Parte 2: Un inibitore di NF-kB e un agonista di AMPK: previsione della rete e integrazione multi-omica per derivare percorsi di segnalazione per l'acteoside contro il morbo di Alzheimer

Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Ying-Qi Li1†, Yi Chen1†, Si-Qi Jiang1 , Yuan-Yuan Shi2 , Xiao Li Jiang1 , Shan-Shan Wu1 , Ping Zhou1 , Hui-Ying Wang1 , Ping Li1* e Fei Li1,2*

¹ Stato Chiave Laboratorio di Naturale Medicinali, Cina farmaceutico Università, Nanchino, Cina, ² Università di Farmacia,Università medica dello Xinjiang, Urumqi, Cina

Il morbo di Alzheimer(AD) è il tipo più frequente di demenza.Atteosidi(ACT) è un composto isolato daCistanche tubulose, che possiede eccellenti proprietà neuroprotettive. Tuttavia, il meccanismo alla base dell'ACT nella regolazione della polarizzazione della microglia rimane mal definito. Pertanto, è stato creato un modello di rete computazionale per identificare gli obiettivi guida di ACT e prevederne il meccanismo integrando più database disponibili. L'AD indotto da AlCl3-(Il morbo di Alzheimer) in larve di pesce zebra è stato costituito con successo per dimostrare l'efficacia terapeutica di ACT. Successivamente, le cellule BV-2 indotte da LPS hanno scoperto il ruolo positivo di ACT nella polarizzazione M1/M2. I percorsi NF-kB e AMPK sono stati ulteriormente confermati dall'analisi trascrittomica, analisi metabolomica, tecniche di biologia molecolare e docking molecolare. La ricerca ha fornito un meccanismo infusivo dell'ACT e ha rivelato la connessione tra metabolismo e polarizzazione della microglia dal punto di vista della funzione mitocondriale. Ancora più importante, ha fornito un approccio sistematico e completo per la scoperta di bersagli farmacologici, compresi i cambiamenti nei geni, nei metaboliti e nelle proteine.

Parole chiave: acteoside, cellule BV-2, metabolismo, RNA-seq, mitocondri, neuroinfiammazione

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Trattamento perAlzheimerpatologia:Cistanche tubulose

Disfunzione mitocondriale della BV indotta da LPS-2 attenuata da ACT

I mitocondri sono al centro delle vie metaboliche. L'evidenza in evoluzione mostra che i mitocondri sono un attore chiave nella polarizzazione microgliale M1/M2. Una panoramica dello stato dei mitocondri nella morfologia e nella distribuzione cellulare è stata giudicata da TEM. Dopo la stimolazione LPS, la cromatina delle cellule BV-2 è stata condensata e il citoplasma e i mitocondri sono stati ridotti (Figura 4A). Inoltre, le creste mitocondriali del gruppo LPS erano disordinate o addirittura scomparse, esibendo cristolisi parziale, riduzione delle dimensioni e morfologia di forma rotonda. È interessante notare che il trattamento con ACT potrebbe alleviare i cambiamenti morfologici indotti da LPS sui mitocondri. A turno, abbiamo esaminatola funzione mitocondriale delle cellule BV-2 trattate con LPS, inclusa la produzione di MMP e ATP. La produzione di MMP (Figura 4B) e ATP nei mitocondri (Figura 4C) è stata significativamente migliorata nel gruppo ACT rispetto a quelli del gruppo LPS. La disfunzione mitocondriale può essere correlata all'aumento del livello di ROS nella cellula. L'analisi della citometria a flusso ha rivelato che il contenuto di ROS era sovraccarico nel gruppo LPS (Figura 4D). Fortunatamente, ACT ha eliminato i ROS eccessivi. Suggerisce che l'ACT può ripristinare la funzione dei mitocondri eliminando i ROS.

ACT ha ripristinato la funzione dei mitocondri attraverso la sovraregolazione di PGC-1 e UCP-2

Il co-attivatore del recettore y attivato dalla proliferazione del perossisoma-1a (PGC-1a) svolge un ruolo importante nella biogenesi mitocondriale (Bi et al., 2019). La stimolazione di LPS ha ridotto l'espressione di PGC-1a, esibendo una disfunzione dei mitocondri. Sorprendentemente, PGC-1un gene mRNA e l'espressione proteica sono stati significativamente invertiti dal trattamento con ACT nelle cellule BV-2 trattate con LPS (Figura 4E).

La proteina di disaccoppiamento mitocondriale-2 (UCP-2) era anche nota per regolare la funzione mitocondriale. Come proteina a valle di PGC-1a, può controllare la depolarizzazione di MMP indotta da LPS e la produzione di ROS. Rapporti recenti indicano che è centrale nel processo di attivazione microgliale, con regolazione opposta della polarizzazione di M1 e M2 (De Simone et al., 2015). I risultati del Western blot hanno mostrato che il livello di proteina UCP-2 era diminuito dopo la stimolazione con LPS. Il co-trattamento di LPS e ACT potrebbe sovraregolare l'espressione di UCP-2 rispetto al trattamento LPS. Anche il livello di espressione dell'mRNA di UCP-2 ha mostrato cambiamenti simili (Figura 4F). Per riassumere, ACT ha ripristinato la funzione dei mitocondri attraverso la sovraregolazione di PGC-1a e UCP-2.

ACT Represso Microglia M1 Polarizzazione tramite attivazione AMPK

In quanto sensore di energia cellulare chiave, la protein chinasi attivata da AMP (AMPK) svolge un ruolo importante nel mantenimento dell'equilibrio del metabolismo cellulare. Allo stesso tempo, PGC-1a è una proteina a valle di AMPK. Come mostrato nell'analisi del modello di rete, ACT potrebbe regolare il percorso AMPK (Figura 1B). I risultati hanno scoperto che LPS ha inibito l'attivazione di AMPK, con conseguente cellula

disturbi del metabolismo e disfunzione mitocondriale. È interessante notare che ACT potrebbe aumentare in modo dose-dipendente l'espressione proteica di p-AMPK (Figura 5A). Si suggerisce che ACT potrebbe aumentare l'espressione di PGC-1a e ripristinare la funzione mitocondriale attivando la via di segnalazione AMPK.

In questo studio, per indagare se l'attivazione di AMPK ha contribuito all'effetto di regolazione di ACT sulla polarizzazione M1/M2, è stato impiegato il composto C (CC) per inibire l'effetto di AMPK. In contrasto con il livello di NO sottoregolato nel gruppo di trattamento ACT, CC ha parzialmente bloccato l'effetto di ACT sul livello di NO (Figura 5B). Sulla base di questi risultati, ACT potrebbe regolare la polarizzazione M1/M2 delle cellule BV-2 mediante l'attivazione di AMPK.

ACT Bond a e inibito NF-kB così come attivato AMPK

È stato applicato un docking molecolare per confermare se l'ACT si lega alle proteine ​​NF-kB e AMPKa. I risultati hanno dimostrato che l'energia di legame di ACT e NF-kB era -8,4 kcal/mol, mentre quella di ACT e AMPKa era -10,8 kcal/mol. Affinità significative hanno verificato che ACT si legava direttamente a NF-kB e AMPKa (Figure 5C,D,F,G). Successivamente, sono state ulteriormente esplorate le possibili modalità di legame e le interazioni all'interno delle tasche di amminoacidi, inclusi 11 residui di amminoacidi di NF-kB (Figura 5E) e 12 residui di amminoacidi di AMPKa (Figura 5H). Questi risultati hanno indicato che ACT potrebbe influenzare direttamente NF-kB e AMPKa per attenuare la polarizzazione M1 della microglia BV-2 e promuovere il fenotipo M2.

Cistanche alle erbe

DISCUSSIONE

Il morbo di Alzheimerè una malattia progressiva con disfunzione neuronale e cognitiva con complessi meccanismi disregolati (Fakhri et al., 2020). L'evidenza accumulata ha dimostrato che esiste un'associazione significativa tra l'infiammazione guidata dalla microglia nel cervello. Le microglia sono macrofagi nel cervello (Afridi et al., 2020) che potrebbero essere attivati ​​in un fenotipo infiammatorio M1 classico, caratterizzato da una maggiore secrezione di citochine proinfiammatorie (Hanslik e Ulland, 2020). Di conseguenza, un'eccessiva attivazione di M1 potrebbe accelerare il danno neuronale e la neurodegenerazione e persino esacerbare l'AD(Il morbo di Alzheimer)(Bagheri-Mohammadi, 2020). Pertanto, è imperativo cercare nuovi approcci terapeutici volti a controllare i punti di polarizzazione della microglia, in modo da fornire benefici adattativi.

Il nostro lavoro precedente ha verificato che l'ACT ha effetti significativi sul miglioramento dell'apprendimento e della capacità di memoria e sulla protezione dei neuroni nei ratti (Chen Y. et al., 2020). Coerentemente, il presente studio ha anche dimostrato che l'ACT potrebbe alleviare la discinesia indotta da AlCl3- e il disturbo del sistema colinergico nel pesce zebra. Eccitatamente, ACT ha presentato notevoli attività antinfiammatorie nelle cellule BV-2 indotte da LPS.

ACT ha soppresso la polarizzazione M1 inibendo il percorso NK-kB. Oltre alla via NF-kB, l'analisi RNA-seq e HPLC-Q-TOF-MS ha anche scoperto che il trattamento con ACT potrebbe influenzare la biosintesi dell'arginina, nonché la biosintesi del pantotenato e del CoA. È stato ampiamente riportato che iNOS potrebbe metabolizzare Arg in NO e citrullina mentre Arg-1 potrebbe idrolizzare Arg in ornitina e urea, che sono associati alla riparazione dei neuroni (Rath et al., 2014). La stimolazione LPS ha portato alla sovraregolazione di iNOS (Figura 2D) e alla sottoregolazione di Arg-1 (Figura 2E), con conseguente aumento del livello di NO (Figura 2C). I dati hanno scoperto che ACT ha alleviato l'aumento del livello di NO

biosintesi dell'arginina.

L'acido pantotenico (PA) è il substrato principale per la pantotenato chinasi (Kumar et al., 2020) e il metabolita limitante nella biosintesi del CoA. La PA è il precursore obbligato dell'acetil-CoA, che è di particolare importanza per i neuroni colinergici (Xu et al., 2020) e partecipa al ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA) (Atamna, 2004). Studi recenti hanno dimostrato che un'elevata concentrazione di CoA porterebbe a una morfologia mitocondriale alterata e a un contenuto di ATP inferiore (Kumar et al., 2020). Le cellule BV-2 indotte da LPS hanno mostrato una diminuzione del numero di mitocondri e un cambiamento della forma mitocondriale. Dopo l'induzione di LPS, la produzione di ROS nelle cellule BV-2 è aumentata. Quindi, il ROS sovraccaricato ha causato l'attacco dei fosfolipidi di membrana da parte dei radicali liberi (Magnani et al., 2020), portando alla perdita di MMP e, a sua volta, alla disfunzione mitocondriale e all'esaurimento dell'ATP. È stato eccezionale che il trattamento con ACT ha mitigato la diminuzione del contenuto di MMP e ATP. Questi dati hanno suggerito che l'ACT ha indotto una disfunzione mitocondriale regolando la biosintesi del pantotenato e del CoA.

È stato ampiamente riportato che la polarizzazione della microglia è strettamente associata al metabolismo cellulare (Orihuela et al., 2016). In particolare, come hub metabolico, i mitocondri svolgono ruoli notevoli nella regolazione del metabolismo cellulare. Recentemente, i mitocondri sono stati posizionati come un punto determinante chiave nella polarizzazione della microglia (Harry et al., 2020). Per comprendere meglio il meccanismo dell'ACT, abbiamo giudicato l'asse funzionale dei mitocondri mediante Western blot. Ha rivelato che l'ACT ha indotto una disfunzione mitocondriale mediante l'attivazione dell'asse AMPKa/PGC-1/UCP-2.

PGC-1a e UCP-2 sono entrambi correlati alla biogenesi mitocondriale (Uittenbogaard e Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot et al., 2019) e possono essere considerati i principali regolatori di ROS (Jamwal et al., 2020). I rapporti hanno indicato che la biogenesi mitocondriale mediata da PGC-1a e la riduzione di ROS dipendono dall'induzione di UCP-2 (Uittenbogaard e Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot et al., 2019; Jamwal et al., 2020). A causa del sovraccarico di ROS, l'espressione di PGC-1a e UCP-2 è stata sottoregolata nelle cellule BV-2 indotte da LPS. Ha suggerito che ACT potrebbe eliminare i ROS eccessivi tramite PGC-1a e UCP-2, ripristinando così la funzione mitocondriale. Secondo la letteratura, l'alterazione della PGC-1a nelle cellule BV-2 potrebbe contribuire alla regolazione della polarizzazione. È interessante notare che il rapporto precedente ha rilevato che l'aumento dell'espressione di PGC-1un'espressione inibiva l'attività di NF-kB nelle cellule BV-2 indotte da LPS (Yang et al., 2017), che qualificava la relazione tra PGC{{ 24}}a e NF-kB nel nostro studio.

L'espressione di PGC-1a è influenzata dalle proteine ​​del percorso a monte, come AMPK. AMPK è una proteina chiave per il

mantenimento dell'omeostasi cellulare (Qiu et al., 2020), svolgendo vari ruoli nella promozione della polarizzazione M2 della microglia (Chu et al., 2019). Modula le vie metaboliche nelle cellule (Szewczuk et al., 2020). Abbiamo scoperto che ACT ha promosso l'attivazione di AMPK. Allo stesso tempo, l'applicazione del composto C (inibitore dell'AMPK) ha bloccato l'effetto di ACT sull'attenuazione dell'eccesso di NO indotto da LPS. Pertanto, ACT ha anche soppresso la polarizzazione M1 stimolata da LPS tramite la via di segnalazione AMPK.

È la prima volta che riporto il meccanismo di ACT sulla regolazione della polarizzazione della microglia (Figura 6). I dati hanno sostenuto che l'ACT potrebbe essere sviluppato come agente terapeutico per le malattie neurodegenerative associate alla neuroinfiammazione, come l'AD(Il morbo di Alzheimer). In particolare, abbiamo collegato la polarizzazione della microglia con il metabolismo cellulare, spiegando l'effetto di ACT attraverso l'alterazione della funzione dei mitocondri. L'identificazione di questo asse metabolico, come bersaglio di un'entità unica, può portare ad approcci terapeutici molto migliori contro la polarizzazione della microglia M1, in particolare nell'AD(Il morbo di Alzheimer).

Anti Alzheimerpatologia:Cistanche tubulose

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