). The maximal item value of þ3 points was attributed to gout before 30 years and uricemia >500 mmol/l, che sono i discriminanti più specifici (Figura supplementare S6). Poiché la prevalenza dell'insufficienza renale cronica e dell'ereditarietà autosomica dominante era maggiore nell'ADTKD-UMOD, questi criteri sono stati ponderati con þ2 punti. I reperti clinici che suggerivano una diagnosi alternativa (p. es., proteinuria, ipertensione non controllata) sono stati attribuiti punti negativi. I valori per ogni item disponibile vengono sommati per ottenere un punteggio additivo finale per ciascun paziente. Il punteggio UMOD clinico è stato applicato a pazienti con ADTKD dal registro belgo-svizzero, per i quali erano presenti informazioni per almeno 5 degli 8 item (n ¼ 211 pazienti: 106 UMOD-positivo e 1{ {21}}5 UMOD negativo). La curva delle caratteristiche operative del ricevitore, con lo stato di mutazione UMOD come variabile dipendente, ha prodotto un'area sotto la curva (AUC) di 0,72 (IC 95%: 0,66–0,79, P <0,001) (figura="" 6b).="" è="" stato="" selezionato="" il="" cut-off="" del="" punteggio="" umod="" di="" $="" 5,="" ottenendo="" una="" sensibilità="" del="" 98,1%="" e="" una="" specificità="" del="" 41,4%="" per="" il="" test="" di="" mutazione="" umod="" positivo,="" corrispondente="" a="" un="" valore="" predittivo="" negativo="" (npv)="" del="" 94,3%="" e="" un="" valore="" predittivo="" positivo="" (ppv)="" di="" 59,1="" per="" cento="" (figura="" 6c;="" tabella="" supplementare="" s4).="" questo="" cut-off="" si="" è="" rivelato="" ottimale="" anche="" per="" la="" discriminazione="" di="" gruppo="" corrispondente="" a="" un="" indice="" di="" youden="" (sensibilità="" þ="">1) di 0.395 (Tabella Supplementare S4).

Figura 4| Libertà dalla fase finalerenemalattia (ESKD) e gotta nel tubulointerstiziale autosomico dominanterenemalattia (ADTKD)–UMOD e ADTKD-MUC1. (a) Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza renale nei pazienti con ADTKD-UMOD e ADTKD-MUC1. La sopravvivenza renale mediana era di 54 anni (intervallo di confidenza al 95% [CI]: 51,5–56,5) in ADTKD-UMOD e 46 anni (IC al 95%: 39,3–52,7) in ADTKD-MUC1. (b) Curva di sopravvivenza libera da gotta di Kaplan-Meier in pazienti con ADTKD-UMOD e ADTKD-MUC1. La sopravvivenza mediana libera da gotta è stata di 30 anni (IC 95%: 27,3–32,7)

in ADTKD-UMOD e 67 anni (95% CI: 57,9–76,1) in ADTKD-MUC1. È stato utilizzato un test Log-rank. Censurato: l'evento di interesse non si è verificato durante il periodo di follow-up.