Parte 2: Caratterizzazione e implicazioni dell'inibizione del tasso di filtrazione glomerulare stimato iniziale sull'inibizione del cotrasportatore sodio-glucosio-2 con Empagliflozin nello studio EMPA-REG OUTCOME

Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Si prega di fare clic qui per la parte 1

Sulla base di un cutoff di P <{0}}.1 per="" l'interazione="" del="" trattamento,="" le="" categorie="" uacr="" e="" l'uso="" di="" inibitori="" dell'enzima="" di="" conversione="" dell'angiotensina="" (acei)/bloccanti="" del="" recettore="" dell'angiotensina="" (arb)="" al="" basale="" sono="" stati="" inclusi="" nel="" successivo="" multivariato="" analisi="" (figura="" 2a).="" altri="" fattori="" di="" base,="" come="" l'età,="" l'hba1c,="" l'ematocrito="" e="" la="" pressione="" sanguigna="" (bp),="" non="" erano="" associati="" a="" probabilità="" più="" alte="" o="" più="" basse="" per="" un="" "dip="" egfr"="" iniziale="" con="" empagliflozin="" rispetto="" al="" placebo="" (interazione="" p=""> 0,1) (Figura supplementare S3).

Nella regressione logistica multivariata con selezione all'indietro (usando P <{0}}.05 per="" il="" mantenimento="" dell'interazione="" nel="" modello),="" solo="" il="" trattamento="" diuretico="" e="" la="" categoria="" di="" rischio="" kdigo="" al="" basale="" sono="" stati="" identificati="" come="" predittori="" indipendenti="" di="" un="" iniziale="" "cali="" di="" egfr"="" con="" empagliflozin.="" la="" figura="" 2b="" presenta="" gli="" or="" per="" il="" "dip="" egfr"="" iniziale="" con="" empagliflozin="" in="" generale="" (a="" sinistra)="" e="" negli="" 8="" sottogruppi="" per="" le="" combinazioni="" di="" uso="" di="" diuretici="" e="" rischio="" di="" kdigo="" al="" basale="" (a="" destra).="" nei="" partecipanti="" con="" basso="" rischio="" di="" kdigo="" e="" che="" non="" ricevevano="" un="" trattamento="" diuretico="" (n="1993)," empagliflozin="" era="" associato="" a="" un="" or="" relativamente="" basso="" di="" 1,6="" (ic="" 95%,="" 1,2–2,1)="" per="" un="" 'dip="" egfr'="" iniziale;="" tuttavia,="" or="" è="" aumentato="" a="" 2,7="" (ic="" 95%,="" 1,9–3,7)="" a="" basso="" rischio="">

partecipanti di categoria che ricevono terapia diuretica al basale (n=1182). La categoria di rischio KDIGO, sempre più grave, era ulteriormente associata a un aumento del rischio di un iniziale "dip eGFR" (Figura 2b, a destra). Profilo AE tra i sottogruppi in base a fattori predittivi di base per un "dip eGFR" indotto da empagliflozin

Cistanche può aiutare con le malattie renali

Per valutare se l'aumento del rischio di un "dip eGFR" indotto da empagliflozin fosse associato a un aumento del rischio di eventi avversi, abbiamo studiato gli eventi avversi complessivi e gli eventi avversi renali nei sottogruppi di partecipanti sulla base di fattori predittivi di base. Queste analisi AE erano basate sulla segnalazione da parte dei ricercatori dello studio. Gli eventi avversi renali si riferiscono alla segnalazione della stretta ARF standardizzata MedDRA Query, che include l'AKI. Come mostrato nella Figura 3, all'interno di entrambi i trattamenti, i partecipanti che assumevano diuretici al basale avevano tassi più elevati di eventi avversi gravi (Figura 3a) e renali (Figura 3b) rispetto ai partecipanti non trattati con diuretici. Questi tassi sono stati ulteriormente aumentati nelle categorie di rischio KDIGO più elevate, specialmente nel rischio KDIGO alto e molto alto. Indipendentemente dal trattamento diuretico e dalla categoria di rischio KDIGO, gli eventi avversi erano generalmente inferiori o simili con empagliflozin rispetto al placebo (Figura 3 e Tabella Supplementare S2).

Dal basale alla settimana 4, i tassi di eventi avversi complessivi e gravi non sono aumentati con empagliflozin in nessun sottogruppo (Tabella Supplementare S3). Gli eventi avversi renali erano leggermente elevati nei partecipanti trattati con empagliflozin (48 su 4635 [0,1% – 4,9%] con empagliflozin vs. 16 su 2317 [0,5% –3,5%] con placebo in tutto Rischio KDIGO e gruppi di uso di diuretici) (Tabella Supplementare S3). Inoltre, eventi avversi renali che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati segnalati più frequentemente con empagliflozin, specialmente nei partecipanti non trattati con diuretici al basale (Tabella Supplementare S3). Tuttavia, ciò ha interessato solo 9 pazienti con eventi renali su un totale di 84 eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento con empagliflozin, che hanno riportato tutti il ​​termine preferito “compromissione renale”.

Figura 2| Odds ratio (OR) per un "calo del tasso di filtrazione glomerulare (eGFR) stimato" con empagliflozin rispetto al placebo: fattori inclusi nell'analisi predittiva multivariata (a) e nell'analisi multivariata che producono 8 sottogruppi di combinazioni di uso di diuretici e malattie renali: miglioramento dei risultati globali (KDIGO) rischio (b). (a) Partecipanti trattati con almeno 1 dose del farmaco in studio che avevano valori eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) disponibili per il basale e la settimana 4. OPPURE (intervallo di confidenza al 95% [CI]) per un 'eGFR dip' per empagliflozin rispetto al placebo. Regressione logistica con fattore basale, trattamento e interazione del fattore basale con il trattamento che mostra fattori basali con P <{6}}.1 per="" l'interazione.="" (b)="" partecipanti="" trattati="" con="" almeno="" 1="" dose="" del="" farmaco="" in="" studio="" che="" avevano="" valori="" egfr="" disponibili="" per="" il="" basale="" e="" la="" settimana="" 4.="" oppure="" (ic="" al="" 95%)="" per="" un="" "dip="" egfr"="" per="" empagliflozin="" rispetto="" al="" placebo.="" (sinistra)="" regressione="" logistica="" che="" include="" trattamento,="" sesso,="" categoria="" dell'indice="" di="" massa="" corporea="" al="" basale,="" categoria="" dell'emoglobina="" glicata="" al="" basale,="" categoria="" egfr="" al="" basale,="" regione="" geografica="" ed="" età.="" (destra)="" numero="" di="" pazienti="" per="" sottogruppo="" (categoria="" di="" rischio="" diuretici/kdigo):="" no/basso,="" 1993;="" no/moderato,="" 1063;="" no/alto,="" 511;="" no/molto="" alto,="" 215;="" sì/basso,="" 1182;="" sì/moderato,="" 855;="" sì/alto,="" 490;="" sì/molto="" alto,="" 295.="" a="" seguito="" di="" una="" procedura="" di="" selezione="" all'indietro,="" il="" modello="" di="" regressione="" logistica="" multivariata="" includeva="" fattori="" per="" l'uso="" di="" diuretici="" e="" categoria="" di="" rischio="" kdigo="" al="" basale="" (p="" ¼="" 0.1542),="" trattamento="" (p="" ¼="" {{28}="" },0006),="" uso="" di="" inibitori="" dell'enzima="" di="" conversione="" dell'angiotensina/bloccanti="" del="" recettore="" dell'angiotensina="" ii="" al="" basale="" (p=""><0,0001) e="" trattamento="" per="" uso="" di="" diuretici="" e="" categoria="" di="" rischio="" kdigo="" all'interazione="" basale="" (p="0,0006)" come="" variabili="" categoriali.="" *prognosi="" della="" malattia="" renale="" cronica="" (ckd)="" secondo="" le="" linee="" guida="" kdigo="" 2012.="" acei,="" inibitore="" dell'enzima="" di="" conversione="" dell'angiotensina;="" arb,="" bloccante="" del="" recettore="" dell'angiotensina;="" uacr,="" rapporto="" albumina/creatinina="" nelle="">

Rischio di esiti CV e renali con empagliflozin in tutti i sottogruppi in base a fattori predittivi di base

Per ulteriori analisi degli esiti CV e renali, gli 8 sottogruppi di fattori predittivi di base sono stati raggruppati in 2 gruppi in base al loro OR superiore rispetto a quello inferiore o uguale all'OR complessivo per un "dip eGFR" indotto da empagliflozin. In tal modo, i partecipanti senza uso di diuretici e alcun rischio di KDIGO e quelli con uso di diuretici e KDIGO basso

Figura 3| Eventi avversi (EA) da parte di un sottogruppo di fattori predittivi basali per un iniziale "cali di velocità di filtrazione glomerulare stimata": eventi avversi gravi (a) e renali (b). Analisi basata su partecipanti trattati con almeno 1 dose del farmaco in studio utilizzando eventi ottenuti durante il trattamento þ 7 giorni. Rene AE: dizionario medico standardizzato ristretto per le attività di regolamentazione Interrogare l'insufficienza renale acuta segnalata dai ricercatori dello studio, che includeva il termine preferito di danno renale acuto. KDIGO, Malattie renali: miglioramento dei risultati globali.

il rischio al basale è stato raggruppato nella categoria "OR # 2,7", mentre i partecipanti con uso di diuretici al basale e rischio di KDIGO da moderato ad alto sono stati raggruppati nella categoria "OR > 2,7".

CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (Figura 4a e Figura supplementare S4). Risultati coerenti sono stati recuperati quando tutti gli 8 sottogruppi sono stati studiati individualmente (dati non mostrati).

I tassi di eventi per tutti i risultati dopo la settimana 4 erano più alti nei partecipanti con un OR aumentato per un "dip eGFR" rispetto a un OR inferiore o uguale all'OR complessivo (Figura 4a e Figura 4 supplementare) in entrambi i gruppi di trattamento. Pertanto, abbiamo analizzato l'associazione di un 'eGFRdip'senza comes e abbiamo riscontrato una tendenza verso un rischio leggermente aumentato di morte correlata a CV (HR, 1,24; IC 95%, 0,95-1,62) e HHF (HR, 1,18 ; IC 95%, 0.86– 1,63) e un rischio significativamente aumentato di nefropatia incidente o peggioramento (HR, 1,22; IC 95%, 1.05– 1,44) in partecipanti con un "eGFRdip", coerentemente con empagliflozin e trattamento con placebo (tutti i valoriP per l'interazione del trattamento con "eGFRdip" intorno a 0,5–0,8).

Impatto del "dip eGFR" sull'effetto del trattamento di empagliflozin sugli esiti CV e renali: un'analisi di mediazione

Abbiamo quindi valutato se l'effetto del trattamento di empagliflozin su questi esiti fosse influenzato dal "dip eGFR". La Figura 4b presenta gli HR per morte CV, HHF e nefropatia incidente o peggioramento dopo la settimana 4 dall'analisi primaria, insieme agli HR dopo ulteriori aggiustamento per il "calo di eGFR", insieme alla mediazione percentuale risultante dell'effetto del trattamento attribuibile al "calo di eGFR". Gli IC al 95% dell'effetto del trattamento dall'analisi primaria e dall'analisi aggiustata si sovrapponevano e il "dip eGFR" ha portato a – 14,7% , – 11,7% e – 10,2% dell'effetto del trattamento con empagliflozin mediato per morte CV , HHF e nefropatia incidente o in peggioramento, rispettivamente.

Effetti del cistanche: migliora la funzionalità renale

DISCUSSIONE

An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>30 per cento). Stabilizzazione dell'eGFR indipendentemente dal grado di modificazioni acute dopo l'inizio di un altro SGLT2i, luseogliflozin è stato recentemente riportato in pazienti giapponesi con T2D.28

Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7): partecipanti con uso basale di diuretici e rischio KDIGO da moderato ad alto. I risultati si basano sulla regressione di Cox con fattori per trattamento, età, sesso, indice di massa corporea (BMI) basale, emoglobina glicata basale (HbA1c), regione, sottogruppo e interazione sottogruppo per trattamento. B È stato utilizzato il modello dei rischi proporzionali di Cox, con aggiustamenti per gruppo di trattamento, età, sesso, BMI basale, HbA1c basale, eGFR basale e regione nei partecipanti trattati con una dose di $ 1 del farmaco in studio che avevano valori eGFR disponibili sia al basale che alla settimana 4. HHF, ricovero per scompenso cardiaco; HR, rapporto di rischio.

An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1,4 mg/dl,14 ma questo non è stato confermato in tutti gli studi.32

In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >30 per cento di calo dell'eGFR. Con gli inibitori del RAAS, si ritiene che l'entità di un declino iniziale dell'eGFR indichi una risposta al trattamento,14,29 ma nella nostra analisi abbiamo riscontrato una stabilizzazione comparabile dell'eGFR medio a lungo termine in tutte le categorie di "dipping dell'eGFR" sul trattamento con empagliflozin. Dati riportati di recente sul trattamento con canagliflozin o dapagliflozin per dimostrare che i pazienti diabetici con malattia renale cronica stadio 3b–4.34,35 Studi futuri su empagliflozin in pazienti con funzionalità renale compromessa, come EMPEROR (NCT03057977, NCT03057951)36,37 e EMPA-KIDNEY (NCT03594110),38 può rivelare se ciò può essere confermato anche con empagliflozin.

cistanche alle erbe

Nell'analisi attuale, l'eGFR è aumentato dopo l'interruzione del trattamento con empagliflozin in tutte le categorie di “dipping dell'eGFR”. Questo trattamento a lungo termine.39 È interessante notare che, nel nostro studio, i valori mediani di eGFR a 1 mese dopo la cessazione di empagliflozin sono aumentati anche nel gruppo "eGFR non dipper" in misura simile a quella del gruppo "eGFR intermedio". Un tale miglioramento dell'eGFR nei partecipanti che non hanno mostrato un "dip eGFR" iniziale può sollevare domande sulla fisiopatologia del "dip eGFR" iniziale con empagliflozin. Sebbene il ripristino del feedback tubuloglomerulare sia probabilmente un importante contributo renale al meccanismo d'azione di SGLT2i,40,41 meccanismi renali aggiuntivi, come protezione tubulare, ridotta ipossia e infiammazione, o effetti a lungo termine della natriuresi, possono anche contribuire alla effetti renoprotettivi osservati con SGLT2i.42-45 La perdita della randomizzazione e le apparenti differenze nelle caratteristiche di base tra i "dipper eGFR" su empagli-flozin rispetto a quelli trattati con placebo non hanno consentito un confronto diretto degli eventi avversi e dei risultati all'interno e attraverso il "dipping eGFR" ' categorie. Pertanto, ci siamo concentrati sull'identificazione dei fattori di base che potrebbero essere predittivi di un iniziale "cali di eGFR" dopo l'inizio di empagliflozin rispetto al placebo. I partecipanti alla terapia diuretica, in particolare quelli che assumevano diuretici dell'ansa e tiazidici, avevano maggiori probabilità di sperimentare un tale "dip eGFR" iniziale, che era ulteriormente e indipendentemente aumentato dalla categoria di rischio KDIGO più alta. Il trattamento ACEi/ARB al basale ha anche aumentato l'OR per un 'dip eGFR' con empagliflozin rispetto al placebo, ma l'interazione con il trattamento con empagliflozin è risultata statisticamente non significativa, specialmente nell'analisi multivariata. Pertanto, l'uso di ACEi/ARB al basale era maggiore nei partecipanti con un iniziale "dip eGFR" rispetto a "eGFR non dippers" su empagliflozin, ma non era predittivo di un 'eGFR dip' con il trattamento con empagliflozin. Inoltre, i marker emodinamici o di volume, come la pressione arteriosa basale, l'ematocrito e l'emoglobina, non erano associati a un "dip eGFR" indotto da empagliflozin.

Empagliflozin non ha aumentato il tasso di eventi avversi indipendentemente dal rischio renale o dalla terapia diuretica al basale. Ancora più importante, la segnalazione di eventi avversi renali, incluso l'AKI, non ha sollevato problemi di sicurezza in nessuno dei sottogruppi. Abbiamo riscontrato percentuali numericamente elevate di eventi avversi renali solo per la fase iniziale del trattamento fino alla settimana 4 e pochi eventi che hanno portato all'interruzione del trattamento con empagliflozin, specialmente nei partecipanti che non assumevano diuretici al basale. Tuttavia, tutti si riferivano al termine preferito "compromissione renale", suggerendo che questi eventi avversi potrebbero aver riflesso l'iniziale "dip dell'eGFR" indotto da empagliflozin. Questi dati sulla sicurezza si aggiungono ai risultati rassicuranti sull'inibizione del RAAS, con un calo dell'eGFR fino al 20% dopo l'inizio del trattamento considerato accettabile.46

Gli esiti CV e renali sono stati costantemente ridotti con empagliflozin in tutti i sottogruppi sulla base di fattori predittivi per un iniziale "calo di eGFR". Inoltre, il trattamento con empagliflozin è stato associato a un miglioramento della mortalità CV, dell'insufficienza cardiaca e degli esiti renali dopo la settimana 4 nell'analisi di mediazione, che non è stato sostanzialmente indebolito dall'aggiustamento per un "dip eGFR" iniziale, come mostrato da HR simili con IC ampiamente sovrapposti. Questi dati sembrano in contrasto con i dati riportati in precedenza sull'inibizione del RAAS, in cui un iniziale "dip eGFR" era suggerito come un marker prognostico positivo associato a esiti renali benefici e ridotto declino della funzione renale nei pazienti con e senza diabete e nei pazienti con e senza funzionalità renale compromessa.14,16,29,31,47-50 Tuttavia, analisi più recenti hanno mostrato che un 'aumento di eGFR'/creatinina con inibizione di RAAS potrebbe non essere predittivo di esiti CV e renali o associato a un rischio aumentato.17-19,27,51,52

I nostri dati sono in linea con i risultati di precedenti analisi su EMPA-REG OUTCOME, mostrando che i tassi di eventi di esito sono stati costantemente ridotti con empagliflozin in sottogruppi in varie condizioni,2,53-59 come i partecipanti che utilizzavano farmaci di base diuretici al basale ,53 o tra le categorie di rischio KDIGO.60 I nostri risultati sono anche in linea con i risultati dell'analisi della mediazione CV che mostra che l'eGFR nel tempo non ha avuto effetti o solo trascurabili sull'effetto del trattamento con empagliflozin sulla mortalità CV, che è stato principalmente mediato da cambiamenti nei marcatori di volume plasmatico.23

Effetti del cistanche: cura delle malattie renali

Limitazioni

Il nostro studio ha diversi limiti. In primo luogo, si trattava di un'analisi post hoc di uno studio CVoutcomes non pre-specificato e di natura esplorativa. Inoltre, non è stata applicata la correzione per i test multipli. Erano disponibili solo misurazioni singole di eGFR e, a causa della loro elevata variabilità biologica, potremmo non essere stati in grado di classificare correttamente ogni paziente. Inoltre, questa analisi non includeva un confronto randomizzato corretto con placebo di "eGFR dippers" rispetto a "eGFR non dippers", perché le categorie di immersione erano definite dopo la randomizzazione e presentavano differenze significative nelle caratteristiche di base, e lo stesso "dip eGFR" era già influenzato dal trattamento con empagliflozin. Per un confronto diretto, sarebbe necessario uno studio dedicato che randomizzasse i partecipanti dopo la stratificazione per le risposte individuali di "immersione eGFR". Tuttavia, confrontando i sottogruppi sulla base di fattori predittivi di base, non abbiamo interrotto la randomizzazione del trattamento e siamo stati in grado di valutare un effetto del trattamento con empagliflozin, e abbiamo fatto luce sull'impatto di un "calo di eGFR" sui risultati che si verificano dopo la settimana 4 nell'analisi della mediazione.

Conclusioni

An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >10 per cento. Tuttavia, il trattamento con empagliflozin sembra essere sicuro e associato a un miglioramento dei CV e degli esiti renali, indipendentemente dai fattori predittivi di base identificati. Inoltre, l'iniziale 'dip eGFR' non ha avuto un impatto importante sui benefici CV e renali a lungo termine osservati con empagliflozin nei pazienti con T2D e malattia CV.

CHIARIMENTI

BJK ha ricevuto sovvenzioni dall'IZKF Wuerzburg (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, progetto ZZ-13) e onorari da Boehringer Ingelheim. IR, MM e AKW sono dipendenti di Boehringer Ingelheim, il produttore di empagliflozin. MvE era un dipendente di Boehringer Ingelheim al momento dello studio e ora è un dipendente di Nestlé Health Science, Epalinges, Svizzera. CW segnala onorari da AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Mitsubishi e MSD. MW riferisce di aver prestato servizio come consulente scientifico per Bayer, Relypsa, Janssen, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, MSD, Sanofi, Vifor, Akebia e Boston Scientific e di essere titolare delle seguenti sovvenzioni del National Institutes of Health: U01 DK116095, R01 HL132372, R01 HL127422, R01 DK066013, U01 DK1061022. Rapporti GLB in qualità di membro di comitati consultivi scientifici o come consulente per Merck, Janssen, Novo Nordisk, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer, Relypsa e Reata e come membro del comitato direttivo per Janssen e Bayer (investigatore principale, studio sugli esiti renali ). DZIC ha ricevuto onorari da Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, AstraZeneca, Sanofi, Mitsubishi-Tanabe, Abbvie, Janssen, Bayer, Prometic, BMS e Novo Nordisk e ha ricevuto finanziamenti operativi per studi clinici da Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, Janssen , Sanofi, AstraZeneca e Novo Nordisk. NS ha ricevuto onorari da Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Pfizer e Sanofi e ha concesso finanziamenti da Boehringer Ingelheim. HLH ha accordi di consulenza con AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Fresenius e Merck e tutti gli onorari vanno al suo datore di lavoro. SEI segnala onorari da Intarcia Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim e Novo Nordisk. BZ ha ricevuto sovvenzioni da Boehringer Ingelheim, AstraZeneca e Novo Nordisk e compensi di consulenza da AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk e Sanofi Aventis.

INFORMATIVA DATI

Lo sponsor dello studio EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) si impegna a condividere in modo responsabile rapporti di studi clinici, documenti clinici correlati e dati di studi clinici a livello di paziente. I ricercatori sono invitati a presentare richieste tramite il seguente sito Web: https://trials. Boehringer-ingelheim.com.

RINGRAZIAMENTI

Questo studio è stato finanziato da Boehringer Ingelheim & Eli Lilly e Company Diabetes Alliance. L'assistenza per la preparazione delle tabelle e delle figure, supportata finanziariamente da Boehringer Ingelheim, è stata fornita da Matthew Smith, Sally Neath e Paul Hitchcock di Elevate Scientific Solutions. Gli autori sono pienamente responsabili di tutto il contenuto, sono stati coinvolti in tutte le fasi dello sviluppo del manoscritto e hanno approvato la versione finale del manoscritto.

MATERIALE SUPPLEMENTARE

File supplementare (PDF)

Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >30 per cento dal basale nei partecipanti trattati con empagliflozin. Figura S2. (A) eGFR nel tempo per categoria "immersione eGFR" nei partecipanti trattati con placebo. (B) eGFR medio all'ultimo valore sul trattamento e follow-up per le categorie di "immersione eGFR" nei partecipanti trattati con placebo.

Figura S3. (A) OR per un "dip eGFR" con empagliflozin rispetto a placebo: analisi dei sottogruppi di diuretici. (B) Fattori di base non associati a un 'dip eGFR' con empagliflozin rispetto al placebo. Figura S4. Ulteriori esiti cardiovascolari e renali in base a fattori predittivi di base per un "dip" iniziale di eGFR.

Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >30 per cento. Tabella S2. Eventi avversi di particolare interesse da parte di un sottogruppo di fattori predittivi di base per un "calo di eGFR".

Tabella S3. Eventi avversi di particolare interesse da parte di un sottogruppo di fattori predittivi di base per un "cali di eGFR", valore di riferimento alla settimana 4.

cistanche alle erbe

RIFERIMENTI

1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, esiti cardiovascolari e mortalità nel diabete di tipo 2.N Engl J Med.2015;373:2117-2128.

2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin e progressione della malattia renale nel diabete di tipo 2.N Engl J Med.2016;375:323-334.

3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin ed eventi cardiovascolari e renali nel diabete di tipo 2. N Inglese J Med.2017;377:644-657.

4. Wiviott SD, Raz l, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin ed esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2. N Inglese J Med.2019;380:347-357.

5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Effetti di dapagliflozin sullo sviluppo e sulla progressione della malattia renale nei pazienti con diabete di tipo 2: un'analisi dello studio randomizzato DECLARE-TIMI 58. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:606-617.

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin ed esiti renali nel diabete di tipo 2 e nella nefropatia. N Inglese J Med.2019;380:2295-2306.

7. Heerspink HJ, Johnsson E, Gause-Nilsson I, et al. Dapagliflozin riduce l'albuminuria nei pazienti con diabete e ipertensione che assumono bloccanti della renina-angiotensina. Diabete Obes Metab.2016;18:590-597.

8. Heerspink HJ, Desai M, Jardine M, et al. Canagliflozin rallenta la progressione del declino della funzione renale indipendentemente dagli effetti glicemici. J Am Soc Nephrol. 28;2017:368-375.

9. Food and Drug Administration statunitense. Comunicazione della FDA sulla sicurezza dei farmaci: la FDA rafforza le avvertenze sui reni per i medicinali per il diabete canagliflozin (Invokana, Invokamet) e dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR). [06-14-2016]. Disponibile su: https://wwwfda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-strengthens-kidney-wamings-diabetes-medicines-canagliflozin. Accesso il 9 giugno 2020.

10. Nadkarni GN, Ferrandino R, Chang A, et al. Danno renale acuto in pazienti trattati con inibitori SGLT2: un'analisi abbinata alla propensione. Cura del diabete. 2017;40:{5}}.