I progressi tossicologici della medicina tradizionale nel 2020

Per maggiori informazioni:emily.li@wecistanche.com

Ya-Ru Li, Shu-Li Man, Long Ma, Wen-Yuan Gao

1 Laboratorio chiave di stato per la nutrizione e la sicurezza degli alimenti, Laboratorio chiave di microbiologia industriale, Ministero dell'Istruzione, Laboratorio chiave di Tianjin per la microbiologia dell'industria, Cooperazione scientifica e tecnologica internazionale Cina Base di nutrizione/sicurezza alimentare e chimica dei medicinali, College of Biotechnology, Tianjin University of Scienza e tecnologia, Tientsin 300457, Cina;

2 Tianjin Key Laboratory for Modern Drug Delivery and High Efficiency, School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, Cina.

Mette in risalto

1. Fegato, rene, ecuoresono stati i principali organi bersaglio tossici della medicina tradizionale nel 2020.

2. Nel 2020, gli embrioni di pesce zebra e Caenorhabditis elegans erano popolari per valutare la sicurezza della medicina tradizionale.

3. La valutazione della sicurezza di Aconitum Carmichael Debx., Tripterygium wilfordii Hook. f., Polygonum multiflorum Thunb., ecc. è stato ancora un tema caldo nel 2020.

Tradizione

Questa revisione annuale della tossicologia ha riassunto diversi metodi di analisi delle tossine della medicina tradizionale, modelli valutati, organi bersaglio tossici, meccanismi tossici, problemi di ricerca popolare ed erbe nel 2020.

Astratto

Ci sono stati molti tipi di ricerca sulla tossicologia della medicina tradizionale e sui prodotti naturali attivi negli ultimi 12 mesi. Questa revisione annuale della tossicologia ha riassunto diversi metodi di analisi dei tossici della medicina tradizionale, modelli valutati, organi bersaglio tossici, meccanismi tossici, problemi di ricerca popolare ed erbe nel 2020. Caenorhabditis elegans è stato utilizzato per la valutazione della tossicità. La tecnologia omica come genomica, trascrittoma, metabolomica e proteomica è stata ampiamente applicata. La ricerca tossicologica del 2020 ha dimostrato che ilfegato, rene, ecuoreerano i principali organi bersaglio tossici della medicina tradizionale. I loro meccanismi tossici includevano l'apoptosi cellulare, il disordine metabolico, lo stress ossidativo, il danno infiammatorio, la fibrosi epatica e renale e persino l'induzione della cancerogenesi. Inoltre, la valutazione della sicurezza di Aconitum Carmichael Debx., Tripterygium wilfordii Hook. f. e Polygonum Thunb multiforme. così come i loro metodi di disintossicazione erano ancora un problema caldo. Pertanto, lo studio del meccanismo di tossicità degli organi bersaglio, dei metodi di elaborazione ed estrazione, del controllo di qualità e del controllo della dose, nuovi modelli e metodi dovrebbero essere utilizzati in futuro nella prevenzione della tossicologia della medicina tradizionale.

Parole chiave:Medicina tradizionale, Prodotto naturale, Erba, Organi bersaglio tossici, Valutazione della sicurezza

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Sfondo

La medicina tradizionale (TM) svolge un ruolo sempre più importante nel trattamento medico. Nel 2020, diversi articoli hanno fatto riferimento all'avanzamento della tossicità della Meditazione Trascendentale come Polygonum multiflorum Thunb. [1, Triptergium wilfordii gancio. [2]antrachinoni di rabarbaro [3] acido usnico(UA)[4], Dioscorea bulbifera L.[5] e così via. Ad esempio, Yuan et al. ha proposto una nuova prospettiva dell'epatotossicità associata al triptolide coinvolta nella proteina inibitoria dell'enzima di conversione beta dell'interleuchina beta-convertitore di NF-kB e NF-KB mediata dai lipopolisaccaridi in Acta Pharm Sin B [2]. Li et al. riportato che Dioscorea bulbifera L. indotta da epatotossicità del servizio dovuta alla sua attivazione metabolica dei periodi di furanoditer diosbulbina B e 8-epidiosbulbina E in Drug Metab Rev [5]. Nel frattempo, Superman et al. hanno utilizzato un modello cinetico combinato in vitro su base fisiologica per predire la tossicità epatica della monocrotalina nei ratti rispetto alla lasiocarpina e alla cresta in Arch Toxicol [6]. Hanno scoperto che la monocrotalina provoca tossicità epatica e cancerogenicità attribuite alla sua attivazione metabolica epatica dal citocromo P450 (CYP).

Allo stesso tempo, sono state applicate molteplici teorie e nuove tecnologie di rilevamento. Ad esempio, sono stati utilizzati strumenti computazionali-metodi di silicio per valutare l'epatotossicità di kava(Piper methysticum)[7] e monocrotalina [6. La piastra ad adsorbimento ultra-basso e il modello invertito sono stati impiegati per stabilire un sistema di valutazione dell'epatotossicità di Polygonum multiflorum [8]. La tecnologia Omics è stata applicata per comprendere meglio i meccanismi tossici di diverse TM [9]. Nel 2020, la Cina ha svolto un ruolo chiave nella promozione del rapido aumento della Meditazione Trascendentale. La pubblicazione annuale dell'analisi statistica degli studi tossicologici sulla MT in base alla percentuale relativa sui diversi paesi è stata mostrata nella Figura 1. Gli Stati Uniti si sono classificati al secondo posto per importanza, mentre la Malesia è stata a pari merito con l'India e il Marocco al terzo e quarto posto. Inoltre, la valutazione tossicologica della TM è preziosa e importante per la loro razionale applicazione.

Questa recensione ha riassunto diversi metodi di analisi tossici della Meditazione Trascendentale nel 2020. Le erbe menzionate in questo documento dovrebbero essere usate con cautela. Pertanto, lo studio del meccanismo di tossicità degli organi bersaglio, dei metodi di elaborazione ed estrazione, del controllo di qualità e del controllo della dose, nuovi modelli e metodi dovrebbero essere utilizzati in futuro nella prevenzione della tossicologia della Meditazione Trascendentale.

Tossicità d'organo

Il fegato era considerato il primo organo bersaglio tossico nella Meditazione Trascendentale

Il fegato, in quanto tessuto importante per il metabolismo dei farmaci, è un importante organo bersaglio tossico per la Meditazione Trascendentale. Nel 2020, ci sono state un gran numero di ricerche incentrate sulla relazione trafegatometabolismoed epatotossicità, compreso il metabolismo degli sfingolipidi, il metabolismo della fenilalanina, il metabolismo della tirosina e il metabolismo dei glicerofosfolipidi coinvolti inossidativostress, indotto da lipopolisaccaridiinfiammazionee ossidazione catalizzata da CYP dell'anello furanico.

Ad esempio, l'analisi della via metabolica ha mostrato che Polygonum multiflorum Thunb. ha interrotto il metabolismo della fenilalanina e della tirosina e quindi ha provocato un danno epatico primario. Con il passare del tempo di somministrazione, Polygonum multiflorum Thunb. ha indotto l'alternanza del metabolismo della vitamina B6, degli acidi biliari e della bilirubina, e quindi ha portato a un danno epatico aggravato]. Il sistema modello micro-tessuto di epatociti primari di ratto era un'ulteriore prova dei potenziali componenti epatotossici di Polygonum multiflorous Thunb. appartenente al monoterpene o rhein di tipo emodin. I suoi metaboliti come l'emodin-8-O-beta-D-glucoside e l'emodin metil etere hanno mostrato una maggiore tossicità [8]. La proteomica senza etichetta ha indicato che il suo composto principale emodina mirava direttamente all'acadyl/complesso IV per indurre stress ossidativo e inibire la beta-ossidazione degli acidi grassi, il ciclo dell'acido citrico e la fosforilazione ossidativa nei mitocondri del fegato [10]. Inoltre, l'uso a lungo termine o ad alte dosi di emodina ha ridotto l'espressione dell'uridina difosfato-glucuronosiltransferasi 2B7 inibendo l'espressione del fattore nucleare 4alfa degli epatociti e quindi ha indotto danni al fegato [11].

Il danno epatico indotto dalla capsula di Xianling Gubao (erba costituente: Epimedium brevican, Dipsaci Radix, Salvia miltiorrhiza, il numero approvato dalla China Food and Drug Administration: Z20025337) apparteneva a un danno epatico idiosincratico indotto da farmaci, che è stato promosso da un lieve stress immunitario indotto dal dose non tossica di lipopolisaccaride e ha causato la riprogrammazione metabolica, compreso il metabolismo degli sfingolipidi, il metabolismo della fenilalanina e il metabolismo dei glicerofosfolipidi [12]. Triptolide è un importante componente attivo di Triptergium wilfordii Hook. ha anche indotto epatotossicità basata sull'ipersensibilità epatica stimolata dai lipopolisaccaridi. La trascrittomica ha suggerito che l'attività trascrizionale NF-κB-dipendente e la produzione di proteine ​​inibitorie dell'enzima di conversione beta dell'interleuchina simile a FADD dovrebbero contribuire all'ipersensibilità epatica associata al triptolide [2]. Anche le vie di segnalazione PI3K/AKT, MAPK, TNF-alfa e p53 hanno partecipato all'apoptosi degli epatociti indotta da triptolide [13]. La metabolomica ha indicato che alterazioni metaboliche di glicerofosfolipidi, acidi grassi, leucotrieni, purine e pirimidine si sono verificate dopo l'esposizione al triptolide. Le acilcarnitine sono state identificate come potenziali biomarcatori per la diagnosi precoce del danno epatico indotto da triptolide [13]. Inoltre, la farmacocinetica del triptolide e l'espressione circadiana di Cyp3a11 epatica sono state utilizzate per spiegare l'epatotossicità indotta da Tripterygium wilfordii [14].

Cortex dictamnus e Dioscorea bulbifera L. contenevano molti composti furanici che erano epatotossici risultanti dall'ossidazione catalizzata dal CYP dell'anello furanico. Ad esempio, più paranoidi di Cortex dictamnus come obakunone, dictamnine, fraxinellone e limonina sono stati metabolizzati in epossido reattivo o cis-enedione, inducendo così danni al fegato [15]. I principali componenti tossici di Dioscorea bulbifera L. come i periodi di furanoditer diosbulbina B e 8- epidiosbulbina E sono stati mediati dal CYP e hanno ulteriormente reagito con siti nucleofili di proteine ​​​​e DNA [5], o hanno interagito con poliammine, ammine biogene e amminoacidi acidi che erano coinvolti nella via metabolica delle poliammine e quindi inducevano l'apoptosi delle cellule epatiche e la morte cellulare [16].

Inoltre, la farmacochimica del siero e la tossicologia di rete sono state utilizzate per schermare i potenziali componenti epatotossici e i possibili meccanismi del Radix Aconiti Lateralis elaborato. I risultati hanno ottenuto una catena di prove tossicologiche che coinvolgono la sua promozione di stress ossidativo, disordini metabolici, apoptosi cellulare, risposta immunitaria e rilascio eccessivo di fattori infiammatori [17]. Il modello in vitro e in vivo di cellule T citotossiche naturali del fegato di topo ha indicato che la matrina sopprimeva la vitalità cellulare, aumentava la citotossicità e induceva proteine ​​correlate all'apoptosi come la caspasi{2}} e la caspasi-9 attivate per indurre danno epatico [18] .

Secondo le recenti revisioni nel 2020, i composti kava (Piper methysticum) hanno indotto epatotossicità attraverso l'esaurimento del glutatione, l'inibizione del CYP, la formazione di metaboliti reattivi, la tossicità mitocondriale e l'attività della ciclossigenasi [7]. L'UA come epatotossina isolata dai licheni ha anche indotto l'esaurimento dell'adenosina trifosfato, la diminuzione del glutatione, lo stress ossidativo indotto, la perossidazione lipidica e lo stress degli organelli. Tuttavia, i suoi meccanismi di risposta pro-infiammatoria o antinfiammatoria, disintossicazione del CYP in UA non tossico o trasformazione di UA in metaboliti reattivi e così via erano ancora sconosciuti [4].

Il rene era considerato il secondo organo bersaglio tossico nella Meditazione Trascendentale

Recentemente, i ricercatori si sono concentrati sul ruolo del metabolismo nel noto TM nefrotossico, tra cui Polygonum multiflorum Thunb., colchicina e Aristolochia debilis. È dimostrato che la nefrotossicità è causata da Polygonum multiflorum Thunb. erano processi dinamici che influenzavano diverse vie metaboliche in diversi tempi di somministrazione, come il metabolismo della fenilalanina e della tirosina [1]. Induzione di colchicinarenemenomazioneera principalmente associato alla sua interazione con CYP3A4 e glicoproteina P [19]. Nel frattempo, l'interazione di Aristolochia debilis con il trasportatore anionico organico della proteina bersaglio 1 gioca un ruolo chiave nella mediazione della nefropatia correlata all'acido aristolochico[20, 21].

Inoltre, i metodi di elaborazione hanno influenzato la nefrotossicità di alcune TM. Ad esempio, sebbene due tipi di metodi di bollitura e cottura a vapore atmosferica basati sulla farmacopea di Aconiti kusnezoffii Radix abbiano avuto un certo danno alrene, la loro tossicità era inferiore a quella delle erbe grezze [22].

Inoltre, come alimento ed erbe senza potenziali effetti tossici, Hibiscus sabdariffa calyces ha aumentato significativamente i livelli di globulina, urea, creatinina e indice aterogenico nello studio subcronico [23]. L'estratto di metanolo di Tetrorchidium didymostemon ha aumentato significativamente l'espressione genica del fattore di necrosi tumorale-alfa erenelesionemolecola-1. Ha anche sovraregolato l'espressione genica della catalasi soprattutto nelrene[24]. Inoltre, l'estratto di metanolo di Imperata cylindrica ha indotto nefrotossicità intorno alla dose di 1 g/kg di peso corporeo, che ha comportato una variazione significativa dell'indice renale relativo e una diminuzione dell'aspartato aminotransferasi, del livello di creatinina, dei trigliceridi e del colesterolo totale [25]. Pertanto, questi estratti devono essere usati con cautela.

Altri organi bersaglio tossici della TM

Come riportato nel 2020, Radix Aconiti kusnezoffii che causa variazioni della frequenza cardiaca e dell'intervallo QT è stato valutato utilizzando un modello tossicocinetico-tossicodinamico di tossicità indiretta [26]. Il meccanismo cardiotossico di Radix Aconiti Lateralis Preparata grezzo è stato esplorato e confrontato con la sua combinazione con Glycyrrhiza e materiali preparati [27]. Inoltre, gli effetti aritmogeni che inducono aconitina e mesaconitina sono stati collegati al loro aumento del picco INa accelerando l'attivazione del canale del sodio e inibendo INa/K. La mesaconitina ha mostrato un effetto aritmogeno più potente dell'aconitina [28]. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che la relazione tra le dosi terapeutiche e quelle tossiche di questi farmaci è piccola e incontrollabile. La clorochina porta a morte cardiaca improvvisa dopo avvelenamento gastrointestinale [29]. Inoltre, la farmacocinetica e la farmacodinamica sono state utilizzate per analizzare la cardiotossicità indotta dalla digossina nella revisione del 2020 [30].

Inoltre, le proprietà tossicologiche dell'estratto alcalino-etanolo da Anemone radiant Regel [31], parti di estratto tossico dalle radici di Aconitum sinomontanum Nakai [32] e la radice laterale di Aconitum Carmichael Debeaux con buccia di Hei-Shun-Pian, [33] erano anche segnalato. È stato riportato che la tossicità intestinale degli antrachinoni di rabarbaro era associata alla sua attività pro-apoptosi e pro-autofagia [3]. La coppia di erbe liquirizia-Yuanhua ha indotto lesioni dell'ileo attraverso l'indebolimento delle funzioni di barriera epiteliale e mucosa [34]. La tossicità polmonare degli alcaloidi pirrolizidinici era collegata all'attivazione metabolica per formare deidro-PA reattivi, che generavano addotti pirrolici-proteici [35]. Questi estratti devono essere usati con cautela. Nel complesso, l'analisi statistica della pubblicazione annuale riferita a diversi organi bersaglio tossici indotti dalla TM è stata riassunta nella Figura 2.

Anticipi attuali

Vari modelli sono stati utilizzati per valutare la sicurezza della Meditazione Trascendentale

In questo momento, la valutazione della sicurezza è stata applicata a livello cellulare, organo e individuale. I roditori erano considerati i modelli individuali comuni per analizzare la sicurezza della Meditazione Trascendentale o dei prodotti naturali. Ad esempio, la tossicità del triptolide è stata valutata sulle cellule renali e sulle cellule staminali del carcinoma mammario [36]. I suoi effetti inibitori sullo sviluppo della neovascolarizzazione coroidale sono stati valutati anche nei topi [37]

Nel frattempo, un modello di pesce zebra è stato sempre più considerato un modello affidabile, rapido, di media portata e conveniente per la valutazione dell'embriotossicità. Nel 2020 è stato utilizzato nella valutazione della tossicità di Hystrix Brachyura Bezoar [38], Curcuma longa [39], chitosano a basso peso molecolare [40], Ru(II) ciclometallato [41], oligosaccaridi non digeribili [42] e Antirhea borbonica [43].

È interessante notare che Caenorhabditis elegans è stato utilizzato per la prima volta per accedere agli effetti tossici dei semi di Peganum harmala L.. I ricercatori hanno scoperto che la letalità di Caenorhabditis elegans era significativamente aumentata quando sono stati esposti all'estratto di etanolo dei semi di Peganum harmala L. a {{0}}.25, 0.50 , e 1.00 mg/mL (P <0,01) e="" la="" durata="" media="" della="" vita="" è="" stata="" significativamente="" ridotta="" (p=""><0,01). inoltre,="" l'esposizione="" ai="" semi="" di="" peganum="" harmala="" l.="" potrebbe="" indurre="" tossicità="" sulla="" lunghezza="" del="" corpo,="" sulle="" dimensioni="" della="" covata="" e="" sul="" comportamento="" di="" locomozione="" [44].="" ad="" eccezione="" di="" questi,="" la="" drosophila="" [45]="" è="" stata="" recentemente="" popolare="" nella="" valutazione="" della="" sicurezza="" di="" vari="" composti="" chimici.="" tuttavia,="" non="" c'era="" alcuna="" ricerca="" su="" questo="" in="" tm.="" in="" futuro,="" l'applicazione="" della="" drosophila="" nella="" valutazione="" della="" tossicità="" della="" tm="" potrà="" essere="">

Omics e altre nuove tecnologie di studio della tossicologia Recentemente, il rapido sviluppo della tecnologia omics fornisce nuove idee e strumenti per le scienze della vita e la ricerca medica [9]. Ad esempio, è stato applicato uno studio di associazione sull'intero genoma per rivelare il metabolismo e la tossicità dell'emodina [11]. La proteomica ha dimostrato che l'emodina ha provocato la disfunzione mitocondrialefegatoossidativodanno[10]. L'effetto antiipossia di Salvia przewalskii Maxim. era principalmente associato al suo stress antiossidante [46]. Inoltre, antiproliferativo eanti-infiammatoriogli effetti di Tussilago farfara [47], gli effetti tossicologici del cinabro [48] e i meccanismi epatotossici causati da Fructus Psoraleae [49] sono stati meglio compresi attraverso l'uso della proteomica chimica quantitativa. La metabonomica e la trascrittomica sono state utilizzate per comprendere in modo completo il danno epatico indotto da triptolide [13]. Il rododendro e i metaboliti secondari nella biosintesi sono stati esplorati tramite il sequenziamento del trascrittoma de novo [50].

Nel frattempo, molte altre tecnologie sono state applicate nella valutazione della tossicità della Meditazione Trascendentale. Ad esempio, la farmacocinetica è stata utilizzata nella tossicità di Polygalae Radix [51]. La tossicocinetica è stata utilizzata per studiare il Gelsemium elegans [52]. Inoltre, sono stati utilizzati gradualmente anche l'approccio in vitro-in silico [6], i foldscope [39], la nanotecnologia [53] e il fingerprinting cromatografico [54].

Altri problemi caldi nel 2020

Recentemente, i ricercatori non si sono concentrati solo sulla valutazione della sicurezza e della tossicità della Meditazione Trascendentale, ma hanno anche prestato attenzione alla valutazione della sicurezza degli alimenti naturali come il chitosano [55], il fucoidan [56] e le fibre. Ad esempio, 500 mg/mL di oligosaccaridi della torta di palmisti sono risultati tossici per le larve di pesce zebra [42]. Carcinoma epatocellulare indotto da fibre fermentabili nei topi attraverso la disregolazione del microbiota intestinale e inducendo colestasi e infiammazione epatica [57, 58]. Pertanto, una recente revisione ha riassunto che l'applicazione inadeguata dei fruttani di tipo inulina ha aggravato lo sviluppo della steatosi epatica non alcolica, provocando sintomi gastrointestinali, cancro al fegato eintestinaleinfiammazione[59].

Conclusione

Presi insieme, lo studio effetto-tossicità-chimica, tossicocinetica, foldscope, metodi silico e tecnologia omica sono stati utilizzati nella ricerca tossicologica dal 2020. Oltre ai roditori e agli embrioni di pesce zebra, Caenorhabditis elegans è stato utilizzato per la valutazione della tossicità della TM. La ricerca tossicologica del 2020 ha dimostrato che ilfegato, rene, ecuoreerano i principali organi bersaglio tossici della Meditazione Trascendentale. I loro meccanismi tossici includevano l'apoptosi cellulare, il disordine metabolico, lo stress ossidativo, il danno infiammatorio, la fibrosi epatica e renale e persino l'induzione della cancerogenesi. Inoltre, la valutazione della sicurezza di Aconitum Carmichael Debx., Triptervgium wilfordii Hook. f. e Polvgonum multiflora Thunb. così come i loro metodi di disintossicazione erano ancora un problema caldo. Pertanto, lo studio sul meccanismo di tossicità della TM che prende di mira gli organi, i metodi di lavorazione ed estrazione, il controllo della qualità e il controllo della dose, nuovi modelli e metodi dovrebbero essere utilizzati in futuro nella prevenzione della tossicologia della TM.

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