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Il deficit del fattore di trascrizione mitocondriale mitocondriale mirato all'epitelio renale determina una progressiva deplezione mitocondriale associata alla grave malattia cistica--Parte II

Ken Ishii^1,2,11et al.

DISCUSSIONE

Qui stabiliamo una funzione critica per il fattore di trascrizione mt TFAM nell'omeostasi del tessuto renale. Dimostriamo che l'inattivazione di TFAM in SIX2 ma non nelle cellule progenitrici HOXB7 ha provocato lo sviluppo di una grave malattia cistica postnatale, che era associata all'esaurimento del mt e a uno spostamento metabolico da OXPHOS alla glicolisi. Inoltre, una diminuzione dei livelli cellulari di TFAM e la disfunzione del mt sono caratteristiche caratteristiche della PKD murina e umana(malattia policistica renale), suggerendo che una riduzione dell'attività del TFAM può contribuire e/o modulare lo sviluppo della malattia cistica renale.

I pazienti con sindromi della malattia mt sono inclini a svilupparsirenepatologia.Malattie renaliin questo contesto si manifesta frequentemente come disfunzione tubulare e/o malattia tubulo-interstiziale, mentre la formazione di cisti renali è rara.12,19 22 Sebbene siano state identificate mutazioni nei geni regolati da TFAM, come MT-CO1, 23 in pazienti con malattia tubulointerstiziale, non sono state riportate mutazioni nella stessa TFAM in pazienti con malattia cronicamalattie renali. Tuttavia, la progressione della malattia renale cronica è stata recentemente associata a una ridotta attività del TFAM, che ha portato all'attivazione di vie fibrotiche e infiammatorie dovute allo stress mt.14,24 Contrariamente a Six2-Tfam^-/-mutanti, i topi con inattivazione Tfam mediata da Ksp-Cre hanno sviluppato fibrosi renale e infiammazione14 ma non una malattia cistica. Le differenze fenotipiche tra i 2 modelli sono probabilmente un riflesso di quali tipi di cellule renali sono stati presi di mira, nonché lo stato di differenziazione delle cellule che esprimono Cre. Ksp-Cre media la ricombinazione nel nefrone distale con attività Cre prominente nell'arto ascendente spesso midollare del segmento di Henle e CD derivato dal germoglio ureterico,25 mentre Six2-eGFP/Cre è espresso nel mesenchima del cappuccio e non mira all'ureterico segmenti di nefrone derivati ​​da gemme.16 Coerente con questi risultati è l'aumento della deposizione di matrice extracellulare e l'assenza di malattia cistica in 15-Hoxb7-Tfam/mutanti di un mese; Hoxb7-Cre prende di mira i segmenti di nefrone derivati ​​dalla gemma ureterale (Figura supplementare S5).26 Inoltre, in linea con la nozione di dipendenza dallo stadio di sviluppo e dal tipo di cellula è l'osservazione che l'inattivazione di Tfam utilizzando Nphs{{16 }}Cre (Podocin-Cre) non ha determinato fenotipi renali dello sviluppo o dell'adulto,27 mentre Six2-Tfam^-/- i topi hanno sviluppato un'albuminuria significativa.

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I difetti nella differenziazione del nefrone non erano del tutto inaspettati in Six2-Tfam^-/- topi perché la differenziazione cellulare è stata associata a una maggiore dipendenza da OXPHOS per la generazione di ATP, mentre le cellule pluripotenti indifferenziate preferiscono la glicolisi rispetto a OXPHOS per soddisfare il fabbisogno energetico.28 In che misura la progressiva perdita dell'attività di OXPHOS di per sé ha contribuito alla cistogenesi in Six{{1} }Tfam^-/-mutanti merita ulteriori indagini. Studi recenti hanno dimostrato che le mutazioni nella PKD(malattia policistica renale)1, responsabili dell'85% dei casi di ADPKD,29 sono associati a un aumento del flusso glicolitico.30 Tuttavia, il significato fisiopatologico e terapeutico di questo risultato non è del tutto chiaro perché gli effetti della deprivazione di glucosio sulla proliferazione delle cisti e sulla progressione della PKD sono controversi. 31,32.

Sebbene non proponiamo che la disfunzione di TFAM rappresenti un evento primario nello sviluppo della PKD(malattia policistica renale), i nostri studi sollevano la possibilità che la disfunzione del TFAM possa avere un ruolo determinante nella sua patogenesi e/o progressione. Dimostriamo che i livelli di proteina TFAM sono ridotti nelle cellule epiteliali che rivestono le cisti da tessuti murini e umani con PKD e abbiamo scoperto che sei2-Tfam^-/- i tessuti condividono le caratteristiche molecolari con la PKD(malattia policistica renale)tessuti che sono legati alla cistogenesi. La funzione anormale delle ciglia è stata implicata nella patogenesi delle malattie cistiche renali.29,33,34 Sebbene l'assenza di ciglia sia stata segnalata per alcune PKD(malattia policistica renale)modelli animali, in Pkd1 si formano 35,36 ciglia^-/-cellule epiteliali37 e sono stati rilevati anche nelle cisti renali di Six2-Tfam^-/- topi (Figura supplementare S3). Diverse vie di segnalazione legate alla cistogenesi sono coinvolte nella segnalazione associata alle ciglia. Questi includono la protein chinasi attivata dal mitogeno/il segnale della chinasi regolata dal segnale extracellulare e le vie regolate dalla b-catenina.33 Sia i livelli di p-ERK che di b-catenina erano elevati in Six2-Tfam^-/- reni, suggerendo che questi percorsi sono stati attivati. Questi risultati sono coerenti con le osservazioni fatte in cellule ADPKD umane e in diverse PKD murine(malattia policistica renale)modelli.38–43.

Il coattivatore 1a del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PGC-1a), un regolatore trascrizionale a monte del TFAM e driver della biogenesi del mt, è stato ridotto nelle linee cellulari isolate da pazienti con ADPKD e, oltre al TFAM stesso, rappresentano un potenziale bersaglio terapeutico per la PKD(malattia policistica renale). È stata proposta una riduzione di PGC-1un'espressione per promuovere la proliferazione delle cisti a causa dell'aumento della produzione di superossido mt nella PKD(malattia policistica renale)1-cellule difettose.44 Sebbene non abbiamo misurato la produzione di mt ROS nel nostro modello, l'inattivazione di TFAM tessuto-specifico in altri tipi cellulari è stata associata a una diminuzione e non a un aumento della produzione di mt ROS.9 Oltre al PGC -1asse a/TFAM, studi recenti hanno evidenziato un ruolo potenziale per l'ipossia e la via del fattore inducibile dall'ipossia nella terapia delle malattie del mt.45,46 In che misura le vie associate all'ipossia possono essere sfruttate terapeuticamente per il trattamento delle malattie associate alla disfunzione del mt, come la PKD, richiede ulteriori indagini.

In sintesi, i nostri dati dimostrano che il fattore di trascrizione mt TFAM è necessario per la normale differenziazione del nefrone e che la perdita di attività del TFAM nelle cellule epiteliali renali riproduce le caratteristiche molecolari e metaboliche associate alla PKD(malattia policistica renale). I nostri risultati forniscono una forte motivazione per ulteriori indagini sul ruolo della salute e della funzione del mt nella cistogenesi. Proponiamo che le strategie terapeutiche che mirano a migliorare la salute del mt possono essere benefiche per il trattamento dei pazienti con PKD(malattia policistica renale).

Figura 7|Espressione del fattore di trascrizione mitocondriale A (TFAM) nelle cisti renali di pazienti conmalattia policistica renaleè ridotto. (a) Immagini rappresentative di sezioni incluse in paraffina fissate in formalina da normali reni umani e reni damalattia policistica renale(PKD) pazienti analizzati mediante immunoistochimica per l'espressione di TFAM, mediante immunofluorescenza (IF) per l'espressione del canale 1 anione-selettivo voltaggio-dipendente (VDAC) e mediante ibridazione in situ fluorescente dell'RNA per la citocromo c ossidasi 1 (MT-CO1) codificata mitocondrialmente e Espressione di mRNA della subunità 6 (MT-ATP6) della membrana dell'ATP sintasi codificata mitocondrialmente. Le frecce identificano le cellule epiteliali che rivestono la cisti, i segni numerici raffigurano il lumina della cisti e gli asterischi raffigurano i glomeruli. Barra =100 mm per immagini a basso ingrandimento e 10 mm per immagini ad alto ingrandimento. (b) Immagini microscopiche rappresentative di 3-illuminazione strutturata dimensionale di PKD umana (malattia policistica renale)sezioni renali analizzate con IF per l'espressione VDAC. 4', 6-diamidino-2-fenilindolo (DAPI) è stato utilizzato per la colorazione nucleare (fluorescenza blu). Le linee tratteggiate segnano i tubuli e i segni numerici raffigurano il lumina tubulare o cistica. Il volume mitocondriale (mt) è stato quantificato utilizzando il software Imaris (n=5). Barra=4 mm. I dati sono rappresentati come media più -SEM e sono stati analizzati utilizzando il test t di Student. *P < 0.05.="" per="" ottimizzare="" la="" visualizzazione="" di="" questa="" immagine,="" consultare="" la="" versione="" online="" di="" questo="" articolo="" su="">

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METODI

La generazione dell'allele condizionale Tfam è stata descritta altrove.9 Una descrizione dettagliata delle linee di topo e dei metodi sperimentali può essere trovata nella sezione Metodi e materiali supplementari. I set di dati RNAseq sono condivisi in geo@ncbi.nlm.hih.gov (numero di accesso GSE147189).

analisi statistica

I dati sono riportati come SEM medio. Le analisi statistiche sono state eseguite con il software Prism 6 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) utilizzando il test t di Student. La sopravvivenza è stata analizzata utilizzando il metodo Kaplan-Meier e i gruppi sono stati confrontati con il log-rank test. I valori P inferiori a 0.05 sono stati considerati statisticamente significativi.

Approvazione dello studio

Tutte le procedure che coinvolgono i topi sono state eseguite in conformità con le linee guida del National Institutes of Health per l'uso e la cura degli animali vivi e sono state approvate dal Comitato istituzionale per la cura e l'uso degli animali della Vanderbilt University.

CHIARIMENTI

Tutti gli autori non hanno dichiarato interessi concorrenti.

RINGRAZIAMENTI

VHH è supportato dalla cattedra Krick-Brooks in Nephrology presso la Vanderbilt University, il National Institutes of Health sovvenziona R01-DK101791 e R{3}}DK081646 e un premio al merito del Department of Veterans Affairs 1I01BX002348. Ulteriore supporto è stato fornito dalle sovvenzioni del National Institutes of Health R01-DK103033 (PVT), R{10}}DK108433 (MS) e R01-DK56942 (ABF); O'Brien di VanderbiltReneCentro (P30-DK114809); Centro di ricerca e formazione sul diabete di Vanderbilt (P30-DK20593); il nucleo di risorse condivise di istologia digitale presso il Vanderbilt University Medical Center (www.mc.vanderbilt.edu/dhsr); il nucleo della risorsa condivisa di patologia traslazionale (P30-CA68485); il Vanderbilt Mouse Metabolic Phenotyping Center (U24-DK059637); e la concessione di Strumentazione condivisa S10-OD023475. Le informazioni sul lavoro svolto nel laboratorio Haase sono disponibili all'indirizzo www.haaselab.org.

CONTRIBUTI D'AUTORE

VHH ha ideato il progetto. KI, HK e VHH hanno progettato gli studi di ricerca, analizzato e interpretato i dati, scritto il manoscritto e realizzato figure. KI, HK, NG, KT, AL, CT, OD e CRB hanno eseguito esperimenti e acquisito e analizzato i dati. MS, NSC e PVT hanno fornito reagenti e tessuti murini e input concettuali e hanno aiutato nell'interpretazione dei dati. ABF e MEK hanno fornito tessuti umani.

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MATERIALE SUPPLEMENTARE

File supplementare (PDF)

Figura S1. Associato con la Figura 1. L'inattivazione eterozigote di Tfam nelle cellule progenitrici SIX2 non si associa amalattie renali. Sono mostrate immagini rappresentative di fissate in formalina e incluse in paraffinarene sections from Cre littermate control and heterozygous Six2-Tfam β/ mice at (A) 3 months of age and (B) >10 months of age. Sections were stained with alcian blue/periodic acid–Schiff (AB-PAS) and analyzed by immunohistochemistry (IHC) for a smooth muscle actin (ACTA2) expression. Asterisks depict glomeruli. Bars ¼ 100 mm. Right panels show blood urea nitrogen (BUN) levels and renal mt DNA content in Cre littermate control and Six2-Tfamþ/mutant mice at 3 months of age (n ¼ 5 and 6, respectively) and age>10 mesi (n =4 e 3, rispettivamente). I dati sono rappresentati come media 0,01. SEM e sono stati analizzati dal 2-test t di Student a coda; **P<>

Figura S2. Associato alla figura 1.Tfam^-/- le cisti renali sono derivate da cellule con espressione di sei2-eGFP/Cre. Sono mostrate immagini rappresentative di sezioni renali fissate in formalina e incluse in paraffina da sei2-mT/mG;Tfam^-/-topi analizzati mediante immunofluorescenza (IF) con anticorpi contro la proteina fluorescente verde potenziata (eGFP) e la proteina fluorescente rossa tdTomato. L'espressione eGFP indica sei2- ricombinazioni mediate da eGFP/Cre dell'allele mT/mG Cre-reporter. (A) Analisi IF dell'espressione tdTomato e/o eGFP inreniall'età di P7, P14 e P29. Gli asterischi raffigurano grandi cisti derivate da sei2-cellule che esprimono eGFP mirate a Cre (fluorescenza verde); i segni numerici raffigurano 2 piccole cisti derivate da cellule che esprimono tdTomato non mirate (fluorescenza rossa). Le frecce rosse rappresentano le cellule eGFP-negative (nessuna ricombinazione). Le frecce bianche raffigurano le cellule di rivestimento della cisti eGFP-positive (indica la ricombinazione). Barra=100 mm. (B) Analisi dell'espressione TFAM mediante IF nel controllo Cre e Sei2-Tfam^-/-mutanti all'età P7. Le frecce bianche raffigurano strutture tubolari TFAM-positive (fluorescenza rossa). gl, glomerulo. Barra=25μm.

Figura S3. Associato alla figura 1.Tfam^-/- renisono caratterizzati da una maggiore attività proliferativa. (A) Immagini rappresentative di sezioni renali dal controllo del compagno di lettiera Cre e Sei2-Tfam^-/-i topi all'età P14 sono stati analizzati per l'espressione di Ki67 mediante immunoistochimica (IHC). Le frecce rosse rappresentano le cellule Ki67-positive nel controllo eTfam^-/- reneS. Barra =100 mm. (B) Analisi immunoblot dell'espressione di ERK, fosfo-ERK (p-ERK) e b-catenina nel suo insiemereneomogenati dal controllo del compagno di lettiera Cre e sei{0}} Tfam/topi mutanti all'età P14. (C) Espressioni di caspasi 3 tagliate in fissate in formalina, incluse in paraffinarenesezioni dal controllo del compagno di lettiera Cre e Six{0}}mT/mG;Tfam^-/- topi all'età P14 analizzati da IHC. I punti rossi sono stati posizionati su cellule positive alla caspasi 3 tagliate per illustrare la distribuzione dei tessuti con un ingrandimento a bassa potenza. Le frecce rosse raffigurano cellule caspasi 3-positive scisse in immagini con ingrandimento ad alta potenza. Barre =1 mm (in alto) e 100 mm (in basso). (D) Etichettatura dell'assonema ciliare mediante immunofluorescenza con colorazione a-tubulina anti-acetilata. Sono mostrate immagini rappresentative di fissate in formalina e incluse in paraffinarenesezioni dal controllo del compagno di cucciolata Cre e Sei2-Tfam^-/- topi mutanti all'età P14. #, ##, ### raffigurano rispettivamente cisti di piccole, medie e grandi dimensioni. Le frecce bianche raffigurano le ciglia. Barre =100 mm (in alto) e 10 mm (in basso).

Figura S4. Associato alla Figura 2. L'inattivazione di Tfam nel lignaggio SIX2 inibisce la maturazione del nefrone. Sono mostrate immagini rappresentative di fissate in formalina e incluse in paraffinarenesezioni dal controllo del compagno di cucciolata Cre e Sei2-Tfam^-/- topi mutanti all'età P{{{{10}}}}, P7 e P14 (n=4-6). La sezione è stata analizzata mediante istochimica della lectina utilizzando la lectina di lotus tetragonolobus (LTL) e la lectina di Dolichos biflorus agglutinina (DBA). L'espressione della proteina del tumore di Wilms 1 (WT1) è stata analizzata mediante immunofluorescenza. Le aree con tubuli LTL e DBA sono state quantificate con ImageJ (National Institutes of Health, Bethesda, MD); il numero di glomeruli è stato contato manualmente. Le frecce bianche raffigurano i nefroni che reagiscono con LTL o DBA e gli asterischi raffigurano i glomeruli. Barre ¼ 100 mm. I dati sono rappresentati come SEM medio e sono stati analizzati da un 2-test t di Student con coda. **P < 0,01.="" ***p=""><>

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Figura S5. Associato alla Figura 2. L'inattivazione di Tfam nelle cellule progenitrici HOXB7 non provoca lo sviluppo di cisti. (A) Sono mostrate immagini rappresentative di fissate in formalina, incluse in paraffinarenesezioni di 3-Hoxb eterozigote di un mese7-Tfamþ/ e Hoxb7-Tfam^-/- topi mutanti. Le sezioni sono state colorate con tricromo Masson (MTrichrome) e analizzate mediante immunofluorescenza (IF) per l'espressione di tdTomato (TDT) e citocromo ossidasi IV (COX IV). I segni numerici raffigurano tubuli dilatati in sezioni colorate con MTricromo e gli asterischi raffigurano i dotti collettori derivati ​​​​dalle cellule progenitrici HOXB7 tdT-positive. (B) Immagini di ibridazione in situ fluorescente IF e RNA (RNA-FISH) di sezioni renali fissate in formalina e incluse in paraffina da 3-Hoxb eterozigote di un mese7-Tfam^-/-e Hoxb7-Tfam^-/- topi mutanti. Le sezioni sono state analizzate per l'espressione della proteina tdT e AQP2 mediante IF e tdT RNA e l'espressione dell'RNA della subunità 1 (mt-Co1) della citocromo c ossidasi codificata mitocondrialmente da RNA-FISH. Gli asterischi raffigurano i tubuli che esprimono TD (dotti di raccolta). A Hoxb7-Tfam^-/- topi mutanti tubuli che esprimono tdT non esprimono AQP2 e mt-Co1. Barra =100 mm. (C) Immagini rappresentative direnesezioni di 15-controllo di un mese e Hoxb7-Tfam^-/-topi colorati con MTrichrome. Barra =100 mm. Pannello di destra, azoto ureico (BUN) da topi di controllo della lettiera Cre e Hoxb7-Tfam^-/- mutanti (n=6 ciascuno). I dati sono rappresentati come SEM medio e sono stati analizzati utilizzando un 2-test t di Student con coda.

Figura S6. Associato alla Figura 3. Mancanza di espressione del marcatore del segmento del nefrone nelle cisti di Six2-Tfam^-/- reni. Immagini rappresentative di fissati in formalina e inclusi in paraffinarenesezioni da Sei2-mT/mG;Tfam^-/- topi all'età P14. Le sezioni sono state analizzate mediante immunofluorescenza con anticorpi specifici per proteina fluorescente verde potenziata (eGFP), megalina, uromodulina, cotrasportatore di cloruro di sodio tiazidico (NCC) e acquaporina 2 (AQP2). Le immagini unite sono mostrate a destra. Le frecce indicano le strutture tubolari che esprimono i rispettivi marcatori del segmento del nefrone. Barra=100μm.

Figura S7. Associato alla figura 4.Squadra^-/- le cellule epiteliali sono carenti di MT-CO1. (A) Sono mostrate immagini rappresentative di fissate in formalina, incluse in paraffinarenesezioni da sei2-mT/mG;Tfam^-/- topi all'età P7. Le sezioni renali sono state analizzate mediante immunofluorescenza per l'espressione della proteina fluorescente verde potenziata (eGFP) e della subunità 1 della citocromo c ossidasi codificata mitocondrialmente (MT-CO1). L'espressione eGFP indica sei2-ricombinazione mediata da eGFP/ Cre dell'allele mT/mG Cre-reporter. Gli asterischi raffigurano tubuli eGFP-negativi (nessuna ricombinazione), che esprimono MT-CO1; i segni numerici raffigurano tubuli eGFP-positivi (ricombinati), che non esprimono MT-CO1, indicando la perdita della funzione TFAM. Barra =100μm.

Figura S8. Associato alla Figura 5. L'inattivazione di Tfam nelle cellule del lignaggio SIX2 altera l'espressione dei geni metabolici. L'analisi dell'espressione dell'RNA dell'intero genoma mediante RNAseq è stata eseguita con l'intera corteccia renale isolata da Cre control littermate e Six2-Tfam^-/- topi mutanti all'età P7. Sono mostrate mappe di calore che illustrano i cambiamenti nei modelli di espressione dei geni coinvolti nella fosforilazione ossidativa, nella glicolisi, nel trasporto del glucosio, nel metabolismo degli acidi grassi e nel ciclo dell'acido tricarbossilico (n=4 ciascuno).

Figura S9. Associato alla Figura 6. L'espressione di TFAM è ridotta nelle cisti renali Cyscpk/cpk. (A) Sono mostrate immagini rappresentative di sezioni renali fissate in formalina e incluse in paraffina di Cys^cpk/cpktopi all'età P18. Le sezioni sono state analizzate mediante ibridazione in situ fluorescente di RNA per l'espressione della subunità 1 della citocromo c ossidasi codificata mitocondrialmente e dell'espressione della subunità 6 della membrana dell'ATP sintasi codificata mitocondrialmente (mt-Atp6), mediante immunofluorescenza (IF) per il canale selettivo dell'anione dipendente dalla tensione 1 (VDAC) e dall'istochimica della lectina con la lectina del loto tetragonolobus (LTL). Le frecce bianche raffigurano le cellule epiteliali che rivestono la cisti, le linee tratteggiate delineano le cellule epiteliali che rivestono la cisti e i segni numerici raffigurano il lumina della cisti. Barre ¼ 100 mm (ingrandimento a bassa potenza) e 10 mm (ingrandimento ad alta potenza). (B) Microscopia a illuminazione strutturata 3D (3D SIM) di cucciolata di tipo selvaticoreneall'età di P18. Sono mostrate immagini rappresentative di sezioni renali colorate con LTL e analizzate da IF per la subunità IV della citocromo c ossidasi (COX IV) e l'espressione VDAC. Barra ¼ 10 mm (immagini a basso ingrandimento) e 2 mm (immagini ad alto ingrandimento). L'asterisco raffigura un nucleo cellulare interstiziale.

Figura S10. Associato alla Figura 7. L'espressione di TFAM è ridotta nelle cisti renali di pazienti conmalattia policistica renale. Livelli di espressione relativi di TFAM nelle cisti renali di 5 pazienti conmalattia policistica renalesono stati valutati mediante immunoistochimica (n=5). Viene mostrata la proporzione di cisti con espressione di TFAM bassa o alta nell'epitelio che riveste le cisti. Il numero di cisti contate per sezione è mostrato in bianco.

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Tratto da: 'Il deficit del fattore di trascrizione mitocondriale mirato all'epitelio renale determina una progressiva deplezione mitocondriale associata a grave malattia cistica' di Ken Ishii1,2,11 et al.

---ReneInternazionale (2021) 99, 657–670

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