Parte 1: Lo studio Starmen indica che il trattamento alternato con corticosteroidi e ciclofosfamide è superiore al trattamento sequenziale con tacrolimus e rituximab nella nefropatia membranosa primaria
Mar 11, 2022
Parte 1: Lo studio STARMEN indica che il trattamento alternato con corticosteroidi e ciclofosfamide è superiore al trattamento sequenziale con tacrolimus e rituximab nella nefropatia membranosa primaria
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Gema Ferna´ndez-Jua´rez, ed ect.
Un corticosteroide ciclico-ciclofosfamideil regime è raccomandato per i pazienti connefropatia membranosa primariaad alto rischio di progressione. Abbiamo ipotizzato che la terapia sequenziale con tacrolimus erituximabè superiore al trattamento ciclico alternato concorticosteroidieciclofosfamidenell'indurre una remissione persistente in questi pazienti. Questo è stato testato in uno studio randomizzato, in aperto, controllato su 86 pazienti connefropatia membranosa primariae sindrome nefrosica persistente dopo sei mesi di osservazione e assegnati a 43 ciascuno a ricevere un trattamento ciclico di sei mesi con corticosteroidi eciclofosfamideo trattamento sequenziale contacrolimo(dose intera per sei mesi e riduzione graduale per altri tre mesi) erituximab(un grammo al sesto mese). L'outcome primario era la remissione completa o parziale della sindrome nefrosica a 24 mesi. Questo risultato composito si è verificato in 36 pazienti (83,7 per cento) nel trattamento con corticosteroidi-ciclofosfamidegruppo e 25 pazienti (58,1 per cento) neltacrolimus-rituximabgruppo (rischio relativo 1,44; intervallo di confidenza al 95% da 1,08 a 1,92). La remissione completa a 24 mesi si è verificata in 26 pazienti (60%) nel gruppo corticosteroide-ciclofosfamide e in 11 pazienti (26%) nel gruppotacrolimus-rituximabgruppo (2.36; 1.34-4.16). I titoli anti-PLA2R hanno mostrato una diminuzione significativa in entrambi i gruppi, ma la proporzione di pazienti anti-PLA2R positivi che hanno ottenuto una risposta immunologica (deplezione degli anticorpi anti-PLA2R) era significativamente più alta a tre e sei mesi nel trattamento con corticosteroidi-ciclofosfamidegruppo (77 per cento e 92 per cento, rispettivamente), rispetto altacrolimus-rituximabgruppo (rispettivamente 45% e 70%). Si sono verificate ricadute in un paziente nel trattamento con corticosteroidiciclofosfamidegruppo e tre pazienti neltacrolimus-rituximabgruppo. Gli eventi avversi gravi sono stati simili in entrambi i gruppi. Pertanto, il trattamento con remissione indotta da corticosteroidi-ciclofosfamide in un numero significativamente maggiore di pazienti connefropatia membranosa primariaditacrolimus-rituximab.
Kidney International (2021) 99, 986–998;
j.kint.2020.10.014
cistancepuò trattarerenepatologiaOttimizzarefunzione renale
PAROLE CHIAVE:funzione renale, malattie renali, malattia renale allo stadio terminale, danno renale acuto, malattia renale cronica, nefropatia membranosa primaria, rituximab, corticosteroidi, ciclofosfamide
Copyright ª 2020, Società Internazionale di Nefrologia. Pubblicato da Elsevier Inc. Questo è un articolo ad accesso aperto con licenza CC BY-NC-ND
Nefropatia membranosa primaria(PMN) è una delle cause più comuni di sindrome nefrosica negli adulti.1Nel 70% -80% dei casi, la malattia è mediata da autoanticorpi diretti al recettore della fosfolipasi A2 (PLA2R) espresso nei podociti e nel 3% -5% da autoanticorpi contro la trombospondina di tipo 1 contenente il dominio 7A (THSD7A).2–4 La remissione spontanea si verifica in un terzo dei pazienti,5e pertanto si raccomanda un periodo di osservazione di almeno 6 mesi.6–8Al contrario, circa il 50% dei casi con sindrome nefrosica persistente alla fine progrediscemalattia renale allo stadio terminale, e per questi pazienti è raccomandata una terapia immunosoppressiva.
La controversia persiste sul tipo più efficace di regime immunosoppressivo. Il 2012Malattie renali: Le linee guida per il miglioramento dei risultati globali (KDIGO) per la glomerulonefrite raccomandano un regime ciclico di 6-mesi di agenti alchilanti alternati (normale ciclofosfamide) piùcorticosteroidiper i pazienti ad alto rischio di progressione poiché è stato l'unico regime che si è dimostrato efficace nella prevenzionemalattia renale allo stadio terminale. 8–12Tuttavia, dato l'importante numero di eventi avversi gravi associati a dosi cumulative di agenti alchilanti, sono state introdotte alternative terapeutiche. Inibitori della calcineurina (sia ciclosporina chetacrolimo) hanno mostrato efficacia nell'indurre la remissione della sindrome nefrosica in circa il 70% dei pazienti.13,14Tuttavia, il principale limite di questi farmaci è l'alto tasso di recidiva dopo l'interruzione. Uno studio osservazionale ha riscontrato una riduzione dei tassi di recidiva quandorituximabè stato somministrato al momento della riduzione graduale della ciclosporina otacrolimo, 15 e uno studio pilota ha riportato risultati incoraggianti della terapia combinata con ciclosporina plusrituximabnei pazienti con PMN ad alto rischio.16
Si raccomanda la terapia immunosoppressivamalattia renale allo stadio terminaleenefropatia membranosa primaria.
Più recentemente, l'efficacia dirituximabla monoterapia ha ricevuto grande attenzione.17 Una singola dose dirituximabè stato suggerito di essere efficace per l'induzione della remissione in una coorte osservazionale,18 sebbene, in recenti studi clinici, fossero necessarie dosi più elevate per un'efficacia ottimale.19–21Infatti, la superiore efficacia dirituximabcontro la ciclosporina nel recente MENTOR (Nefropatia membranosaProva diRituximab) lo studio è stato ottenuto utilizzando una dose totale di 4 grituximab.20
La necessità di prove testa a testa che confrontino il 6-mese di trattamento ciclico alternato concorticosteroidieciclofosfamidecon le nuove alternative terapeutiche (inibitori della calcineurina,rituximab) è stato sottolineato in una recente conferenza KDIGO.22 Abbiamo ideato lo STARMEN (Trattamento Sequenziale conTacrolimoeRituximabContro l'alternanzaCorticosteroidieCiclofosfamidein PMN) studio per confrontare il trattamento ciclico alternato dicorticosteroidieciclofosfamidecon un trattamento sequenziale ditacrolimoerituximabnell'induzione e nel mantenimento della remissione della sindrome nefrosica fino a 24 mesi. Inoltre, abbiamo studiato l'insorgenza di recidive dopo la remissione e il ruolo degli autoanticorpi anti-PLA2R per il trattamento.
RISULTATI
Pazienti
Da giugno 2014 a giugno 2017, 130 pazienti sono stati valutati per l'idoneità, di cui 44 (33%) sono stati esclusi dallo studio. I motivi principali del fallimento dello screening sono stati il mancato rispetto dei criteri di ammissibilità (21 pazienti), la riluttanza a partecipare allo studio (14 pazienti) e la diagnosi di una causa secondaria dinefropatia membranosa(9 pazienti). I restanti 86 pazienti che hanno soddisfatto i criteri di ammissibilità sono stati assegnati in modo casuale alcorticosteroide-ciclofosfamidegruppo (43 pazienti) o iltacrolimus-rituximabgruppo (43 pazienti) (Figura 1). Come presentato nella Tabella 1, non sono state osservate differenze significative tra i gruppi al basale. I campioni di siero conservati al basale erano disponibili in 69 pazienti e l'anti-PLA2R era positivo in 53 (77%). Le analisi di sensibilità non hanno mostrato differenze al basale tra i pazienti anti-PLA2R-positivi e anti-PLA2R-negativi né tra i pazienti con o senza determinazioni di anti-PLA2R al basale (Tabelle Supplementari S1 e S2). Un paziente era positivo all'anti-THSD7A. Le biopsie renali sono state eseguite 8 (range, 6-18) mesi prima della randomizzazione. Settantatré pazienti (85%) avevano PMN de novo e 13 (15%) PMN recidivante (Tabella 1).
Tutti i pazienti hanno ricevuto almeno 1 mese dell'intervento terapeutico assegnato. Due pazienti nelcorticosteroide-ciclofosfamidegruppo (4,6 per cento) e 6 (13,9 per cento) neltacrolimus-rituximabgruppo ha interrotto l'intervento (Figura 1). I restanti 41 nelcorticosteroide-ciclofosfamidegruppo e 37 neltacrolimus-rituximabgruppo) ha ricevuto l'intervento completo. I pazienti assegnati alcorticosteroide-ciclofosfamidegruppo ha ricevuto una dose mediana di metilprednisolone orale di {{0}},49 ± 0,05 mg/kg/die nei mesi 1, 3 e 5, con una dose cumulativa totale di 3,4±0.9 g. La dose cumulativa totale di metilprednisolone per via endovenosa era di 8,2 ± 1,4 g. La dose cumulativa totale diciclofosfamideera 10 ± 3,5 g. Dosi e livelli ematici ditacrolimoneltacrolimus-rituximabgruppo sono presentati nella tabella supplementare S3. Tre pazienti in questo gruppo hanno ricevuto una seconda dose dirituximab(0,5 g in 2 pazienti, 1 g in 1 paziente) rispettivamente ai mesi 12, 12 e 18 e altri 2 hanno ricevuto dosi aggiuntive ditacrolimooltre il mese 9.
Durante il periodo di follow-up dopo la fine dell'intervento assegnato, 5 pazienti in ciascun gruppo sono passati a un intervento non di studio a causa della mancanza di efficacia del trattamento assegnato. Nelcorticosteroide-ciclofosfamidegruppo, sono stati trattati 2 pazientirituximabal mese 14, 2 pazienti hanno ricevutotacrolimodal mese 18 e 1 paziente ciclosporina dal mese16. Neltacrolimus-rituximabgruppo, i 5 pazienti hanno ricevuto un 6-mese di trattamento ciclico con corticosteroidi eciclofosfamideal mese 12 (2 pazienti), al mese 14 (2 pazienti) o al mese 21 (1 paziente). Tutti i pazienti che sono passati a un intervento non di studio sono stati considerati non responder (Figura 1). Il follow-up è stato completato in tutti i 86 pazienti arruolati.
Esito primario Trentasei pazienti (83,7 per cento) nelcorticosteroide-ciclofosfamidegruppo e 25 pazienti (58,1 per cento) neltacrolimus-rituximabil gruppo ha avuto un risultato primario di remissione completa/parziale a 24 mesi (rischio relativo [RR] 1,44, intervallo di confidenza al 95% [CI] da 1,08 a 1,92) (Tabella 2; Figura 2a). L'analisi per protocollo ha confermato differenze significative nell'esito primario tra i gruppi: 35 su 41 (85%) nelcorticosteroide-ciclofosfamidegruppo e 22 su 37 (59 per cento) neltacrolimus-rituximabgruppo (RR 1,44, IC 95% da 1,07 a 1,93) (Tabella 2). La differenza nel numero di pazienti con remissione completa o parziale in entrambi i gruppi era già significativa al mese 3 ed è stata mantenuta per tutto lo studio (Tabella 2; Figura 2a).
Come mostrato nella Tabella 3 e nella Figura 2b, 26 pazienti (60 percento) nelcorticosteroide-ciclofosfamideil gruppo ha raggiunto una remissione completa a 24 mesi. Neltacrolimus-rituximabgruppo, 11 pazienti (26%) hanno raggiunto una remissione completa a 24 mesi (RR 2,36, IC 95% da 1,34 a 4,16).
Una tendenza per una maggiore efficacia delcorticosteroide-ciclofosfamideil trattamento è stato riscontrato in diversi sottogruppi non predefiniti definiti dai valori basali di proteinuria, albumina sierica, creatinina sierica, livelli di anti-PLA2R. ed età, sebbene non siano state riscontrate differenze nelle pazienti di sesso femminile (Figura supplementare S1). Quando le caratteristiche di base dei pazienti sono state confrontate tra coloro che hanno ottenuto una remissione completa/parziale e quelli senza risposta, è stata osservata una percentuale significativamente più alta di uomini (80% contro 57%) e una proteinuria significativamente più elevata tra i non responder (Tabella Supplementare S4).
Risultati secondari
La proteinuria è diminuita da una mediana di 7,4 g/24 h (intervallo interquartile 4,8–11,3) al basale a 0,35 g/24 h (0,2–9) a 24 mesi nelcorticosteroide-ciclofosfamidegruppo e da 7,4 g/24 h (6,7–11,6) al basale a 1 g/24 h (0.3–3,3) a 24 mesi nel gruppotacrolimus-rituximabgruppo (differenza tra i gruppi P ¼ 0.005) (Figura 3a; Tabella supplementare S5). L'albumina sierica è aumentata da una media di 2,6 ± 0,1 g/dl al basale a 4 ± 0,1 g/dl a 24 mesi nel trattamento con corticosteroidi-ciclofosfamidegruppo e da 2,6 ± 0,1 g/dl al basale a 3,9±0.1 g/dl a 24 mesi neltacrolimus-rituximabgruppo (differenza tra i gruppi P ¼ 0.2) (Figura 3b; Tabella supplementare S5). C'era una tendenza non significativa per valori più elevati della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) nelcorticosteroideciclofosfamidegruppo che neltacrolimus-rituximabgruppo durante il follow-up (Figura 3c; Tabella supplementare S6). A 24 mesi, il numero di pazienti con un aumento maggiore o uguale al 50% della creatinina sierica basale era 1 (2%) nelcorticosteroide-ciclofosfamidegruppo e 5 (12 per cento) neltacrolimus-rituximabgruppo (P ¼ 0.2). Il numero di pazienti con conservatofunzione renale(eGFR maggiore o uguale a 45 ml/min per 1,73 m2) a 24 mesi erano 40 (93 percento) nelcorticosteroide-ciclofosfamidegruppo e 37 ({1}} percent ) neltacrolimus-rituximabgruppo (P ¼ 0.48). L'unico paziente che si è sviluppatomalattia renale allo stadio terminaleera un uomo di 73-anni che era stato assegnato alcorticosteroide-ciclofosfamidegruppo. Tre mesi dopo il completamento del trattamento è stato escluso dallo studio a causa della persistente massiccia proteinuria e del calofunzione renaleed è passato arituximab(2 dosi da 1 g, a distanza di 15 giorni). Non è stata osservata alcuna risposta e la dialisi cronica è stata avviata 16 mesi dopo la randomizzazione.
I livelli di anti-PLA2R hanno mostrato una diminuzione significativa in entrambi i gruppi (Tabella 4; Figura 3a). Le percentuali di pazienti positivi per anti-PLA2R che hanno ottenuto una risposta immunologica a 3 e 6 mesi erano significativamente più alte nelcorticosteroideciclofosfamidegruppo (77 per cento e 92 per cento, rispettivamente) che neltacrolimus-rituximabgruppo (rispettivamente 45 percento e 70 percento) (Tabella 4). La maggior parte dei pazienti (80 percento) che ha ottenuto una risposta immunologica durante lo studio ha presentato una remissione della sindrome nefrosica a 24 mesi. La risposta immunologica a 3 mesi (P=0,036) ea 6 mesi (P=0,005) è stata associata a remissione a 24 mesi. I pazienti che non hanno risposto hanno mostrato un declino più lento dei livelli di anti-PLA2R e una proporzione significativamente inferiore di risposte immunologiche, rispetto ai pazienti che hanno ottenuto una remissione completa o parziale della sindrome nefrosica (Tabella Supplementare S7).
Uno dei 36 pazienti (2,7 per cento) nelcorticosteroideciclofosfamidegruppo e 3 dei 25 pazienti (12%) neltacrolimus-rituximabil gruppo che aveva ottenuto una remissione parziale ha presentato una ricaduta (Tabella Supplementare S8). Le 3 ricadute neltacrolimus-rituximabgruppo si è verificato al mese 12, 3 mesi dopotacrolimointerruzione. Due di questi si sono verificati in pazienti positivi per anti-PLA2R che avevano raggiunto una risposta immunologica al mese 6 e non erano accompagnati da una ricomparsa degli anticorpi anti-PLA2R. La ricaduta rimanente si è verificata in un paziente in cui gli anticorpi anti-PLA2R non erano stati misurati al basale.Tacrolimoè stato ripreso in 2 pazienti e l'altro è stato trattatorituximab. La ricaduta nelcorticosteroide-ciclofosfamidegruppo si è verificato al mese 9 in un paziente anti-PLA2R positivo che aveva raggiunto la risposta immunologica al mese 3. In questo caso, la ricaduta è stata accompagnata da una ricomparsa degli anticorpi anti-PLA2R e il paziente è stato trattato contacrolimo.
Eventi avversi Tutti i pazienti tranne 6 (1 dalcorticosteroide-ciclofosfamidegruppo e 5 daltacrolimus-rituximabgruppo) ha avuto almeno 1 evento avverso (Tabella 5). La maggior parte degli eventi avversi era di gravità bassa (345, 84%) o media (56,13%), ma17 (4 per cento) erano seri. Ci sono stati più eventi avversi e più eventi avversi per paziente nelcorticosteroide-ciclofosfamidegruppo che neltacrolimus-rituximabgruppo (P ¼ 0.04). Più pazienti nel corticosteroideciclofosfamidegruppo aveva leucopenia e sindrome di Cushing, mentredanno renale acuto, iperkaliemia, diarrea e tremore distale erano più comuni neltacrolimus-rituximabgruppo. C'era un'associazione statisticamente significativa tra la presenza di leucopenia e lo sviluppo di infezioni, sia nella coorte totale dello studio che in ciascun gruppo di trattamento (P <{0}}.0001 per="" il="" gruppo="" totale="" e="">ciclofosfamidegruppo, P ¼ 0.041 per il tacrolimus/rituximabgruppo). La maggior parte degli eventi avversi si è verificata entro i primi 9 mesi dello studio (304 su 409, 74 per cento), ma solo 5 dei 17 eventi avversi gravi si sono verificati in questo periodo.
Non ci sono state differenze statisticamente significative nella frequenza di eventi avversi gravi tra i gruppi. L'unico caso di gravedanno renale acutoavvenuto neltacrolimus-rituximabgruppo, mentre 4 delle 5 infezioni gravi si sono verificate nelcorticosteroide-ciclofosfamidegruppo. Sono stati segnalati tre casi di cancro, sebbene nessuno di essi sia stato ritenuto correlato al trattamento ricevuto. Due tumori si sono verificati nelcorticosteroideciclofosfamidegruppo (adenocarcinoma gastrico e carcinoma mammario, rilevati rispettivamente a 12 e 11 mesi) e 1 neltacrolimus-rituximabgruppo (carcinoma del retto, rilevato a 1 mese). Anti-PLA2R era positivo al basale nei 3 pazienti con cancro. Al momento della rilevazione del tumore, i 2 pazienti nelcorticosteroide-ciclofosfamidegruppo erano in remissione clinica.
Cistanchepuò trarre vantaggionefropatia membranosa primaria.
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